氯沙坦與吲達(dá)帕胺聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療3級(jí)高血壓伴左室肥厚的臨床對(duì)照研究

李新玲

【摘要】 目的：探討氯沙坦與吲達(dá)帕胺聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療3級(jí)高血壓伴左室肥厚的臨床療效及對(duì)血鉀、腎功能的影響。方法：選擇本院收治的3級(jí)高血壓伴左室肥厚患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為氯沙坦組和吲達(dá)帕胺組，對(duì)比分析治療8周后兩組患者的血壓控制情況、超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)、血鉀及腎功能情況。結(jié)果：治療8周后，兩組顯效率及總有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。氯沙坦組治療后LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI均較治療前明顯改善（P<0.01），吲達(dá)帕胺組LVST、PWT、LVM及LVMI也均較治療前明顯改善，但LVDd改善不明顯，且氯沙坦組各指標(biāo)改善更為明顯（P<0.05）。氯沙坦組血UA較治療前明顯降低（P<0.01），Scr略有降低，血鉀略有升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。吲達(dá)帕胺組血UA較治療前明顯升高，血鉀明顯降低（P<0.01），Scr較治療前略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。氯沙坦組eGFR平均值明顯高于吲達(dá)帕胺組，且腎功能損害發(fā)生率明顯低于吲達(dá)帕胺組（P<0.05）。另外，氯沙坦組在用藥過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，吲達(dá)帕胺組有37.8%的患者出現(xiàn)低血鉀，明顯高于氯沙坦組（P<0.01）。結(jié)論：氯沙坦聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療3級(jí)高血壓伴左室肥厚，不僅具有良好的降壓效果，而且能更好地起到緩解左室肥厚和保護(hù)腎臟的作用，同時(shí)能有效避免或降低不良事件的發(fā)生，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 氯沙坦； 吲達(dá)帕胺； 鈣離子拮抗劑； 高血壓； 左室肥厚

左室肥厚是高血壓患者出現(xiàn)癥狀之前的靶器官損害，是高血壓患者的獨(dú)立高危因素。其主要危害是以心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化所導(dǎo)致的心臟功能的改變，所以逆轉(zhuǎn)左室肥厚的抗高血壓治療對(duì)改善預(yù)后、降低心血管事件發(fā)生率及病死率具有重要意義[1]?，F(xiàn)對(duì)本院分別采用氯沙坦、吲達(dá)帕胺聯(lián)合鈣離子拮抗劑治療3級(jí)高血壓伴左室肥厚的降壓效果、心臟功能改善等情況進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月-2012年6月本院收治90例3級(jí)高血壓合并左室肥厚的患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及相關(guān)輔助檢查明確診斷，符合2005年中國(guó)高血壓防治指南3級(jí)高血壓及左室肥厚的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為氯沙坦組和吲達(dá)帕胺組，每組各45例。氯沙坦組男28例，女17例，年齡47～74歲，平均（56.2±8.7）歲，體重指數(shù)（BMI）平均為（25.6±3.7）kg/m2，病程5～15年，平均（8.4±2.7）年。吲達(dá)帕胺組男26例，女19例，年齡46～72歲，平均（55.7±8.4）歲，BMI平均為（25.2±4.1）kg/m2，病程5～15年，平均（8.1±2.8）年。兩組患者在性別、年齡、BMI、病程及治療前相關(guān)臨床指標(biāo)等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均給予馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）治療，初始劑量為2.5 mg，1次/d，口服，用藥7～14 d后，根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)情況，可加量至5 mg，1次/d，口服。氯沙坦組加用氯沙坦50 mg，晨8時(shí)口服，用藥4周后血壓控制不佳者可增至100 mg，1次/d。吲達(dá)帕胺組加用吲達(dá)帕胺2.5 mg，晨8時(shí)口服，用藥4周后血壓控制不佳者可增至5 mg，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于治療8周后對(duì)血壓控制情況、超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)、血尿酸、血肌酐及血鉀水平、腎功能情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)觀察治療過程中藥物不良反應(yīng)。

1.3.1 血壓 治療前、治療后每周測(cè)量血壓1次，每次由同一人測(cè)量坐位右上肢血壓3次，取血壓值相近的2次測(cè)量值的平均值。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 治療前、治療8周后分別測(cè)定血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、血鉀。UA正常值：男237.9～356.9 μmol/L，女178.4～297.4 μmol/L；Scr正常值：男44～133 μmol/L，女70～108 μmol/L；血鉀正常值：3.5～5.5 mmol/L。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 使用彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz，測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd），室間隔厚度（LVST），左室后壁厚度（PWT）。根據(jù)Devereux[2]公式計(jì)算：左室質(zhì)量（LVM）=1.04[（LVST+PWT+LVDd）3-LVDd3]-13.6，體表面積（BSA）=0.0061×身高+0.0128×體重-0.1529，左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）=LVM/BSA。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 高血壓療效評(píng)價(jià) 根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生部制定的心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則，以治療后坐位舒張壓（DBP）為準(zhǔn)對(duì)降壓效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：DBP下降≥10 mm Hg，且DBP已下降至<90 mm Hg或DBP下降≥20 mm Hg；有效：DBP下降<10 mm Hg，且DBP已下降至<90 mm Hg或DBP下降10～19 mm Hg，坐位收縮壓（SBP）下降≥30 mm Hg；無效：血壓下降未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 腎功能損害評(píng)價(jià) 以腎小球?yàn)V過率（eGFR）對(duì)腎功能損害情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。正常腎功能定義為eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2），eGFR<90 mL/（min·1.73 m2）即診斷為腎功能損害。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或u檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 降壓效果 兩組治療前收縮壓及舒張壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，氯沙坦組顯效29例（64.4%），有效13例（28.9%），無效3例（6.7%），總有效率為93.3%；吲達(dá)帕胺組顯效27例（60.0%），有效14例（31.1%），無效4例（8.9%），總有效率為91.1%，兩組顯效率及總有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.189，P=0.664；字2=0.155，P=0.694）。

2.2 治療前后超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)變化 兩組治療前LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；氯沙坦組治療后LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI均較治療前明顯改善（P<0.01），吲達(dá)帕胺組LVST、PWT、LVM及LVMI也均較治療前明顯改善，但LVDd改善不明顯，且氯沙坦組各指標(biāo)改善更為明顯（P<0.05）。見表1。

2.3 治療前后UA、Scr及血鉀的變化 兩組治療前UA、Scr及血鉀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，氯沙坦組UA較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.696，P=0.000），Scr略有降低，血鉀略有升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.283，P=0.778；t=1.262，P=0.210）；吲達(dá)帕胺組UA較治療前明顯升高，血鉀明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.454，P=0.001；u=5.824，P=0.000），Scr較治療前略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.628，P=0.532）。見表2。

2.4 腎功能損害及其他不良反應(yīng)情況 治療8周后，氯沙坦組eGFR平均為（109.4±20.3）mL/（min·1.73 m2），其中eGFR<90 mL/（min·1.73 m2）者2例，腎功能損害發(fā)生率為4.4%。吲達(dá)帕胺組eGFR平均為（97.8±18.4） mL/（min·1.73 m2），其中eGFR<90 mL/（min·1.73 m2）者10例，腎功能損害發(fā)生率為22.2%。氯沙坦組eGFR平均值明顯高于吲達(dá)帕胺組，且腎功能損害發(fā)生率明顯低于吲達(dá)帕胺組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.840，P=0.006；字2=6.154，P=0.013）。另外，氯沙坦組患者在用藥過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，吲達(dá)帕胺組患者出現(xiàn)低血鉀17例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.8%，均經(jīng)補(bǔ)鉀、暫時(shí)停藥等對(duì)癥處理后緩解。氯沙坦組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吲達(dá)帕胺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=19.460，P=0.000）。

3 討論

吲達(dá)帕胺是一種非噻嗪類利尿降壓藥，它通過抑制腎皮質(zhì)稀釋段對(duì)鈉的重吸收作用，從而達(dá)到利尿、抗高血壓作用。同時(shí)，吲達(dá)帕胺還具有減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心功能的作用，這可能與其增加了鈉鹽排泄，及通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而起到阻滯血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的作用有關(guān)。但同時(shí)由于吲噠帕胺對(duì)碳酸酐酶具有輕度抑制作用，而導(dǎo)致近曲小管氯化鈉和碳酸氫根離子的排泄增加。近曲小管氯化鈉排泄增加，致使遠(yuǎn)端腎單位Na+-K+交換增加，鉀的絕對(duì)分泌量增加。而碳酸氫根離子增加可促進(jìn)鉀離子分泌增強(qiáng)，加之吲噠帕胺使用后血漿容量和細(xì)胞外液減少，尿中排出的鉀離子增加，而使血鉀降低[3]。另外，吲達(dá)帕胺還能通過減少腎小管對(duì)尿酸的排出，使血UA升高[4]。近年來的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明，血UA的升高對(duì)心腎具有直接致病作用[5]，已成為心腎疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著血UA水平的升高，eGFR呈現(xiàn)出明顯的降低趨勢(shì)，腎功能損害的發(fā)生率呈升高趨勢(shì)[6]。本研究中，吲達(dá)帕胺組患者降壓的總有效率為91.1%，LVST、PWT、LVM及LVMI也均較治療前明顯改善，體現(xiàn)了吲達(dá)帕胺良好的降壓及改善左室肥厚的作用，但治療8周后UA較治療前明顯升高，血鉀明顯降低，eGFR平均為（97.8±18.4）mL/（min·1.73 m2），而其中腎功能損害發(fā)生率達(dá)22.2%，且有17例患者出現(xiàn)低血鉀，也表明吲達(dá)帕胺在降壓及改善左室肥厚的同時(shí)，容易出現(xiàn)低血鉀及導(dǎo)致腎功能損害等不良事件，使吲達(dá)帕胺在臨床使用中受到了一定的限制。

氯沙坦是一種AngⅡ受體拮抗劑（ARB），其不僅降壓作用長(zhǎng)效而平穩(wěn)，而且能有效緩解左室肥厚，保護(hù)腎臟，對(duì)肌酐清除率、尿量或尿鈉排泄不會(huì)造成影響，同時(shí)還具有降低血尿酸，增加尿酸排泄的作用。ARB幾乎能阻斷AngⅡ在人體所有的生物效應(yīng)，其主要通過與AT1受體作用而發(fā)揮抑制心血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞肥大以及纖維組織增生的作用。另外，還可以通過其降壓作用，阻斷AngⅡ的活動(dòng)和保護(hù)左心室射血分?jǐn)?shù)[7]，從而發(fā)揮其降低左室質(zhì)量和逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。Mattioli等[8]的研究表明，ARB能有效促進(jìn)左室肥厚的消退，減少左房容積，主要表現(xiàn)為左室末期舒張壓的變化，其變化與舒張期充盈的增加有關(guān)。另有研究表明，ARB不僅具有良好的降壓效果，還能顯著改善高血壓患者的心室舒張功能以及左室肥厚，同時(shí)有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)常規(guī)檢查不易發(fā)現(xiàn)的早期腎功能損害，而發(fā)揮心腎保護(hù)功能[9]。同時(shí)，氯沙坦還具有促尿酸排泄作用，能有效降低高血壓用藥過程中血UA升高等不良反應(yīng)，從而降低了由于血UA升高所導(dǎo)致腎功能損害的發(fā)生率。本研究中，氯沙坦組患者降壓的總有效率為93.3%，治療后LVDd、LVST、PWT、LVM及LVMI均較治療前明顯改善（P<0.01），且各指標(biāo)改善較吲達(dá)帕胺組更為明顯（P<0.05）。表明氯沙坦降壓效果與吲達(dá)帕胺相當(dāng)，但改善心室肥厚效果更佳。另外，氯沙坦組治療8周后，血UA較治療前明顯降低，Scr略有降低，血鉀略有升高，且血UA較吲達(dá)帕胺組明顯降低，血鉀明顯升高，表明氯沙坦能在有效降壓的同時(shí)，有效改善血UA和血鉀水平。而治療8周后氯沙坦組腎功能損害發(fā)生率僅為4.4%，eGFR水平明顯高于吲達(dá)帕胺組，且腎功能損害發(fā)生率也較吲達(dá)帕胺組（22.2%）明顯降低。

綜上所述，在應(yīng)用鈣離子拮抗劑基礎(chǔ)上應(yīng)用氯沙坦治療3級(jí)高血壓合并左室肥厚不僅具有應(yīng)用吲達(dá)帕胺同樣的降壓效果，而且能更好地緩解左室肥厚，保護(hù)腎臟，同時(shí)避免或降低了應(yīng)用吲達(dá)帕胺所致血尿酸升高、血鉀降低及腎功能損害等不良事件的發(fā)生，療效安全、可靠，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] Okin P M，Devereux R B，Jern S，et al.Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events[J].JAMA，2004，292（19）：2343-2349.

[2] Devereux R B，Pickering T G，Harshfield G A，et al.Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension： importance of blood pressure response to regularly recurring stress[J].Circulation，1983，68（3）：470-476.

[3]杜曉軍，李雷.吲噠帕胺治療老年高血壓臨床觀察[J].中國(guó)校醫(yī)，2006，20（4）：426-427.

[4]郭冀珍，孫寧玲，吳宗貴，等.動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)吲噠帕胺新型緩釋片的降壓作用[J].中華心血管病雜志，2002，30（7）：393-396.

[5] Johnson R J，Kang D H，F(xiàn)eig D，et al.Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease？[J].Hypertension，2003，41（6）：1183-1190.

[6]何森，陳曉平，蔣凌云，等.中老年人群血尿酸水平和早期腎功能損害的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（10）：658-661.

[7] Lonn E，Shaikholeslami R，Yi Q，et al.Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction：a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation （HOPE） Trial[J].J Am Coll Cardiol，2004，43（12）：2200-2206.

[8] Mattioli A V，Bonatti S，Monopoli D，et al.Influence of regression of left ventricular hypertrophy on left atrial size and function in patients with moderate hypertension[J].Blood Press，2005，14（5）：273-278.

[9]于海波，韓雅玲，高柏青，等.替米沙坦改善原發(fā)性高血壓病患者心肌肥厚及早期腎功能失調(diào)[J].心臟雜志，2005，17（1）：39-41.

（收稿日期：2013-11-25） （本文編輯：蔡元元）

[2] Devereux R B，Pickering T G，Harshfield G A，et al.Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension： importance of blood pressure response to regularly recurring stress[J].Circulation，1983，68（3）：470-476.

[3]杜曉軍，李雷.吲噠帕胺治療老年高血壓臨床觀察[J].中國(guó)校醫(yī)，2006，20（4）：426-427.

[4]郭冀珍，孫寧玲，吳宗貴，等.動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)吲噠帕胺新型緩釋片的降壓作用[J].中華心血管病雜志，2002，30（7）：393-396.

[5] Johnson R J，Kang D H，F(xiàn)eig D，et al.Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease？[J].Hypertension，2003，41（6）：1183-1190.

[6]何森，陳曉平，蔣凌云，等.中老年人群血尿酸水平和早期腎功能損害的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（10）：658-661.

[7] Lonn E，Shaikholeslami R，Yi Q，et al.Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction：a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation （HOPE） Trial[J].J Am Coll Cardiol，2004，43（12）：2200-2206.

[8] Mattioli A V，Bonatti S，Monopoli D，et al.Influence of regression of left ventricular hypertrophy on left atrial size and function in patients with moderate hypertension[J].Blood Press，2005，14（5）：273-278.

[9]于海波，韓雅玲，高柏青，等.替米沙坦改善原發(fā)性高血壓病患者心肌肥厚及早期腎功能失調(diào)[J].心臟雜志，2005，17（1）：39-41.

（收稿日期：2013-11-25） （本文編輯：蔡元元）

[2] Devereux R B，Pickering T G，Harshfield G A，et al.Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension： importance of blood pressure response to regularly recurring stress[J].Circulation，1983，68（3）：470-476.

[3]杜曉軍，李雷.吲噠帕胺治療老年高血壓臨床觀察[J].中國(guó)校醫(yī)，2006，20（4）：426-427.

[4]郭冀珍，孫寧玲，吳宗貴，等.動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)吲噠帕胺新型緩釋片的降壓作用[J].中華心血管病雜志，2002，30（7）：393-396.

[5] Johnson R J，Kang D H，F(xiàn)eig D，et al.Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease？[J].Hypertension，2003，41（6）：1183-1190.

[6]何森，陳曉平，蔣凌云，等.中老年人群血尿酸水平和早期腎功能損害的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（10）：658-661.

[7] Lonn E，Shaikholeslami R，Yi Q，et al.Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction：a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation （HOPE） Trial[J].J Am Coll Cardiol，2004，43（12）：2200-2206.

[8] Mattioli A V，Bonatti S，Monopoli D，et al.Influence of regression of left ventricular hypertrophy on left atrial size and function in patients with moderate hypertension[J].Blood Press，2005，14（5）：273-278.

[9]于海波，韓雅玲，高柏青，等.替米沙坦改善原發(fā)性高血壓病患者心肌肥厚及早期腎功能失調(diào)[J].心臟雜志，2005，17（1）：39-41.

（收稿日期：2013-11-25） （本文編輯：蔡元元）