低劑量吉西他濱延時(shí)輸注聯(lián)合奈達(dá)鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床觀察

管慧紅 楊宏凱 周嵐 徐建芳 陳焰

鼻咽癌為發(fā)生在鼻咽黏膜的惡性腫瘤，好發(fā)于我國華南地區(qū)。惡性程度高的鼻咽癌患者易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這是治療失敗和導(dǎo)致鼻咽癌患者死亡的的主要原因。鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已經(jīng)失去手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，鉑類化合物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化學(xué)治療是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的主要治療方案。吉西他濱是人工合成的細(xì)胞周期特異性嘧啶核苷類藥物，奈達(dá)鉑是第二代鉑類抗癌藥物，吉西他濱與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用有相互協(xié)同和相加作用，已在多種晚期腫瘤中(如非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、食管癌)中廣泛應(yīng)用[1-3]。近年，我科采用低劑量吉西他濱延時(shí)輸注聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，取得了良好的臨床療效，患者耐受性良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

對象與方法

一、 研究對象

2008年6月至2011年12月在我院住院的26例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，均符合以下條件：①病理活組織檢查證實(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者(非腦轉(zhuǎn)移)，至少有1個(gè)可測量病灶；②卡氏評分70分或以上；③各器官功能正常，無化學(xué)治療禁忌證；④既往可接受過含鉑或其他方案的化學(xué)治療，但未曾使用吉西他濱及奈達(dá)鉑；⑤末次化學(xué)治療時(shí)間距入組時(shí)間超過1個(gè)月；⑥放射治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，放射治療結(jié)束時(shí)間距入組時(shí)間超過6個(gè)月；⑦預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月者；⑧對治療方案知情，并簽署治療知情同意書。26例患者中，男12例，女14例，年齡46～71歲，中位年齡55歲；低分化鱗癌22例，未分化癌4例；骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移4例，肺和骨轉(zhuǎn)移3例，肝、肺及骨多發(fā)轉(zhuǎn)移2例；曾接受順鉑或卡鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案同期放射治療及化學(xué)治療23例，初治3例。

二、 給藥劑量和方法

治療第1、8日，予吉西他濱(購自美國禮來制藥公司) 250 mg/m2，持續(xù)輸注6 h；治療第1日予奈達(dá)鉑(購自山東齊魯制藥公司) 80 mg/m2，持續(xù)輸注2 h；每28 d重復(fù)1次。用藥前常規(guī)靜脈應(yīng)用昂丹司瓊止吐。26例患者接受了2～6個(gè)周期的化學(xué)治療。所有周期結(jié)束后觀察療效；隨訪2年，記錄生存率。

三、療效及毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前、后常規(guī)行CT檢查，測量目標(biāo)病灶的最大直徑，依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價(jià)治療效果，分為：①完全緩解，指所有目標(biāo)病灶消失；②部分緩解，指基線病灶長徑總和縮小至少30%；③病情進(jìn)展，指基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；④疾病穩(wěn)定，基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)病情進(jìn)展。總體有效反應(yīng)(ORR)例數(shù)為完全緩解與部分緩解患者例數(shù)之和。無進(jìn)展生存期(PFS)指從化學(xué)治療開始之日起計(jì)算至病情進(jìn)展的時(shí)間。分別觀察惡心、嘔吐、及骨髓抑制等毒副反應(yīng)，并根據(jù)WHO 抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)與分級(jí)指南，分為0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)共5級(jí)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，

結(jié) 果

一、治療反應(yīng)

26例患者接受了2～6個(gè)周期的化學(xué)治療，共計(jì)143 個(gè)周期，平均每例患者治療5.5 個(gè)周期。26例患者中，完全緩解3例(12%)，部分緩解18 例(69%)，穩(wěn)定3例(12%)，進(jìn)展2例(8%)。ORR 21例(81%)。

二、生存分析

中位隨訪時(shí)間13(95%CI10～19)個(gè)月，中位PFS 7(95%CI5～11)個(gè)月。1年生存率為58%。

三、毒副反應(yīng)

主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐及脫發(fā)及口咽黏膜炎，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)反應(yīng)，未見Ⅲ～Ⅳ級(jí)的毒副反應(yīng)。其中白細(xì)胞、血小板減少的發(fā)生率分別為54%(14/26)和39%(10/26)；惡心、嘔吐發(fā)生率為23%(6/26)，一般持續(xù)2～3 d，予以對癥止吐、靜脈輸液等支持治療后均可恢復(fù)；脫發(fā)發(fā)生率為46%(12/26)?？谘署つぱ装l(fā)生率為70%(18/26)，均持續(xù)3～5 d后恢復(fù)。未見明顯肝、腎損害、神經(jīng)毒性及心臟毒性。

討 論

鼻咽癌是一種對放射治療和(或)化學(xué)治療較為敏感的惡性腫瘤，順鉑或卡鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(PF)方案或聯(lián)合西妥昔單抗是治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，近年來，紫杉醇、多西他賽、吉西他濱以及長春瑞濱等藥物應(yīng)用于鼻咽癌的臨床治療中，均顯示出良好的療效，但其毒副反應(yīng)如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。由于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者多數(shù)曾經(jīng)歷過多次化學(xué)治療，體質(zhì)下降, 化學(xué)治療耐受性較差，因此減輕化學(xué)治療的毒副作用具有重要的臨床意義。

吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP/GC)是常用的二線治療方案之一，其中吉西他濱的用法為1 000～1 250 mg/m2持續(xù)靜脈滴注30 min，其毒副反應(yīng)如血小板減少、惡心、嘔吐較為突出，體質(zhì)差的患者往往難以耐受。吉西他濱除了30 min輸注用法之外，還有標(biāo)準(zhǔn)劑量10 mg/(m2·min)靜脈滴注100 min、低劑量(250～350 mg/m2)延時(shí)輸注2、3、6及24 h等多種用法的臨床研究[4-7]。由于吉西他濱是一種前體藥物，其在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶(DCK)的作用形成有抗腫瘤活性的二磷酸和三磷酸代謝產(chǎn)物(dFdCDP、dFdCTP)；而DCK是一種限速酶，當(dāng)吉西他濱代謝產(chǎn)物血藥濃度達(dá)一定范圍時(shí)，便不再隨著吉西他濱濃度增加而增加。此外，由于吉西他濱半衰期較短(42～94 min)，延長吉西他濱輸注時(shí)間可延長藥物作用時(shí)間。因此，低劑量延時(shí)輸注吉西他濱可能是一種更為合理的使用方法。奈達(dá)鉑是新一代鉑類抗癌藥，其作用機(jī)制與順鉑相似，但腎毒性、消化系統(tǒng)毒性相對較少，使用過程中不需要水化，相對于順鉑有明顯優(yōu)勢。本研究采用吉西他濱低劑量延時(shí)輸注(250 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注6 h)聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，結(jié)果顯示ORR為81%，PFS 7個(gè)月，1年生存率58%，與標(biāo)準(zhǔn)劑量GP/GC方案療效相似(ORR為45%～87%；PFS為 4.5～8.5個(gè)月)[8-11]。然而，與GP/GC方案比較，本研究中骨髓抑制毒性尤其是血小板減少較為明顯，研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞或血小板減少發(fā)生率比之前報(bào)道的GP/GC方案或紫杉醇聯(lián)合卡鉑 (TC)方案明顯較低[8,11-12]。吳堅(jiān)文[12]報(bào)道采用于治療第1、8日予吉西他濱 1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1～3日予奈達(dá)鉑80 mg/m2，28 d為1個(gè)周期，治療30例晚期鼻咽癌患者，ORR 為67%；而Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降發(fā)生率達(dá)37%，明顯高于本研究。本研究非血液學(xué)毒性反應(yīng)如惡心、嘔吐、脫發(fā)均較輕(Ⅰ～Ⅱ度)。值得注意的是，口咽黏膜炎發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)在化學(xué)治療后出現(xiàn)咽喉疼痛、嘴角糜爛，但程度均較輕(Ⅰ～Ⅱ度)，分析其原因，可能與患者既往鼻咽及頸部放射治療史有關(guān)。總之，低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，療效可，且血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)均較輕，大大減輕了患者的生理負(fù)擔(dān)。另外，由于吉西他濱采用了較低劑量，治療費(fèi)用大大降低，極大地減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究樣本量相對較少，而結(jié)果顯示低劑量吉西他濱延時(shí)輸注(250 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注6 h)聯(lián)合奈達(dá)鉑治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，療效可，耐受性好，值得進(jìn)一步進(jìn)行前瞻對比性研究驗(yàn)證結(jié)果。

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