翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

顧秋艷

(邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河北 邢臺(tái) 054000)

翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

顧秋艷

(邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河北 邢臺(tái) 054000)

翼狀胬肉；分子生物學(xué)；發(fā)病機(jī)制

翼狀胬肉是眼科常見的眼表疾病之一，主要表現(xiàn)為局部球結(jié)膜纖維血管組織呈三角形增生并侵犯角膜，50歲以上人群發(fā)病率為33.01%[1]。手術(shù)切除仍是目前翼狀胬肉治療的主要手段，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率為30.0%～88.9%[2]，這一直是醫(yī)生和患者所面臨的棘手問題。以往研究表明其發(fā)病機(jī)制可能與某些細(xì)胞因子的異常表達(dá)、正常細(xì)胞凋亡程序的破壞以及免疫因素的誘導(dǎo)等有關(guān)。本文就翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 紫外線與翼狀胬肉

干燥、風(fēng)沙、粉塵，尤其日光中的紫外線照射是翼狀胬肉的重要誘發(fā)病因[3]。紫外線的照射可引起局部組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，組織DNA損傷，脂質(zhì)過氧化以及蛋白結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)局部分泌各種炎性因子、細(xì)胞因子，從而使得新生血管生成及成纖維細(xì)胞表達(dá)，結(jié)果導(dǎo)致球結(jié)膜變性和角膜緣屏障破壞[4-5]。

2 免疫機(jī)制與翼狀胬肉

翼狀胬肉組織中有肥大細(xì)胞、IgG、IgE存在。柳林等[6]在胬肉組織中還發(fā)現(xiàn)IgA和IgM，并且在其基底膜中檢測到呈顆粒狀沉積的免疫球蛋白和C3，提示翼狀胬肉的發(fā)病可能與Ⅰ型、Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。Perra等[7]也認(rèn)為胬肉的發(fā)生與免疫機(jī)制有關(guān)。可能是因?yàn)橐呀?jīng)存在的結(jié)膜炎癥或微創(chuàng)引起的免疫反應(yīng)，與患者個(gè)體素質(zhì)有關(guān)。張小薇等[8]研究發(fā)現(xiàn)新生淋巴管與翼狀胬肉同時(shí)發(fā)生、同時(shí)發(fā)展，與胬肉的進(jìn)展及復(fù)發(fā)有密切關(guān)系，說明了免疫機(jī)制參與了翼狀胬肉的發(fā)生。

3 細(xì)胞的增殖與翼狀胬肉

臨床上翼狀胬肉表現(xiàn)為不斷生長的新生組織，易向角膜浸潤，手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)[9]。在翼狀胬肉組織中檢測出增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、Ki-67等多種與細(xì)胞增殖有關(guān)的細(xì)胞因子，提示上皮細(xì)胞發(fā)生了高增殖狀態(tài)，啟動(dòng)了正常結(jié)膜組織過度增殖及翼狀胬肉組織內(nèi)纖維血管組織向角膜的侵襲。因此認(rèn)為翼狀胬肉是一種良性腫瘤增殖性疾病。

4 細(xì)胞因子與翼狀胬肉

翼狀胬肉組織中可檢測到細(xì)胞因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生成因子β(TGF-β)、PDGF及結(jié)締組織生成因子(CTGF)等的表達(dá)[10]。

4.1 TGF-β TGF-β能夠進(jìn)行自分泌和旁分泌，對細(xì)胞的生長分化呈雙向調(diào)控作用。正常表達(dá)時(shí)能抑制炎癥和細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能，過度表達(dá)則起纖維化，其在多種眼科疾病發(fā)生、發(fā)展的病理過程中起關(guān)鍵作用[11]。TGF-β對人結(jié)膜成纖維細(xì)胞中的ECM的產(chǎn)生、增殖及膠原的收縮均有促進(jìn)作用[12]。研究表明，體外培養(yǎng)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性翼狀胬肉的成纖維細(xì)胞均有TGF-β的表達(dá)，而正常結(jié)膜成纖維細(xì)胞中則幾乎無表達(dá)。

4.2 CTGF CTGF在血小板源性生長因子(PDGF)誘導(dǎo)下的人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的。CTGF在翼狀胬肉組織上皮細(xì)胞、上皮下組織及血管內(nèi)皮中表達(dá)陽性[13]。翼狀胬肉組織中成纖維細(xì)胞增生活躍，CTGF可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和黏附，在結(jié)締組織中的遷移中發(fā)揮著積極的作用。同時(shí)，多種纖維化疾病中的研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β與CTGF的表達(dá)，并且CTGF加強(qiáng)了TGF-β促進(jìn)纖維化的生物學(xué)作用。翼狀胬肉組織中TGF-β和CTGF表達(dá)存在明顯的正相關(guān)性[14]，故推測在翼狀胬肉發(fā)病的分子機(jī)制中CTGF是發(fā)病的重要因子之一。

4.3 bFGF bFGF是一種血管生長肽并具有有絲分裂作用，它可以通過直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和趨化性，在胬肉上皮增生及新血管形成等方面起重要作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，bFGF對成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞具有分化、增殖、遷移及趨化作用，可以通過VEGF或直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和趨化性，促進(jìn)新生血管的形成[15]。

4.4 VEGF VEGF主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，炎癥、缺氧、有毒物質(zhì)、紫外線損傷等可以影響其表達(dá)。翼狀胬肉組織中具有高含量的VEGF表達(dá)[16-17]。VEGF在翼狀胬肉形成中可能通過增加血管的通透性、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解及促進(jìn)胬肉上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖等機(jī)制參與其中[18]。生理狀態(tài)下VEGF在眼部呈低表達(dá)，有助于維持血管的完整，過度表達(dá)將促進(jìn)血管的增殖[19]。某些抗血管生成的藥物，如貝伐單抗結(jié)膜下注射可有效抑制翼狀胬肉的纖維血管增生，從而應(yīng)用于翼狀胬肉的治療[20-21]。

5 p53基因突變與翼狀胬肉

近年來發(fā)現(xiàn)與增生性疾病和腫瘤性疾病有關(guān)的基因，如p53基因在翼狀胬肉中有異常表達(dá)[22]。p53基因定位于人類染色體17p13.1，編碼與細(xì)胞分裂相關(guān)的393個(gè)氨基酸組成的核磷酸蛋白質(zhì)。翼狀胬肉中的角膜緣干細(xì)胞呈現(xiàn)p53基因陽性表達(dá)是翼狀胬肉發(fā)生的前兆[23]，此時(shí)胬肉的組織學(xué)特征是成纖維細(xì)胞增生、彈性物質(zhì)增加及血管數(shù)量增多。

6 細(xì)胞凋亡與翼狀胬肉

細(xì)胞凋亡是機(jī)體發(fā)育過程中細(xì)胞清除的正常途徑，這一途徑發(fā)生紊亂將會(huì)導(dǎo)致生長發(fā)育異常和腫瘤的發(fā)生。翼狀胬肉的發(fā)生是由于正常細(xì)胞凋亡過程被破壞，使細(xì)胞的凋亡與增生失衡而導(dǎo)致的病變。翼狀胬肉的臨床表現(xiàn)為增生的結(jié)膜纖維組織不斷生長、增厚，逐漸侵入角膜，手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)，此特點(diǎn)與腫瘤組織相似[9]。Karukonda等研究亦表明，翼狀胬肉與正常結(jié)膜組織的細(xì)胞增生率大致相同，提示翼狀胬肉的發(fā)生可能是由于細(xì)胞的凋亡異常所致。

7 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與翼狀胬肉

MMPs是一類鋅依賴性中性內(nèi)肽酶，主要作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的酶系，是機(jī)體生理重建和病理破壞的主要因素。其中MMP-2的高活動(dòng)性被認(rèn)為是啟動(dòng)了蛋白水解酶，從而使細(xì)胞降解，黏附性明顯減弱，導(dǎo)致病變組織基底膜的成分改變和降低細(xì)胞間質(zhì)的黏附性[24]。MMPs的異常表達(dá)在翼狀胬肉形成中具有重要作用，是其侵蝕溶解角膜前彈力層的主要原因[25]，與新生血管的形成密切相關(guān)[26]。能夠促進(jìn)新生血管形成的主要類型有MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9及MMP-14等[27],其特異性抑制劑可以阻斷此過程[28]?？赡艿淖饔脵C(jī)制是MMPs加速了基質(zhì)和基底膜的溶解，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和周細(xì)胞從血管壁上脫落，以利于新生血管的形成。

8 角膜緣干細(xì)胞缺乏與翼狀胬肉

角膜緣干細(xì)胞的增殖分化保證了角膜上皮的代謝及角膜的完整性，是角膜、結(jié)膜之間的柵欄，抑制結(jié)膜上皮及血管長入角膜組織。Coroneo等[29]提出翼狀胬肉的發(fā)病過程中是：瞼裂部的角膜緣組織由于長期暴露于日光及風(fēng)沙中，首先是角膜緣的干細(xì)胞減少、消失，角結(jié)膜屏障功能發(fā)生障礙；其次是角膜結(jié)膜化上皮，上皮下成纖維細(xì)胞增生活躍，侵入角膜上皮下，并發(fā)炎癥、新生血管、結(jié)締組織，形成胬肉。角膜緣干細(xì)胞移植現(xiàn)已成為有效的治療翼狀胬肉的方法，復(fù)發(fā)率較低。該術(shù)式治療的成功也證實(shí)了翼狀胬肉中角膜緣干細(xì)胞的功能障礙及數(shù)目減少。所以目前多認(rèn)為該疾病最主要的發(fā)病誘因是環(huán)境刺激，最重要的機(jī)制是角膜緣上皮(干細(xì)胞)屏障破壞[30]。

9 病毒感染與翼狀胬肉

除了紫外線、風(fēng)沙等物理化學(xué)因素外，人們發(fā)現(xiàn)一些致瘤性病毒，如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)可能在引起角膜、結(jié)膜成纖維細(xì)胞增生和p53基因異常等方面起重要作用[31]。HPV是目前唯一與人類腫瘤相關(guān)的DNA病毒，能誘發(fā)人體皮膚、黏膜發(fā)生增生性或腫瘤樣損害。胬肉中上皮細(xì)胞的一些病理特點(diǎn)與HPV引起的上皮改變相似。Gallagher等[32]應(yīng)用PCR技術(shù)測定胬肉中HPV的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50%的胬肉樣本中被檢測到HPV，而對照組為陰性。魯銘等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在68例翼狀胬肉組織中檢測出HPV DNA表達(dá)率為17.6%，明顯高于正常的結(jié)膜組織，所以認(rèn)為HPV可能是胬肉的病變原因之一。

10 淚膜與翼狀胬肉

翼狀胬肉患者的淚膜分布障礙、淚膜破裂時(shí)間(BUT)明顯縮短，由此導(dǎo)致角結(jié)膜上皮出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，從而誘發(fā)纖維組織在角結(jié)膜上的生長。Kaufmann等[34]認(rèn)為進(jìn)行期翼狀胬肉頭部所見鐵線即是干燥及淚膜分布障礙的結(jié)果，是由于缺少淚液的滋潤而產(chǎn)生的，所以認(rèn)為淚膜的不穩(wěn)定可以誘發(fā)翼狀胬肉的發(fā)生。

11 遺傳因素與翼狀胬肉

家族成員中有翼狀胬肉病史的人較正常人更易發(fā)生翼狀胬肉[35]。研究發(fā)現(xiàn)，在外部條件完全相同的情況下，僅有少部分人發(fā)病，并且有些患者具有家族性[36]，遺傳方式系常染色體顯性遺傳[37]。

總之，翼狀胬肉發(fā)生及發(fā)展的病理機(jī)制目前仍未完全明了。從細(xì)胞因子及分子生物學(xué)方面研究翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制正在成為研究的熱點(diǎn)。發(fā)病機(jī)制的研究對指導(dǎo)臨床十分重要，正確的理論可為臨床醫(yī)師防治和治療這一具有潛在致盲危險(xiǎn)的眼病提供科學(xué)依據(jù)。

[1] Matejikova J,Kucharska D,Panezam，et al. The effect of antioxidant treatment and NOS inhibition on the intidence of ischemia-in-duceda rrhythmias in the diabetic rat heart[J]. Physiol Res,2008,57(2):55-60

[2] Yalcin TO，Burcu NA，Ergun G. Topical cyclosporine a in the prevention of pterygium recurrence[J]. Ophthalmologica,2008,222(6):391-396

[3] 閻啟昌,劉忠鑫,邸悅,等. 三亞地區(qū)翼狀胬肉發(fā)病與紫外線暴露時(shí)間相關(guān)關(guān)系研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,119:1308-1310

[4] Bradley JC,Yang W,Bradley RH,et al. The science of pterygia[J]. Br J Ophthalmol，2010，94(7):815-820

[5] Detorakis ET,Spandidos DA. Pathogenetic mechanisms and treatment options for ophthalmic pterygium:trends and perspectives(Review)[J]. Int J Mol Med，2009，23(4):439-447

[6] 柳林，楊德旺，王莉莉. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)理的免疫學(xué)研究[J]. 中國實(shí)用眼科雜志，1994，12(12)：706

[7] Perra MT,Maxia C,Zucca L,et al. Immunohisto chemical studey of haman pterygium[J]. Histol Histopathol,2002,17(1):139-149

[8] 張小薇,曾遠(yuǎn)宏,林浩添. 新生淋巴管與翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的免疫學(xué)研究[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2011,34(21):14-17

[9] Reisman D,McFadden JW,Lu G. Loss of heterozygosity and p53 expressionin Pterygium[J]. Cancer Lett，2004,206:77-83

[10] Chui J,Di Girolamo N,Wakefeld D. The pathogenesis of pterygium:current concepts and their therapeutic implictions[J]. Ocular Surface,2008,6(1):24-43

[11] 馬建民,趙家良. 轉(zhuǎn)化生長因子β及其青光眼術(shù)后濾過瘢痕化中作用的研究進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)學(xué)眼科學(xué)分冊,2004,28(5):320-323

[12] Kottler UB,Jünemann AG,Aigner T. Comparative effects of TGF-betal and TGF-beta 2 on extracellular matrix production,proliferation,migrationand collagen contraction of human Tenon’s capsule fibroblasts in pseudoexfoliation and primary open-angle glaucoma[J]. Exp Eye Res,2005,80(1):121-134

[13] Setten G,Aspiotis M. Blalock TD Connective tissue growth factor in pterygium:simultaneous presence with vascular endothelial growth factor-possible contributing factor to conjunctival scarring[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2003,241(2):135-139

[14] 劉鶇,董利群. 轉(zhuǎn)化生長因子β和結(jié)締組織生長因子在翼狀胬肉中的表達(dá)[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2010,32(5)：496-498

[15] Barrientos S,Stojadinovic O. Golinko MS growth factors and cytokines in wound healing[J]. Wound Repair Regen,2008,16:585-601

[16] Tsai YY,Chiang CC,Bau DT,et al. Vascular endothelial growth factor gene 460 polymoiphism is associated winl pterygium formation in female patients[J]. Cornea,2008,27(4):476-479

[17] 李明淵,唐仁泓. HIF-l與VEGF在翼狀胬肉中的表達(dá)及意義[J]. 眼科研究,2009,3(27):214-217

[18] 肖詩藝. 明膠酶A及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子在翼狀胬肉組織中的表達(dá)[J]. 眼科新近展,2006,26(8):577-580

[19] 張雁冰,成霄黎. 血管內(nèi)皮生長因子與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展[J]. 山西醫(yī)藥雜志,2006,8(35):714-717

[20] Di Girolacrro N,Coroneo MT,Walcefield D. Active matrilvsin(MMY-71 in human pterygia：otential role in angiogenesis[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,78：663-672

[21] Leippi S,Grehn F,Geerling G. Antiangiogenic therapy for pteryium recurrence[J]. Ophthalmologe,2009,106(5):413-419

[22] Detnrakis ET,Zafiropoulos A. Arvanitis DA Detention of point mutations at codon 12 of KI-Ras in ophthalmic pterygia[J]. Eye,2004,10:1038-1041

[23] 梁軒偉,廖海蘭,閆亦農(nóng),等. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制分子生物學(xué)的研究進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,23(1)：86-87

[24] Liang K,Jiang Z,Ding BQ,et al. Expression of cell proliferation and apoptmis biomarkers in pterygia and normal conjunctiva[J]. Mol Vis,2011,17:1687-1693

[25] 朱冉. 翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)理:間質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)改變的角鞏膜緣上皮基底細(xì)胞引起的角膜侵犯[J]. 美國醫(yī)學(xué)會(huì)眼科雜志：中文版，2001,13(4)：251-252

[26] 申家泉,戰(zhàn)偉嬌,唐俠,等. 基質(zhì)金屬酶-3、層粘連蛋白及3型膠原在人眼翼狀胬肉組織中的表達(dá)及意義[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2008,46(5):523-527

[27] Kessenbrock K,Plaks V,Werb Z. Matrix Metalloproteinases:Regulators of the tumor microenvironment[J]. Cell,2010,141:52-67

[28] Barnett JM，McCollum GW，F(xiàn)owler JA. Pharmcologic and genetic manipulation of MMP-2 and MMP-9 affects retinal neovasculation in rodent models of OIR[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2007,48:907-915

[29] Coroneo MT,Girolamo MD,Wakefield D. The pathogenesis of pterygia[J]. Curropin Ophthalmol,1999,10(4):282-288

[30] 張明昌,王勇. 重視翼狀胬肉的基礎(chǔ)與臨床研究[J]. 中華眼科雜志,2007，43(10):868-871

[31] Detorakis ET，Draknaki EE，Spandisos DA. Molecular genetic alterations and viral presence in ophthalmic pterygium [J]. Int J Mol Med,2000,6:35-41

[32] Gallagher MJ,Giannoudis A,Herrington CS,et al. Human papillomavirus in pterygium[J]. Br J Ophthalmol，2001,85:782

[33] 魯銘,高媛,熊琦. 翼狀胬肉中人乳頭瘤病毒及單純皰疹病毒的檢測[J]. 中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2011,29(3):244-247

[34] Kaufmann HE，Barron BA，Mc Donald MB，et al. The Cornea[M]. 2nd ed. Boston：Butterwirth-Heinemenn，1999：497-523

[35] 趙堪興,楊培增. 眼科學(xué)[M]. 7版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:102

[36] Lear AS. The heredity of pterygium[J]. Br J Ophthalmol,1979,63:102-105

[37] Zhang JD. An investigation of aetiology and heredity of pterygium. Report of 11 cases in a family[J]. Acta Ophthalmol,1987,65(4):413-416

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10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.050

R777.33

A

1008-8849(2014)30-3418-03

2013-12-10