不同劑量奈達鉑增敏放療治療中晚期宮頸癌

佐志剛，鄧守恒，潘東風，蔡曉軍，陳 萍

(1. 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，湖北 武漢 442000；2. 湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430065)

不同劑量奈達鉑增敏放療治療中晚期宮頸癌

佐志剛1,2，鄧守恒1，潘東風1，蔡曉軍1，陳 萍1

(1. 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院，湖北 武漢 442000；2. 湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430065)

目的 觀察評價不同劑量奈達鉑聯(lián)合調(diào)強適形放射治療中晚期食管癌的近期療效和毒性反應。方法 選擇74例經(jīng)病理學證實的ⅢA～ⅣA期中晚期宮頸癌患者分為2組，每組37例。2組均采用盆腔調(diào)強適形放射治療聯(lián)合后裝治療，盆腔放療腫瘤靶區(qū)(GTV)劑量60 gy/30f，盆腔陽性淋巴結(jié)(GTVnd) 64～66 g`y/30f，盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)(CTV)劑量54 gy/30f，后裝治療A點平均劑量33.5 gy。A組放療第1周起予奈達鉑20 mg/m2靜滴，每周1次，共6次；B組放療第1周起予奈達鉑40 mg/m2靜滴，每2周1次，共3次。2組均給予適當?shù)闹雇录把a液支持治療。治療結(jié)束后1個月評價近期療效，同時統(tǒng)計分析治療過程中發(fā)生的毒副反應。結(jié)果 A組和B組完全緩解率分別為84%(31/37)和89%(33/37)，有效率(CR+PR)均為100%，2組無顯著性差異(P>0.05)。A組食欲減退、惡心及白細胞減少的發(fā)生率均明顯低于B組(P均<0.05)。2組急性放射性膀胱炎及放射性直腸炎的發(fā)生率均較低,患者均可以耐受。結(jié)論 高劑量的奈達鉑聯(lián)合調(diào)強放療治療中晚期宮頸癌療效與低劑量相似，隨著奈達鉑劑量的增加，胃腸道反應及骨髓毒性增加，耐受性下降。小劑量的奈達鉑增敏化療聯(lián)合調(diào)強適形放療更適合于患者。

宮頸腫瘤；調(diào)強適形放射治療；奈達鉑；化學治療

宮頸癌是最常見的婦科腫瘤之一，每年新發(fā)病例為50萬，而我國的每年新發(fā)病例為10萬，占全世界發(fā)病人數(shù)的1/5[1]。多數(shù)宮頸癌患者臨床表現(xiàn)不典型，待確診時已屬于中晚期，失去了手術(shù)機會，故放射治療是中晚期宮頸癌最重要的治療手段。宮頸癌調(diào)強適形放射治療可以提高靶區(qū)劑量均勻性，從而提高局控率，保護膀胱、直腸及骨髓等危及器官，減輕放療毒副反應，是目前主要的放療方式[2]。單純放療主要失敗原因在于局部未控、復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，因此放療增敏或同步放化療可望提高中晚期宮頸癌治療療效，是目前研究的熱點。鉑類是目前臨床上常用的放療增敏劑，奈達鉑是胃腸道反應較輕的第2代鉑類衍生物，在宮頸癌中奈達鉑具有放療增敏效果已經(jīng)得到證實[3-4]。為了探索不同劑量的奈達鉑聯(lián)合調(diào)強適形放射治療(IMRT)用于宮頸癌的療效及毒副反應，我院腫瘤中心對76例中晚期宮頸癌進行了隨機對照試驗，現(xiàn)將初步結(jié)果報道如下。

1 臨床材料

1.1 一般資料 選擇湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院腫瘤中心2010年3月—2012月5月收治的74例ⅢA～ⅣA期中晚期宮頸癌患者，均經(jīng)宮頸活檢病理學證實，具有可測量的病灶，患者均為首診，既往未行過手術(shù)及放化療，行腹膜后及盆腔CT增強掃描排除腹膜后淋巴結(jié)腫大患者，B超、胸部CT、ECT等檢查證實無遠處轉(zhuǎn)移。Karnofsky評分≥80分，血常規(guī)，心、肝、腎功能基本正常，均無放化療禁忌證。將患者隨機分為A、B 2組，每組34例。2組患者基線資料比較無顯著性差異(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

表1 2組患者一般情況比較

1.2.1 放療方案 2組均采用相同的放療計劃，即盆腔調(diào)強適形放射治療+腔內(nèi)治療，先盆腔外放療，在第3周開始穿插后裝治療。①盆腔外調(diào)強適形放射治療(IMRT)：患者采用仰臥雙手抱肘之于額上體位，用熱塑網(wǎng)狀體模及真空負壓墊固定體位，體表標記，螺旋CT模擬定位機下L3椎體至坐骨結(jié)節(jié)下緣下5 cm水平增強掃描，整個腹盆腔5 mm層厚連續(xù)掃描。CT圖像通過PACS系統(tǒng)傳輸?shù)紼clipse三維治療計劃系統(tǒng)。參照盆腔MRI及超聲檢查記錄，由醫(yī)師、物理師共同勾畫大體腫瘤體積(GTV)，臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)及危及器官(OAR)。GTV： CT上的可見腫瘤靶區(qū)，包括子宮頸病灶及宮旁受侵范圍。GTVnd：CT掃描可見的腫大淋巴結(jié)。CTV：盆腔淋巴引流區(qū)，具體包括子宮體、宮旁淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)、腹股溝深組淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)及髂總淋巴結(jié)；上界至左右血管分叉處，下界至閉孔下緣。PTV：考慮到器官運動、機械及擺位誤差，為確保CTV得到規(guī)定的處方劑量而需要擴大的照射范圍，本研究在CTV基礎上外擴5～10 mm。危及器官(OAR)的勾畫：在定位CT圖像上逐層勾畫小腸、直腸、膀胱、左右股骨頭及股骨頸等危及器官。給予靶體積處方劑量：GTV 60 Gy/30f，GTVnd 64 Gy/30f，CTV 54 Gy/30f，劑量保護膀胱、直腸、股骨頭，計劃膀胱劑量V50<30%，直腸受照劑量V40<35%，股骨頭劑量V50<5%。由Eclipse治療計劃系統(tǒng)進行優(yōu)化并計算。治療前對每一病例于模擬機下進行治療計劃的驗證。IMRT實施通過美國GE公司Varian 600 c/D加速器動態(tài)多葉調(diào)強準直器照射。②腔內(nèi)照射治療：本中心采用192 Ir高劑量率后裝治療，在盆腔外照射后第3周開始，1次/周,后裝當日不做盆腔外照射,管腔與陰道治療可同時或分別進行，管腔治療每次A點劑量5.2 Gy，平均總劑量33.5 Gy。

1.2.2 化療方案 A組：放療第1周起予奈達鉑20 mg/m2靜滴(為了方便計算及統(tǒng)一劑量，予以30 mg靜滴)，每周1次，共6次；B組：放療第1周起予奈達鉑40 mg/m2靜滴(為了方便計算及統(tǒng)一劑量，予以60 mg靜滴)，每2周1次，共3次。2組均給予適當?shù)闹雇隆⒆o肝、護胃及補液支持治療。治療期間每周檢查血常規(guī)1次，每2周復查肝腎功能，注意觀察毒副反應。

1.3 觀察指標 ①近期療效：根據(jù)治療結(jié)束后4周的婦科檢查、盆腹腔CT/MRI檢查結(jié)果評價近期療效。按照WHO實體瘤療效評定標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR+PR計算有效率。2組均在放化療結(jié)束后評定療效，隨訪截止于2012年10月。②毒副反應：急性放射損傷分級按RTOG標準評價2組放射性膀胱急性反應和放射性直腸急性反應。參照WHO抗癌藥物毒副反應的分級標準，評價2組血白細胞和血小板下降發(fā)生率，胃腸道反應發(fā)生率，分級標準為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 74例患者均完成治療。A組CR 31例,PR 7例，完全緩解率84%，總有效率100%；B組CR 33例，PR 4例，完全緩解89%，總有效率100%。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 毒副反應 2組發(fā)生的放射性急性反應主要為放射性直腸炎及放射性膀胱炎，多為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥治療可緩解，無Ⅲ～Ⅳ級的放射性損傷，無放射性股骨頭壞死發(fā)生。A組中Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少的發(fā)生率(43%)明顯低于B組(73%)；A組Ⅰ～Ⅱ級血小板減少的發(fā)生率為較B組的43%低,但2組差異無統(tǒng)計學意義，2組極少發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血小板減少；A組食欲減退發(fā)生率49%，B組76%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組Ⅰ～Ⅱ級惡心的發(fā)生率為24%，B組為57%，2組比較有顯著性差異(P<0.05)。2組的肝腎毒性輕微。具體見表2。

3 討 論

表2 2組毒副反應比較 例

在我國，宮頸癌的發(fā)病率和病死率僅次于乳腺癌，是女性最常見的惡性腫瘤[5]。對于無法手術(shù)的中晚期宮頸癌，放射治療是其主要治療手段。隨著放療技術(shù)的進步，宮頸癌的放射治療已經(jīng)進入精確治療的時代。目前，調(diào)強適形放療(IMRT)已經(jīng)廣泛用于宮頸癌，它具有定位精準，靶區(qū)劑量集中、均勻，能更好地提高靶區(qū)的適形度指數(shù)，減少膀胱、直腸等正常組織受照射的體積，從而更好地保護了周圍正常組織及危及器官，降低患者并發(fā)癥發(fā)生的概率，是一種較理想的照射技術(shù)[6-7]。單純放療失敗的主要原因是于腫瘤局部未控或復發(fā)，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移[8]。研究表明，腫瘤細胞中存在10%～15%的乏氧細胞，該細胞對放化療的敏感性較差，乏氧細胞再增殖是腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要因素[9]?；熆梢詺缒[瘤細胞，縮小腫瘤體積，減少乏氧細胞，使腫瘤細胞周期同步化于對放療敏感的周期，阻止放療中腫瘤細胞的再增殖和放射性損傷的修復，提高放療的敏感性，同時化療也是一種全身性治療，可以消除微小病灶，減少轉(zhuǎn)移和復發(fā)的危險，因此同步放化療已是中晚期宮頸癌標準治療方法之一[10]。為提高中晚期宮頸癌的療效，美國國家癌癥研究所(NCI)將鉑類為基礎的同步放化療作為宮頸癌的標準治療[11-12]。由于順鉑的腎毒性及胃腸毒性大，而卡鉑的血液毒性大，同步放化療毒性也具有協(xié)同作用，患者生活質(zhì)量差，往往不能耐受，故探索研究高效低毒的鉑類藥物是近些年國內(nèi)外專家努力的目標。奈達鉑是第二代鉑類藥物，與順鉑的結(jié)構(gòu)相似，其抗癌機制與順鉑相同，主要是與核苷反應生成核苷-鉑絡合物，以DDP相同的方式與DNA堿基結(jié)合，并抑制DNA復制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。Koshiyama等[13]報道，奈達鉑與順鉑相比具有抗腫瘤活性高、治療有效率高、腎毒性、血液毒性與胃腸道毒性低、水溶性高等優(yōu)點，目前已經(jīng)越來越多地用來代替順鉑應用于肺癌、食管癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、卵巢癌等實體腫瘤。研究證實，奈達鉑不僅可以單藥或聯(lián)合用于宮頸癌的治療，而且可以同步放化療增加放療的敏感性。

小劑量奈達鉑增敏化療在宮頸癌的治療中已經(jīng)廣泛應用于臨床，但是增加藥物劑量患者是否獲益以及毒副反應是否增加，目前研究還比較少。筆者應用低、高劑量的奈達鉑化療聯(lián)合調(diào)強適形放射治療中晚期宮頸癌，放療結(jié)束后4周2組完全緩解率顯示無明顯差異，近期療效相似。急性毒副反應方面，主要為血液學毒性，2組Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少的發(fā)生率有顯著性差異，血小板的減少則高劑量組略高于低劑量組。胃腸道反應主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級的食欲下降及惡心，Ⅲ級以上的胃腸道反應比較少見，而食欲下降、惡心A組低于B組，差異有意義，但經(jīng)過護胃、止吐等對癥治療后能很快緩解。由于調(diào)強適形放療的實施，對膀胱、直腸等危及器官具有很好的保護作用，出現(xiàn)急性放射性損傷較少見，且多為Ⅰ～Ⅱ級反應，經(jīng)過灌腸、抗炎等治療，癥狀均可緩解。

綜上所述，奈達鉑化療聯(lián)合調(diào)強放射治療中晚期宮頸癌具有較好的近期療效。高劑量的增敏化療與小劑量每周給藥療效相當，但出現(xiàn)骨髓毒性及胃腸道反應的毒性增加，患者更容易耐受小劑量方案。由于本實驗僅觀察了近期療效和不良反應，其遠期療效及生存率還需要進一步觀察。

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陳萍，E-mail:ZLK_CP@yahoo.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.35

R737.33

B

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2013-08-01