VEGF和vWF與妊娠期高血壓疾病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性探討

陳園園，李紅梅

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是以“全身小血管痙攣，全身各系統(tǒng)各臟器灌流減少”為主要病理特征的妊娠期特有的疾病，是臨床上孕產(chǎn)婦四大死亡原因之一。我國HDCP發(fā)病率為9.4%～10.0%，國外為7%～12%[1]。雖然至今發(fā)現(xiàn)該病已有數(shù)千年的歷史，但目前尚無一種學(xué)說能完整、系統(tǒng)地闡明HDCP的發(fā)病機(jī)理。因此對于HDCP的病因和發(fā)病機(jī)理的研究仍是目前產(chǎn)科學(xué)中的重要課題。

妊娠期高血壓疾病(HDCP)分為妊娠期高血壓、子癇前期和子癇[1]，是妊娠期特有疾病，多發(fā)生于20 w以后，以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣鞯亩嘞到y(tǒng)綜合征，可伴全身各器官功能損害或者衰竭[2]。近年來，HDCP發(fā)生的“血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說”受到廣泛關(guān)注，已成為當(dāng)今研究的核心和熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、增加血管通透性和加速新血管形成的作用；血管性血友病因子(vWF)被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)記物之一，其值最早可在HDCP患者懷孕24 w時(shí)測得。因此推測，VEGF、vWF的表達(dá)異常可能與HDCP的發(fā)病有關(guān)。本文簡要介紹目前HDCP的發(fā)病機(jī)制、病因，與VEGF、vWF之間的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 HDCP的發(fā)病機(jī)制

目前HDCP的病因并不完全清楚，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：胎盤因素、遺傳因素、免疫因素、母體因素和氧化應(yīng)激等各種因素引起內(nèi)皮功能障礙成為其主要研究熱點(diǎn)[3]。

1.1子宮胎盤因素 Young(1914)首先提出了子宮胎盤缺血學(xué)說，經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，HDCP易發(fā)生于多胎妊娠、初孕婦、羊水過多者[4]?？赡苡捎谠衅谧訉m張力增高，進(jìn)而影響子宮血液供應(yīng)，造成子宮胎盤缺血、缺氧。而目前較公認(rèn)的學(xué)說是胎盤淺表著床(superficial implantation)或缺陷胎盤(defect placenta)學(xué)說，且逐漸被多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可。認(rèn)為滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮螺旋動(dòng)脈侵襲不足，致使胎盤植入過淺，血流灌注不足[5]，引起系統(tǒng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胎盤螺旋小動(dòng)脈硬化[6]，同時(shí)其釋放的各種炎性因子可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起HDCP各系統(tǒng)復(fù)雜的臨床癥狀[7]。

1.2氧化應(yīng)激因素 氧化應(yīng)激被認(rèn)為是HDCP的另一重要原因。正常妊娠婦女血中氧化與抗氧化物質(zhì)保持平衡狀態(tài)。相反HDCP患者各種的脂質(zhì)過氧化物增多，氧化與抗氧化平衡失調(diào)，引起血管內(nèi)皮損傷[8]。目前其發(fā)生的具體機(jī)制尚不清。有學(xué)者指出其可能與過氧化底物增加、參與氧化應(yīng)激的某些酶活性的增強(qiáng)及抗氧化作用減弱相關(guān)[9]。

1.3其他的影響因素 家族遺傳[10]、凝血系統(tǒng)功能失調(diào)、免疫適應(yīng)不良[11]、胰島素抵抗[12]、基因突變或基因多態(tài)性、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶表達(dá)異常以及營養(yǎng)缺乏等，也可能與HDCP的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但其具體發(fā)病機(jī)制仍未闡明。近年來“血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說”成為國內(nèi)外學(xué)者研究的焦點(diǎn)，且越來越多的證據(jù)顯示，HDCP的病理過程與血管內(nèi)皮系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能的改變密切相關(guān)，被認(rèn)為是導(dǎo)致HDCP的主要原因之一。

1.4VEGF是目前最強(qiáng)的促進(jìn)血管生長的細(xì)胞因子 VEGF的表達(dá)低下使得血管自身修復(fù)性下降的同時(shí)，加劇了血管各種炎癥因子的損傷作用。多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者研究證實(shí)，vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)記物之一，其在內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激或損傷時(shí)，血漿內(nèi)表達(dá)水平升高。由此得出，VEGF和vWF在血管內(nèi)皮損傷機(jī)制中有著必然的聯(lián)系。

2 VEGF的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)作用及其與HDCP的關(guān)系

2.1VEGF的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)作用 人類VEGF基因全長14 kb、位于染色體6p21.3，含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，相對分子量為34 000～45 000[13-14]，家族成員包括A、B、C、D、E及PIGF(胎盤生長因子)[15]。VEGF受體(VEGFR)有VEGFR-1(flt-1)、VEGFR-2(flt-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4)，其在內(nèi)皮細(xì)胞表面(VEGFR-1和VEGFR-2)新生血管的形成、內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)節(jié)、血管通透性的增加等不同生物學(xué)活性的表達(dá)，都主要通過VEGF與其不同的受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)的[16]。VEGFR-3主要表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面，其具體的生物學(xué)意義有待進(jìn)一步的研究。

2.2VEGF與HDCP 1989年Ferrara等成功從體外培養(yǎng)牛垂體星狀細(xì)胞分離出一種糖蛋白，其在體內(nèi)、外均可特異性地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長并誘導(dǎo)血管生成，稱VEGF。VEGF是一種分泌性糖基化多肽因子，其作為重要的血管生長因子之一，妊娠早期參與胎盤血管網(wǎng)的形成，妊娠晚期對促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育意義重大。其主要是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性實(shí)現(xiàn)的[16]。與此同時(shí)，在促進(jìn)胎盤血管發(fā)生和維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能中具有重要意義[17]。其主要分布于胎盤的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、合體滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛間質(zhì)血管細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等。VEGF的分泌屬于氧依賴性的[18]。HDCP患者全身小動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致胎盤缺血、缺氧，引起VEGF合成減少。Lyall等[19]報(bào)道，隨著HDCP病情的加重，胎盤VEGF的合成和分泌過程受到明顯抑制，VEGF 的血漿含量亦逐漸降低，從而進(jìn)一步影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞的生理功能，加重胎盤缺血、缺氧[20-21]，從而加重HDCP的病情。由此推測，HDCP患者外周血及其胎盤中VEGF的測定可作為判斷患者病情發(fā)展的指標(biāo)之一。

3 vWF的基因結(jié)構(gòu)、生物學(xué)作用及與HDCP發(fā)病的關(guān)系

3.1vWF的分子生物學(xué) vWF基因位于12號(hào)染色體短臂，由51個(gè)內(nèi)含子和52個(gè)外顯子組成，長約178 kb。前17個(gè)外顯子負(fù)責(zé)編碼5'端非翻譯區(qū)(NTR)、信號(hào)肽和前肽(vWF Ag:Ⅱ)，長約80 kb；其余35個(gè)外顯子編碼vWF成熟亞單位和3'-NTR[22]。vWF的基因具有高度多態(tài)性，有160余種。vWF水平在很大程度上受單核苷酸多態(tài)性(SNP)的影響，不同SNP基因型的人群對疾病的易感性不盡相同[23]。vWF是由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞生成的一種具有黏附功能的分子量超過數(shù)百萬的大小不等的的血漿多聚體糖蛋白。

3.2vWF的生理功能 可穩(wěn)定、維持和加強(qiáng)凝血因子Ⅷ在血液中的穩(wěn)定性，在HDCP患者內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)的血小板聚集、纖維蛋白原沉著及血栓形成中起重要作用；在血小板活化且在受損傷或者刺激的血管內(nèi)皮血栓形成時(shí)， vWF與血小板膜蛋白2b和(或)3a結(jié)合的同時(shí)使得血小板活化，誘導(dǎo)內(nèi)皮下血小板的最初黏附。

3.3vWF與HDCP 妊娠期間，機(jī)體為適應(yīng)胎盤、胎兒生長發(fā)育的需要，各個(gè)系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性變化。其中婦女凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，而凝血因子Ⅺ、ⅩⅢ降低。近年來的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，vWF是由內(nèi)皮細(xì)胞合成，生理妊娠狀態(tài)下vWF明顯升高[24-25]。HDCP時(shí)，血管內(nèi)皮激活和損傷導(dǎo)致一系列凝血因子產(chǎn)生增加，抗凝因子產(chǎn)生減少，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。其中，vWF即是促進(jìn)血栓形成的重要因子之一。國外相關(guān)研究也顯示，隨著妊娠HDCP病情的惡化， vWF在其血漿中的含量也進(jìn)一步的升高，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常妊娠的婦女。因此，vWF被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)記物之一。研究顯示，vWF對于HDCP早期篩查的敏感性也較高，其值的升高最早可在24 w時(shí)測得[26]，可作為早期HDCP病情變化和胎盤功能檢測的重要臨床指標(biāo)，對及時(shí)預(yù)防HDCP的惡化有重要的臨床價(jià)值。

4 展望

綜上所述，到目前為止，仍未能闡明HDCP最根本的致病機(jī)理。本文通過對HDCP患者血漿及其胎盤VEGF和vWF的相關(guān)性文獻(xiàn)綜述，進(jìn)一步明確了HDCP的發(fā)病原理，為臨床醫(yī)生對HDCP的早預(yù)防、早診斷、早治療提供了新的線索，從而減少危重并發(fā)癥的發(fā)生，提高HDCP患者母嬰生存率。相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及其相關(guān)輔助檢測技術(shù)的迅速發(fā)展及廣大學(xué)者大量的研究，HDCP這一全球性產(chǎn)科難題的發(fā)病機(jī)理及其防治措施終將會(huì)水落石出。

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