H型高血壓與血管性癡呆

李樂亮 綜述 李萍 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西南昌 330006)

1 高同型半胱氨酸血癥和H型高血壓

1.1 H型高血壓定義

人體血中的同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上稱為高Hcy血癥或血漿Hcy水平升高。我國(guó)成年高血壓患者中伴有高Hcy血癥者約占75%(男性占9l%，女性占60%)，這類伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓，定義為“H型”高血壓[1]。Hcy被認(rèn)為是原發(fā)性高血壓中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，也有一些研究顯示血漿高Hcy和原發(fā)性高血壓的發(fā)生存在著密切的聯(lián)系，和血壓正常的人相比，高血壓患者血漿Hcy水平明顯較高，可見H型高血壓的普遍性和重要性[2－4]。

1.2 Hcy在人體內(nèi)的代謝及影響

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，由蛋氨酸去甲基生成的一種含硫氨基酸，其在體內(nèi)不能合成，肝臟和腎臟是其代謝的主要器官。Hcy在細(xì)胞內(nèi)主要有3條代謝途徑:(1)Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)和輔酶VB12的參與下與5－甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。(2)Hcy在胱硫醚β－合成酶(cystathionine b－synthase，CBS)及輔酶 VB6參與下與絲氨酸縮合成胱硫醚，胱硫醚進(jìn)一步斷裂成胱氨酸和α－酮丁酸。(3)Hcy和三甲基甘氨酸在三甲基甘氨酸同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(betaine homocysteine S－methyl transferase，BHMT)的作用下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸(dimethylglycine，DMG)[5－8]。對(duì)于引起高Hcy的原因和機(jī)制，目前的認(rèn)識(shí)歸結(jié)為4點(diǎn):(1)營(yíng)養(yǎng)因素，如富含蛋氨酸蛋白飲食;(2)VB12、VB6或葉酸缺乏，Hcy在體內(nèi)分解受阻;(3)雜合或純合CBS的激活;(4)腎臟對(duì) Hcy清除障礙[9－10]。流行病學(xué)研究表明，不論是在心腦血管還是外周血管中，Hcy的升高均和血管疾病密切相關(guān)。Refsum等[11]曾進(jìn)行的一項(xiàng)納入7 000多例老年人的前瞻性病例對(duì)照研究，指出血漿Hcy濃度較高的人群與Hcy濃度正常的人群相比，其腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率更高，同時(shí)血漿高濃度Hcy也是靜脈血栓形成、腦卒中和冠心病發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者在一項(xiàng)中國(guó)人群的前瞻性研究中納入了2 009例受試者，結(jié)果表明，在所有受試者中血漿Hcy＞9.47 μmol/L的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是血漿Hcy正常人的2.3倍，血漿Hcy＞11.84 μmol/L的人與正常人相比其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍[12]。還有研究顯示外周動(dòng)脈疾病患者血漿中的Hcy水平明顯比正常人高，推測(cè)血漿中高水平的Hcy可能和外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生有密切關(guān)系[13]。

2 高Hcy與認(rèn)知功能

2.1 兩者間危險(xiǎn)性相關(guān)分析

高Hcy血癥是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素之一，而腦血管病又是認(rèn)知功能減退和癡呆的危險(xiǎn)因素之一，因此Hcy也可能是認(rèn)知功能減退和癡呆的危險(xiǎn)因素。血管性危險(xiǎn)因素如高血壓，血漿高濃度的Hcy等都能促進(jìn)癡呆的發(fā)生[14]。研究發(fā)現(xiàn)和其它老年精神性疾病相比，血管性癡呆病人的血漿Hcy水平明顯較高，并指出血管性癡呆患者的血肌酐水平、性別、葉酸和VB12缺乏等因素可以預(yù)測(cè)血漿 Hcy 水平[15－16]。血漿Hcy濃度的升高與認(rèn)知功能降低及癡呆的發(fā)生有明顯的相關(guān)性，并且血漿Hcy濃度升高可以作為癡呆發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)有力以及獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[17]。即使在健康老年人身上，高濃度的血漿Hcy也是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的一個(gè)危險(xiǎn)因素，新加坡研究者在對(duì)東亞人群的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn):對(duì)于健康老年人來說，血漿高濃度的Hcy與腦白質(zhì)體積的減小及認(rèn)知功能的下降有明顯的相關(guān)性[18]。

2.2 血漿Hcy參與認(rèn)知障礙發(fā)生的途徑

在正常的機(jī)體內(nèi)，Hcy的生成和清除保持著動(dòng)態(tài)平衡，任何原因的蛋氨酸或半胱氨酸代謝障礙，都可導(dǎo)致血漿Hcy濃度升高。上文已指出有相關(guān)研究證明了高Hcy可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生。概括起來，其主要通過以下途徑參與認(rèn)知障礙或癡呆的發(fā)生:(1)高Hcy血癥增加了認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性;(2)高Hcy血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化反過來又可使認(rèn)知功能下降，導(dǎo)致認(rèn)知障礙或癡呆的發(fā)生;(3)高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性作用。(4)高Hcy血癥通過誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)β淀粉樣變性及谷氨酸的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。(5)當(dāng)血漿Hcy長(zhǎng)期處于一個(gè)較高水平時(shí)，其可通過激活N－甲基－D－天門冬氨酸受體而具有神經(jīng)細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，造成患者智力、記憶等功能損害，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙或癡呆的發(fā)生[19－20]。

2.3 血漿Hcy濃度升高導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制

血漿高Hcy可以直接損害血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種血管活性物質(zhì)，對(duì)于維持血管緊張性非常重要，而Hcy可以導(dǎo)致這些血管活性物質(zhì)的分泌異常;其還能通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成，從而抑制血管的舒張功能[21]。Ferretti等[22]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可以加重血漿低密度脂蛋白帶來的影響，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，其原因可能與血管內(nèi)皮的脂質(zhì)過氧化及氧化損害的增加有關(guān)。此外，Hcy還可以增加NADPH氧化酶和活性氧的水平，并且能通過拮抗γ－氨基丁酸A型(GABAA)受體來降低過氧化物氧化還原酶的水平，從而可以導(dǎo)致基質(zhì)的退化和血腦屏障的破壞。Lominadze等[23]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可以通過拮抗GABA－A受體來增加金屬蛋白酶活性和降低金屬蛋白酶組織抑制劑，在高Hcy血癥患者中發(fā)現(xiàn)其大腦微動(dòng)脈的滲透壓發(fā)生改變，這也可能導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生。Kennedy等[24]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可以增加S腺苷高Hcy(一種強(qiáng)效的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)的濃度，而甲基轉(zhuǎn)移酶受到抑制對(duì)認(rèn)知功能有不利作用，癡呆患者前額皮質(zhì)的S腺苷高Hcy濃度明顯比正常人高，而苯乙醇胺－N甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)和兒茶胺－O甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的活性比正常人低30%左右。大腦的PNMT的活性和認(rèn)知功能有明顯的相關(guān)性(r=0.243)，而COMT的活性也和認(rèn)知功能相關(guān)(r=0.324)。從兩者的相關(guān)系數(shù)來看均和認(rèn)知功能呈正相關(guān)，證明大腦高濃度的S腺苷高Hcy對(duì)認(rèn)知功能和神經(jīng)損害都有直接作用。綜上所述，Hcy通過氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、脂質(zhì)代謝紊亂、降低過氧化物氧化還原酶的水平、增加大腦S腺苷高半胱氨酸濃度等多種機(jī)制引起血管病變，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加大腦微動(dòng)脈的滲透性，對(duì)大腦神經(jīng)元的直接損害等，這些都參與認(rèn)知功能的改變。

3 控制血壓和血漿Hcy水平對(duì)血管性癡呆的作用

Hcy是導(dǎo)致心腦血管事件，尤其是腦卒中發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[25]。我國(guó)人群腦卒中發(fā)生率較高，而腦卒中是血管性癡呆的重要病因，有研究顯示Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，而Hcy每降低3 μmol/L腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低約24%[26]。一項(xiàng)關(guān)于高血壓和認(rèn)知功能降低的研究中指出長(zhǎng)期的高血壓可以使認(rèn)知功能下降并促進(jìn)癡呆的發(fā)生，但是降低血壓可以有效的延緩癡呆的發(fā)生。研究試驗(yàn)組給予利尿劑和血管經(jīng)張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，而對(duì)照組的高血壓患者不予治療，4年后試驗(yàn)組的高血壓患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率明顯較對(duì)照組低，說明降壓治療和認(rèn)知功能障礙之間可能存在正相關(guān)性，即血壓降低認(rèn)知障礙發(fā)生率也降低，反之當(dāng)患者血壓處于較高水平時(shí)，其認(rèn)知障礙發(fā)生率也明顯增高。研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)高血壓患者給予聯(lián)合降壓治療時(shí)，血管性癡呆的發(fā)生率將會(huì)更低[25－26]。越來越多的證據(jù)顯示高血壓和腦卒中在認(rèn)知功能降低和癡呆的發(fā)生中起到關(guān)鍵作用，降壓治療可以使癡呆的發(fā)生率降低，但是對(duì)于高血壓患者來說，給予降壓治療是否能預(yù)防或防止癡呆的發(fā)生?在一個(gè)RCTs的meta分析中表明在高?；颊咧薪祲褐委熆赡芊乐拱V呆的發(fā)生，但結(jié)論尚需進(jìn)一步考證[27]。

4 前景展望

近年來對(duì)血漿Hcy水平日益重視，H型高血壓逐漸進(jìn)入人們的視野，上述諸多證據(jù)已經(jīng)證明高Hcy可以使認(rèn)知功能降低，進(jìn)而導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生。既然血管性癡呆作為一種可預(yù)防的疾病，那么對(duì)影響血管性癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入研究就具有重大意義，降壓治療和降低血漿Hcy濃度是首要及主要的預(yù)防措施。營(yíng)養(yǎng)因素和遺傳因素都能導(dǎo)致高Hcy血癥，通過適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、VB6及VB12等，或改善生活習(xí)慣來降低血漿Hcy水平，同時(shí)及早對(duì)H型高血壓患者進(jìn)行干預(yù)，或許能大幅度減少老年人血管性癡呆的發(fā)生。隨著現(xiàn)在高血壓患者的年輕化，國(guó)外的流行病學(xué)研究表明中年高血壓及早給予降壓治療，其晚年(25年后)血管性癡呆的發(fā)生率明顯比未服用降壓藥物的患者低。但是低血壓的老年患者其腦組織灌注降低，也容易發(fā)生腦卒中及血管性癡呆，即低血壓也可以引起血管性癡呆。因此減少血管性癡呆的發(fā)生還需要將血壓控制在一個(gè)合理的范圍，但是這個(gè)范圍具體是多少，目前還沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏足夠的臨床研究證明，加上不同個(gè)體間的變異性，需要將來進(jìn)一步的結(jié)合臨床深入研究，確定一個(gè)合適的血壓范圍值，從而將血管性癡呆的發(fā)生率降到最低。目前來說，高Hcy直接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)生的確切機(jī)制還不是很清楚，Vermeer等[28]研究發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥導(dǎo)致認(rèn)知功能減退與磁共振上發(fā)現(xiàn)的腦組織結(jié)構(gòu)改變無明顯相關(guān)，這就說明高Hcy還可能通過其他機(jī)制影響認(rèn)知功能。所以對(duì)于高Hcy血癥導(dǎo)致血管性癡呆發(fā)生的具體機(jī)制還有廣闊的研究前景。

[1]胡大一，徐希平.有效控制“H型"高血壓——預(yù)防卒中的新思路[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47(12):976－977.

[2]Vyssoulis G，Karpanou E，Kyvelou SM，et al.Associations between plasma homocysteine levels，aortic stiffness and wave reflection in patients with arterial hypertension，isolated office hypertension and normotensive controls[J].J Hum Hypertens，2010，24(3):183－189.

[3]Bogdanski P，Miller－Kasprzak E，Pupek－Musialik D.Plasma total homocysteine is a determinant of carotid intima－media thickness and circulating endothelial progenitor cells in patients with newly diagnosed hypertension[J].Clin Chem Lab Med，2012，50(6):1107－1113.

[4]Yücel K，Bek?i TT，Taner A，et al.Homocysteine levels in patients with masked hypertension[J].Anadolu Kardiyol Derg，2014，14(4):357－362.

[5]Fowdar JY，Lason MV，Szvetko AL，et al.Investigation of homocysteine－pathway－related variants in essential hypertension[J].Int J Hypertens，2012，2012:190923.

[6]Christensen KE，Rohlicek CV，Andelfinger GU，et al.The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects[J].Hum Mutat，2009，30(2):212－220.

[7]Ghassibe－Sabbagh M，Platt DE，Youhanna S，et al.Genetic and environmental influences on total plasma homocysteine and its role in coronary artery disease risk[J].Atherosclerosis，2012，222(1):180－186.

[8]Schalinske KL，Smazal AL.Homocysteine imbalance:a pathological metabolic marker[J].Adv Nutr，2012，3(6):755－762.

[9]Sen U，Mishra PK，Tyagi N，et al.Homocysteine to hydrogen sulfide or hypertension[J].Cell Biochem Biophys，2010，57(2－3):49－58.

[10]Obeid R.The metabolic burden of methyl donor deficiency with focus on the betaine homocysteine methyltransferase pathway[J].Nutrients，2013，5(9):3481－3495.

[11]Refsum H，Nurk E，Smith AD，et al.The Hordaland Homocysteine Study:a community－based study of homocysteine，its determinants，and associations with disease[J].J Nutr，2006，136(6):1731－1740.

[12]Sun Y，Chien KL，Hsu HC，et al.Use of serum homocysteine to predict stroke，coronary heart disease and death in ethnic Chinese，12－year prospective cohort study[J].Circ J，2009，73(8):1423－1430.

[13]Khandanpour N，Loke YK，Meyer FJ，et al.Homocysteine and peripheral arterial disease:systematic review and meta－analysis[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2009，38(3):316－322.

[14]Rastas S，Pirttil? T，Mattila K.Vascular risk factors and dementia in the general population aged ＞ 85years:prospective population－based study[J].Neurobiol Aging，2010，31(1):1－7.

[15]Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B.Elevated plasma homocysteine level in vascular dementia reflects the vascular disease process[J].Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2013，3(1):16－24.

[16]Nilsson K，Gustafson L，Hultberg B.Elevated plasma homocysteine concentration in elderly patients with mental illness is mainly related to the presence of vascular disease and not the diagnosis[J].Dement Geriatr Cogn Dis Extra，2007，24(3):162－168.

[17]Ray L，Khemka VK，Behera P，et al.Serum homocysteine，dehydroepiandrosterone sulphate and lipoprotein(a)in Alzheimer’s disease and vascular dementia[J].Aging Dis，2013，4(2):57－64.

[18]Feng L，Isaac V，Sim S，et al.Associations between elevated homocysteine，cognitive impairment，and reduced white matter volume in healthy old adults[J].Am J Geriatr Psychiatry，2013，21(2):164－172.

[19]Gallucci M，Zanardo A，Bendini M，et al.Serum folate，homocysteine，brain atrophy，and auto－CM system:The Treviso Dementia(TREDEM)study[J].J Alzheimers Dis，2014，38(3):581－587.

[20]Cervellati C，Romani A，Seripa D，et al.Oxidative balance，homocysteine，and uric acid levels in older patients with Late Onset Alzheimer’s Disease or Vascular Dementia[J].J Neurol Sci，2014，3 37(1－2):156－161.

[21]Beard RS Jr，Reynolds JJ，Bearden SE.Metabotropic glutamate receptor 5 mediates phosphorylation of vascular endothelial cadherin and nuclear localization of β－catenin in response to homocysteine[J].Vascul Pharmacol，2012，56(3－4):159－167.

[22]Ferretti G，Bacchetti T，Momni C，et al.Effect of homocysteinylation of low density lipoproteins on lipid perorddation of human endothelial cells[J].J Cell Biochem，2004，92(2):351－360.

[23]Lominadze D，Tyagi N，Sen U，et al.Homocysteine alters cerebral microvascular integrity and causes remodeling by antagonizing GABA－A receptor[J].Mol Cell Biochem，2012，371(1－2):89－96.

[24]Kennedy BP，Bottiglieri T，Aming E，et al.Elvated S－adenosylhomocysteine in Alzheimer brain:influence on methyltransferases and cognitive function[J].J Neural Transm，2004，111(4):547－567.

[25]Wang CY，Chen ZW，Zhang T，et al.Elevated plasma homocysteine level is associated with ischemic stroke in Chinese hypertensive patients[J].Eur J Intern Med，2014，25(6):538－544

[26]霍勇，徐希平.依靠我國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更加安全有效預(yù)防腦卒中——H型高血壓防治的現(xiàn)狀和展望[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2011，3(3):4－9.

[27]Feigin V，Ratnasabapathy Y，Anderson C.Does blood pressure lowering treatment prevents dementia or cognitive decline in patients with cardiovascular and cerebrovascular disease[J].J Neurol Sci，2005，229(230):151－155.

[28]Vermeer SE，van Dijk EJ，Koudstaal PJ，et al.Homocysteine，silent brain infarcts，and white matter lesions:The Rotterdam Scan Study[J].Ann Neurol，2002，51(3):285－289.