達(dá)比加群臨床療效與安全性評價(jià)

劉維潮 綜述 陳化 審校

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長沙 410011)

正常人群中發(fā)生腦卒中的概率為1%，而對于心房顫動(dòng)(房顫)患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性是正常人群的4～5倍，且房顫引起的腦卒中后果更為嚴(yán)重，是房顫致殘致死的最重要原因。房顫患者經(jīng)抗凝治療后，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可減少60%以上[1]。最初，房顫指南中應(yīng)用華法林抗凝治療，可大大減少房顫患者腦卒中的發(fā)生率，但華法林具有易受藥物食物相互作用影響，血藥濃度不穩(wěn)定，需反復(fù)監(jiān)測凝血功能，并根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)情況不斷調(diào)整劑量，給患者和醫(yī)生帶來諸多不便等缺點(diǎn)，在某種程度上限制了其臨床應(yīng)用。達(dá)比加群(dabigatran etexilate)是一種新型口服直接凝血酶抑制劑，經(jīng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效與華法林相當(dāng)，且能減少大出血風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)比加群最初用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓形成，2010年10月經(jīng)美國食品藥物管理委員會(huì)批準(zhǔn)用于房顫患者腦卒中的預(yù)防，并寫進(jìn)《ESC2012年心房顫動(dòng)診療指南》。其藥代動(dòng)力學(xué)、藥理作用近些年已研究較為清楚，本文主要針對達(dá)比加群臨床療效中的優(yōu)勢、影響達(dá)比加群血藥濃度的因素、監(jiān)測指標(biāo)、最新應(yīng)用進(jìn)展及臨床應(yīng)用中的安全性進(jìn)行綜述，旨在讓大家對本藥有更進(jìn)一步的認(rèn)知，為臨床用藥和更進(jìn)一步的研究提供參考。

1 達(dá)比加群的臨床療效

1.1 達(dá)比加群優(yōu)勢

基于來自全球44個(gè)國家的18 113例非瓣膜性房顫患者的長期抗凝治療隨機(jī)評估(Randomized Evaluation of Long term Anticoagulation Therapy，RE-LY) 試驗(yàn)顯示[2]:達(dá)比加群對腦卒中及血栓栓塞的預(yù)防效果明顯優(yōu)于華法林，且大出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林明顯降低，腦卒中或系統(tǒng)性血栓栓塞事件每年發(fā)生率在華法林組、達(dá)比加群110 mg組、達(dá)比加群150 mg組分別為:1.69%，1.53%和1.11%。而大出血事件每年的發(fā)生率在華法林組、達(dá)比加群110 mg組、達(dá)比加群150 mg組分別為:3.36%，2.71%和3.11%。出血性腦卒中每年發(fā)生率在華法林組、達(dá)比加群110 mg組、達(dá)比加群150 mg組分別為:0.38%，0.12%和0.1%。達(dá)比加群與華法林相比還具有以下藥代和藥效動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢[3]:(1)起效和失效迅速，服藥后2 h達(dá)最大血藥濃度，半衰期12～17 h;(2)藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測，與給藥劑量呈正比增高的血藥濃度和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積提示在較寬的劑量范圍內(nèi)保持線性藥代動(dòng)力學(xué)特征;(3)2～3 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)，在健康志愿者中多次給藥后無預(yù)期之外的藥物蓄積或時(shí)間依賴性改變;(4)INR、活化部分組織凝血活酶時(shí)間 (APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)和蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT)的時(shí)間曲線與達(dá)比加群血漿濃度時(shí)間曲線保持平行，血藥濃度和臨床療效關(guān)系密切;(5)不通過細(xì)胞色素P450途徑進(jìn)行代謝，血藥濃度較少受食物、藥物相互作用影響，血藥濃度穩(wěn)定，無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，不需反復(fù)調(diào)整劑量。

1.2 影響達(dá)比加群血藥濃度的因素

1.2.1 患者自身情況

Reilly等[4]研究表明達(dá)比加群血藥濃度與腎功能、年齡、體質(zhì)量、性別有關(guān)，而與種族、地理環(huán)境、阿司匹林或氯比格雷使用無關(guān)。腎功能是決定血藥濃度的關(guān)鍵因素。內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)在30～50 mL/min的腎功能中度損害患者是腎功能正常者(Ccr＞80 mL/min)達(dá)比加群谷值血藥濃度的2.29倍;而腎功能輕度損害(Ccr:50～80 mL/min)是腎功能正常者(Ccr＞80 mL/min)達(dá)比加群谷值血藥濃度的1.47倍(0.828 ng/mL vs 0.564 ng/mL)。Stangier等[5]的研究根據(jù) Ccr不同，將腎功能分為正常腎功能(Ccr＞80 mL/min)組，腎功能輕度損害(50 mL/min＜Ccr＜80 mL/min)組，腎功能中度損害(30 mL/min＜Ccr＜50 mL/min)組，腎功能嚴(yán)重?fù)p害(Ccr＜30 mL/min)組。實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)比加群的暴露量在腎功能輕度損害、腎功能中度損害和腎功能嚴(yán)重?fù)p害的受試者分別是腎功能正常受試者的1.5倍、3.2倍和6.3倍;而達(dá)比加群的最大血藥濃度在腎功能輕度損害、腎功能中度損害和腎功能嚴(yán)重?fù)p害的受試者分別是腎功能正常受試者的1.1，1.7和2.1倍。腎功能正常或輕微損害的受試者，達(dá)比加群完全從尿中排出約24 h，而腎功能中度損害或嚴(yán)重?fù)p害的受試者達(dá)比加群排出時(shí)間延長，尤其是腎功能嚴(yán)重?fù)p害者(Ccr＜30 mL/min)，需要時(shí)間＞96 h。達(dá)比加群血藥濃度隨年齡增加而增加。年齡＞75歲的患者達(dá)比加群的谷值血藥濃度比年齡＜65歲的患者達(dá)比加群血藥濃度高0.68倍。而腎功能與年齡高度相關(guān)。女性受試者比男性受試者達(dá)比加群血藥濃度高30%。體質(zhì)量＜50 kg的受試者比體質(zhì)量50～100 kg的受試者平均達(dá)比加群血藥濃度高21%，比體質(zhì)量＞100 kg的受試者高53%。種族和地理因素與達(dá)比加群血藥濃度無顯著相關(guān)性。當(dāng)達(dá)比加群的谷值血藥濃度達(dá)210 ng/mL時(shí)，大出血的風(fēng)險(xiǎn)較中等血藥濃度88 ng/mL加倍，當(dāng)達(dá)比加群的谷值血藥濃度為28 ng/mL時(shí)，較中等血藥濃度59 ng/mL缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加50%。

1.2.2 基因多態(tài)性

事實(shí)上，達(dá)比加群的血藥濃度存在個(gè)體間的變異，這種變異和達(dá)比加群的代謝途徑有關(guān)，變異系數(shù)約為30%。達(dá)比加群口服吸收后很快在血漿羧酸酯酶(carboxylesterase 1，CES1)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘倪_(dá)比加群，達(dá)比加群的絕對生物利用度為6.5%，與劑量和食物同服無關(guān)。達(dá)比加群是P糖蛋白腸道流出物轉(zhuǎn)運(yùn)體(P-glycoprotein intestinal efflux transporter)的底物，其中編碼P糖蛋白腸道流出物轉(zhuǎn)運(yùn)體的一個(gè)基因名為ABCB1[ATP-binding cassette，sub-family B(MDR/TAP)，member 1，ABCB1]P 糖蛋白的抑制劑可使達(dá)比加群的生物利用度增加12% ～23%[6]。細(xì)胞色素P450氧化酶和其他的氧化酶并不參與達(dá)比加群的代謝。Paré等[7]在白種人群中的研究表明:每攜帶一個(gè)等位基因CES1SNP rs8192935會(huì)減小12%的峰值血藥濃度(95%CI8～16，P=3.2×10－8);與之相反，每攜帶一個(gè)等位基因ABCB1SNP rs4148738會(huì)增加12%峰濃度(95%CI8～17，P=8.2×10－8)。另外，在CES1基因上，有2個(gè)SNPs與谷值血藥濃度相關(guān)，其中影響最強(qiáng)的是rs2244613，每一個(gè)等位基因可減少15%的谷值血藥濃度(95%CI10～19，P=1.2×10－8)。在所研究的1 490名受試者中，與67.2% 的個(gè)體不攜帶rs2244613等位基因相比，29.4%的個(gè)體攜帶一個(gè)rs2244613等位基因，達(dá)比加群谷值血藥濃度減小15%，3.4%的人群攜帶2個(gè)rs2244613等位基因，達(dá)比加群的谷值血藥濃度減小28%。臨床結(jié)果中，大出血的發(fā)生率在不攜帶rs2244613等位基因的人群為37.9%(432/1 139)，而攜帶一個(gè)rs2244613等位基因的人群大出血的發(fā)生率為27.8%(154/553)(RR0.73，95%CI0.63～0.86)。而在華法林治療的807名患者中，沒有觀察到這種相關(guān)性。無論與峰濃度相關(guān)的基因CES1SNP rs8192935還是ABCB1SNP rs4148738，都與出血或缺血事件無關(guān)，這說明達(dá)比加群谷值血藥濃度與出血關(guān)系更為密切。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

達(dá)比加群與華法林相比血藥濃度不受食物、藥物相互作用影響，血藥濃度穩(wěn)定，與之相應(yīng)的凝血功能相關(guān)指標(biāo)穩(wěn)定，不需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，不需調(diào)整劑量，因此患者依從性強(qiáng)。但在臨床應(yīng)用中，對凝血功能監(jiān)測有助于評價(jià)用藥安全性。如測定達(dá)比加群血藥濃度和凝血功能情況有助于判斷病人能否安全進(jìn)行手術(shù)，能否對急性腦卒中患者溶栓治療等。而過度的抗凝治療會(huì)造成達(dá)比加群血藥濃度堆積，損害腎功能。因此，在臨床上簡單、快速、有效地監(jiān)測達(dá)比加群抗凝效果顯得尤為重要。達(dá)比加群延長活化部分APTT的作用大于凝血酶原時(shí)間(PT)，TT對達(dá)比加群非常敏感，即使是很低的達(dá)比加群血藥濃度也可使TT顯著延長。稀釋的凝血酶時(shí)間(dTT)致使測試減弱了對達(dá)比加群的敏感性。當(dāng)達(dá)比加群血藥濃度較高時(shí)，TT測不出，這時(shí)，稀釋的dTT顯示出其優(yōu)越性。ECT同樣對達(dá)比加群具有較高敏感性，用于評估達(dá)比加群血藥濃度。但ECT在臨床應(yīng)用并不多。對于需手術(shù)的病人，是要等TT和APTT都恢復(fù)正常，還是僅僅APTT恢復(fù)正常就可安全手術(shù)，這是個(gè)很重要的問題，因?yàn)門T恢復(fù)正常要比APTT恢復(fù)正常延后數(shù)天。而過長時(shí)間抑制抗凝作用會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。盡管缺乏可靠的數(shù)據(jù)支持，但臨床觀察只要達(dá)比加群的血藥濃度 ＜50 ng/mL大多數(shù)手術(shù)就可安全進(jìn)行。Hapgood等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)達(dá)比加群血藥濃度＜50 ng/mL時(shí)，APTT正?；蚪咏?。因此，正?；蚪咏５腁PTT已足夠暗示達(dá)比加群的抗凝作用降至最低，可安全進(jìn)行手術(shù)。只有那些與出血風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)的手術(shù)必須要求APTT和TT都降至正常。

1.4 臨床應(yīng)用最新進(jìn)展

最新研究顯示，達(dá)比加群除主要用于深靜脈血栓的形成和房顫患者腦卒中預(yù)防外，在臨床上還有很多應(yīng)用方面。

1.4.1 達(dá)比加群對急性心內(nèi)血栓的溶栓作用

對于房顫患者，根據(jù)人群不同，左心房血栓的發(fā)生率為3.2%～18%。而對于心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病和急性心肌炎的病人，更容易形成左心室血栓。對于心房或心室內(nèi)的血栓，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，用華法林抗凝治療有效。而達(dá)比加群上市時(shí)間短，對于急性心內(nèi)血栓的溶栓治療未見很多報(bào)道。Nagamoto等[9]日本學(xué)者報(bào)道，1例77歲老年男性，在60歲時(shí)患有前壁心肌梗死病史，就診時(shí)發(fā)生陣發(fā)性房顫不超過2 h，超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)左心室一大小14.0 mm×12.0 mm的血栓，門診以達(dá)比加群110 mg 2次/d治療27 d后，復(fù)查超聲心動(dòng)圖和CT，發(fā)現(xiàn)左心室內(nèi)血栓消失。Kaku等[10]日本學(xué)者報(bào)道，1例59歲老年男性，患有肥厚型梗阻性心肌病并陣發(fā)性房顫7年，4年前該患者因持續(xù)性室性心動(dòng)過速，血流動(dòng)力學(xué)受損，植入ICD。最近一次超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)，心尖部有15.0 mm×17.0 mm大小血栓。起初，予皮下注射低分子肝素和口服華法林抗凝治療。但患者依從性差，遂改為達(dá)比加群150 mg 2次/d口服抗凝治療。1周后復(fù)查超聲心動(dòng)圖示血栓縮小到10.0 mm×9.0 mm，2周后復(fù)查超聲心動(dòng)圖示血栓縮小到6.8 mm×6.0 mm，3～4周復(fù)查超聲心動(dòng)圖未見任何血栓。以上臨床觀察均說明達(dá)比加群對于急性心室內(nèi)血栓有溶栓作用。但急性心內(nèi)血栓是否是達(dá)比加群溶栓的適應(yīng)證，尚需較大規(guī)模臨床研究。

1.4.2 射頻消融圍手術(shù)期的治療

房顫是最常見的一種持續(xù)性心律失常，這種心律失常在80歲以上老年人有22%～26%終生發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。射頻消融是治療房顫的一種有效方法。而射頻消融圍手術(shù)期的抗凝治療是減少圍手術(shù)期意外事件發(fā)生的有效治療手段，尤其是血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。最近的指南建議房顫射頻消融圍手術(shù)期持續(xù)華法林抗凝治療，可以減少血栓栓塞的發(fā)生率，并且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著新型口服抗凝藥的發(fā)明，抗凝治療的管理在過去10年中發(fā)生了變化。Shurrab等[11]基于11項(xiàng)隊(duì)列研究和3 842名非瓣膜性房顫患者的研究表明，達(dá)比加群和華法林對比，在房顫患者射頻消融圍手術(shù)期抗凝治療的安全性和有效性方面，血栓栓塞的發(fā)生率分別為0.6%(達(dá)比加群組)和0.1%(華法林組)(OR2.51;95%CI0.78～8.11;P=0.12)，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大出血事件的發(fā)生率分別為1.9%(達(dá)比加群組)和1.6%(華法林組)(OR1.04;95%CI0.51～2.13;P=0.92)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。心包壓塞的發(fā)生率分別為1.4%(達(dá)比加群組)和1.1%(華法林組)(OR1.1;95%CI0.55～2.11;P=0.82)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。小出血的發(fā)生率分別為3.8%(達(dá)比加群組)和4.5%(華法林組)(OR0.85;95%CI0.58～1.25;P=0.40)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從以上結(jié)果可以看出，達(dá)比加群和華法林在房顫患者射頻消融圍手術(shù)期抗凝治療方面安全性和有效性相當(dāng)。

1.4.3 達(dá)比加群抗凝患者溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)

對于達(dá)比加群抗凝治療的房顫患者，發(fā)生急性缺血性腦卒中后，因?yàn)榭紤]到可能轉(zhuǎn)變成出血，溶栓治療存在爭議。根據(jù)應(yīng)用華法林抗凝治療發(fā)生缺血性卒中后，溶栓治療的經(jīng)驗(yàn)推斷，溶栓轉(zhuǎn)變?yōu)槌鲅娘L(fēng)險(xiǎn)很高。且華法林治療需根據(jù)INR水平?jīng)Q定溶栓與否。而對于新藥達(dá)比加群，尚缺乏大規(guī)模臨床研究證實(shí)溶栓治療的安全性。Kate等[12]為證明達(dá)比加群血藥濃度在何種范圍時(shí)可安全溶栓，通過研究繪制出了服用達(dá)比加群患者發(fā)生急性腦卒中時(shí)溶栓標(biāo)準(zhǔn)的草圖;實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)達(dá)比加群的血藥濃度＜10 ng/mL(對應(yīng)的TT＜38 s，或APTT在正常范圍時(shí))，是安全溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)的上限。

2 達(dá)比加群臨床應(yīng)用安全性

達(dá)比加群與華法林相比，雖然具有諸多優(yōu)勢，但臨床應(yīng)用中尚可見到達(dá)比加群的某些不足之處。

2.1 不良反應(yīng)

2.1.1 急性冠脈事件

RE-LY研究結(jié)果顯示，與華法林相比，達(dá)比加群所引起心肌梗死的發(fā)病率較高，但是兩者之間沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Uchino等[13]最新的一項(xiàng)研究顯示:應(yīng)用達(dá)比加群與多種對照組相比具有較高的急性冠脈事件發(fā)生率。西米加群，另一種直接凝血酶抑制劑，與華法林相比具有顯著心肌缺血發(fā)生率，因此被禁用于臨床。Artang等[14]的研究顯示，直接凝血酶抑制劑比華法林具有更高的心肌梗死發(fā)生率(285/23 333 vs 133/16 024，OR1.35，95%CI1.10 ～ 1.66，P=0.005);而與Xa因子抑制劑、阿司匹林以及氯比格雷相比，華法林在心肌梗死發(fā)生率方面并無顯著差異(403/31 867 vs 503/37 748，OR1.06，95%CI0.85～1.34，P=0.59)。提示達(dá)比加群與華法林相比心肌梗死發(fā)生率較高的原因與直接凝血酶抑制劑種類有關(guān)，并不是達(dá)比加群獨(dú)特的藥理作用，也不是華法林對心肌的保護(hù)作用。RE-DEEM試驗(yàn)顯示[15]:應(yīng)用達(dá)比加群50 mg，75 mg，110 mg 和 150 mg 2 次/d，非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為2.4%，2.2%，1.7% 和2.3%，而安慰劑組心肌梗死發(fā)生率為1.1%，這和RE-LY研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及Uchino等Meta分析結(jié)果相一致。

2.1.2 出血

所有類型的抗凝藥不可避免的毒副作用均為出血。最近，新英格蘭的一項(xiàng)關(guān)于達(dá)比加群出血風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)[16]，在所有達(dá)比加群引起出血的案例中，2/3患者年齡＞80歲，58%有中度或重度腎功能損害，50%服用達(dá)比加群150 mg 2次/d。

引起出血的因素主要集中在患者年齡，腎功能損害和藥物劑量。Majeed等[17]基于27 419名受試者用于比較達(dá)比加群和華法林引起出血的控制和預(yù)后Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示:達(dá)比加群組和華法林組相比，引起出血的原因有平均年齡更大(75.3歲vs 71.8歲)，Ccr更小(53 mL/min vs 62 mL/min)，與阿司匹林或非甾體類抗炎藥同服的概率更大(30.9%vs 24.6%，12.9%vs 8.4%)。第一次大出血后30 d內(nèi)的病死率達(dá)比加群組低于華法林組(9.1%vs 13%，OR0.68;95%CI0.46～1.01;P=0.057)。然而，根據(jù)RE-LY研究結(jié)果，達(dá)比加群110 mg 2次/d較華法林可降低出血風(fēng)險(xiǎn)20%。理論上來講，對于腎功能正常的患者應(yīng)用達(dá)比加群比應(yīng)用華法林安全性更高。

2.1.3 在瓣膜性心臟病和機(jī)械性人工瓣膜置換術(shù)后的患者禁用

到目前為止，還沒有Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)新型口服抗凝藥可用于機(jī)械性心臟瓣膜置換術(shù)后的患者。國外有實(shí)驗(yàn)證實(shí)如果達(dá)比加群用于機(jī)械性瓣膜置換術(shù)后的患者，會(huì)形成瓣膜血栓[18-19]。RE-ALIGN試驗(yàn)是一項(xiàng)比較達(dá)比加群和華法林在治療機(jī)械性瓣膜心臟病患者有效性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)根據(jù)患者腎功能情況將達(dá)比加群分為150 mg，220 mg，300 mg 2次/d 3組，結(jié)果試驗(yàn)因不斷增加的血栓事件和出血事件不得不提前終止。與華法林組相比，達(dá)比加群組出現(xiàn)腦卒中、系統(tǒng)性血栓、短暫性腦缺血、心肌梗死，甚至死亡的發(fā)生率較高(9%，15/168 vs 5%，4/84;HR1.94，P=0.24)。瓣膜性血栓的發(fā)生率達(dá)比加群組為3%(5/168)，而華法林組為0。出血事件發(fā)生率達(dá)比加群組較華法林組高(7/194 vs 2/84，HR1.76，P=0.48)[20]。此外，我們尚能見到關(guān)于達(dá)比加群治療機(jī)械性瓣膜患者發(fā)生血栓栓塞的個(gè)案報(bào)道[21]?；赗E-ALIGN試驗(yàn)研究結(jié)果以及達(dá)比加群用于機(jī)械性人工瓣膜患者形成瓣膜血栓的個(gè)案報(bào)道，目前達(dá)比加群被禁用于機(jī)械性人工瓣膜置換術(shù)后的患者。

2.2 達(dá)比加群引起出血的治療

出血是所有抗凝藥物的共性。華法林引起的出血可用口服或靜脈維生素K1治療，但對于達(dá)比加群或Xa因子抑制劑所引起的出血，目前還沒有特效藥。根據(jù)達(dá)比加群半衰期短(12～17 h)的特點(diǎn)，停藥后抗凝作用會(huì)很快消失。達(dá)比加群80%經(jīng)腎臟排泄，血漿蛋白結(jié)合率只有35%，在理論上，血液透析能有效治療達(dá)比加群引起的出血，但在臨床應(yīng)用中效果不盡其然。Ross等[22]的一項(xiàng)臨床研究表明:血透3 h后病人的ECT只能從125.5 s降到83.1 s，最終病人搶救無效死亡。目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究證實(shí)血透對治療達(dá)比加群所致出血的有效性。一項(xiàng)在健康志愿者(非出血的志愿者)中的研究表明，凝血酶原復(fù)合物濃聚物(prothrombin complex concentrate，PCC)不能影響凝血功能的指標(biāo)如TT、ECT和APTT，從而逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群引起的出血[23]。Zhou等[24]的研究認(rèn)為重組組織Ⅶ因子(recombinant factorⅦa，RFⅦa)對治療致命性大出血有益，但對達(dá)比加群引起的大出血，尚缺乏有效性。另有大量的病例報(bào)道和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:RFⅦa或PCC對逆轉(zhuǎn)監(jiān)測達(dá)比加群凝血功能的指標(biāo)如TT、ECT、APTT，以及逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群引起的致命性大出血結(jié)果存在不確定性。目前的研究正在進(jìn)一步證實(shí)RFⅦa或PCC的有效性。與此同時(shí)，針對達(dá)比加群的特異抗體正在進(jìn)行體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)，這種抗體可以快速有效地和達(dá)比加群特異性結(jié)合，使其失活，這給臨床上治療達(dá)比加群引起的出血帶來了希望。最新的一項(xiàng)研究顯示FEIBA(factor eight inhibitor bypassing activity)能有效逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用。Khoo等[25]在應(yīng)用達(dá)比加群的8名患者身上應(yīng)用FEIBA，劑量分別為50，75和100 IU/kg，結(jié)果FEIBA成功逆轉(zhuǎn)了達(dá)比加群的抗凝作用，并改善了達(dá)比加群引起的凝血功能異常指標(biāo)。此外，有個(gè)案報(bào)道表明，F(xiàn)EIBA 26 IU/kg同樣可成功逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群引起的抗凝作用[26]。

Fries等[27]將達(dá)比加群引起的出血分為3類:(1)輕微出血:不需要輸血治療，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，容易治療?；局委煱?心電監(jiān)護(hù)，機(jī)械壓迫止血，注射硬化劑等。當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定72 h后，可恢復(fù)達(dá)比加群的治療。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)/益處評估，輕微出血不建議用凝血因子濃聚物，以免形成血栓。止血芳酸對達(dá)比加群引起的出血無效。(2)嚴(yán)重出血:血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)，需要輸血治療，不需要兒茶酚胺類維持血壓，不會(huì)立即危及生命或器官衰竭?；局委煱?血漿置換維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，根據(jù)個(gè)體情況輸濃縮紅細(xì)胞，輸血的指征是血紅蛋白低于70 g/L。根據(jù)出血的情況，有創(chuàng)的治療措施包括手術(shù)或血管內(nèi)介入治療。避免低溫、酸中毒和低鈣血癥。若服藥＜2 h可服用活性碳，能和達(dá)比加群結(jié)合，減少達(dá)比加群的吸收。此外，血液透析可有效清除血漿中的達(dá)比加群。不建議應(yīng)用凝血因子濃聚物，因?yàn)闀?huì)在出血的基礎(chǔ)上增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。(3)威脅生命或器官衰竭的出血:威脅生命的出血和嚴(yán)重出血的區(qū)分點(diǎn)在于威脅生命的出血需要輸濃縮紅細(xì)胞＞4 IU，并且依賴兒茶酚胺類藥物(去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺)維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。致命性出血和器官衰竭出血的治療基本與嚴(yán)重出血相同。需要補(bǔ)充的是在致命性出血時(shí)，需要采取緊急措施消除達(dá)比加群的抗凝作用。因?yàn)槿狈εR床證據(jù)，只有少數(shù)實(shí)驗(yàn)研究和藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明達(dá)比加群的作用可以、至少部分可以被活化PCC或RFⅦa抵消[28-29]。臨床應(yīng)用至少25 U/kg FEIBA或至少50 μg/kg RFⅦa，甚至需重復(fù)給藥。因?yàn)檫@些激活的凝血因子會(huì)增加凝血作用，所以在應(yīng)用時(shí)要充分進(jìn)行效益/風(fēng)險(xiǎn)評估。傳統(tǒng)的PCC(Beriplex 50 U/kg BW)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功阻止了出血[30]，但在6名服用達(dá)比加群2.5 d的志愿者中PCC并不能逆轉(zhuǎn)凝血時(shí)間[31]。NOAC Line(www.oegari.at)記錄的國際數(shù)據(jù)支持PCC的治療效果，因此，對于致命性大出血或器官衰竭性出血，PCC不失為一種治療選則。Schulman等[32]報(bào)道:在臨床上應(yīng)用PCC成功控制了4例達(dá)比加群引起的致命性出血?？紤]到新鮮冰凍血漿在治療圍手術(shù)期的出血和凝血功能不正常的出血療效有限，不推薦用新鮮冰凍血漿治療達(dá)比加群引起的出血。

3 應(yīng)用前景

達(dá)比加群作為新型口服抗凝藥，與華法林相比具有諸多優(yōu)勢，其療效與安全性較為肯定。最顯著地優(yōu)勢是常規(guī)劑量口服即可達(dá)到較穩(wěn)定的血藥濃度，血藥濃度穩(wěn)定，較少受食物、藥物相互作用影響，因此，不需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，不需調(diào)整劑量，這大大增加了臨床應(yīng)用中患者的依從性，給醫(yī)生和患者帶來了方便。且110 mg 2次/d抗凝作用與華法林相當(dāng)，出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林減少約20%;150 mg 2次/d，預(yù)防腦卒中的效果明顯優(yōu)于華法林，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。這大大彌補(bǔ)了華法林的不足之處。隨著達(dá)比加群在臨床應(yīng)用的逐漸普及，相信臨床醫(yī)生和患者會(huì)對達(dá)比加群的療效和安全性有更進(jìn)一步的認(rèn)識，使其有望成為替代華法林在臨床上普遍應(yīng)用的法寶。

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