多巴胺受體與動(dòng)脈粥樣硬化

楊迪 綜述 曾春雨 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院，重慶 400012)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心臟及腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，其所致的冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病是引起全球人類死亡的主要原因[1]。其確切病因目前尚未十分清楚，目前認(rèn)為AS過(guò)程是一種由脂質(zhì)代謝紊亂引起的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能不全、單核/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及其源性的泡沫細(xì)胞的遷移、活化、增生及炎癥因子的釋放等病理過(guò)程[2-4]。

實(shí)驗(yàn)室及以往的研究表明[5-7]，多巴胺受體可以通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞的活化，平滑肌細(xì)胞遷移、增生、肥大等過(guò)程參與AS的病理生理過(guò)程，可能對(duì)AS具有保護(hù)作用。多巴胺受體及其相互影響的調(diào)節(jié)因子有望成為治療AS發(fā)生、發(fā)展的新途徑。

1 多巴胺與多巴胺受體

以往的研究表明[8-9]，兒茶酚胺能夠通過(guò)影響炎癥因子的釋放、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)等過(guò)程，參與或促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。多巴胺是一種兒茶酚胺類的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)其受體發(fā)揮對(duì)機(jī)體的作用。

多巴胺受體屬于視紫紅質(zhì)類家族，是一種G蛋白耦聯(lián)受體，須與G蛋白耦聯(lián)才能產(chǎn)生胞內(nèi)信使，將信號(hào)傳導(dǎo)到胞內(nèi)。多巴胺受體根據(jù)結(jié)構(gòu)和藥理特性不同可分為兩類，即多巴胺D1類(包括D1和D5)受體和 D2類(D2、D3、D4)受體。G蛋白興奮腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C后，產(chǎn)生第二信使，如環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇、二酰甘油和鈣離子。這些第二信使再分別激活細(xì)胞內(nèi)成分，如cAMP激活蛋白激酶A(PKA)、二酰甘油激活蛋白激酶C(PKC)等，PKA、PKC把信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而影響基因表達(dá)。D1類受體與激活型G蛋白耦聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶從而增加cAMP水平。D2類受體與抑制型G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)離子通道活性和抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低 cAMP 水平[10]。

2 AS的發(fā)病機(jī)制

由于AS存在多種致病危險(xiǎn)因素，而這些因素之間的因果及伴隨關(guān)系仍然沒(méi)有定論。目前，醫(yī)學(xué)界關(guān)于AS的發(fā)病機(jī)制主要有炎癥及損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)及氧化學(xué)說(shuō)等，雖然這些學(xué)說(shuō)對(duì)AS的發(fā)病原因及機(jī)制存在不同的理解，但都涉及AS是一種慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能不全、單核/巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移活化、細(xì)胞聚集吞噬脂質(zhì)泡沫化及炎癥因子的釋放等病理過(guò)程[3，11-12]。

AS的病變通常由血管內(nèi)膜的損傷和損傷部位的脂質(zhì)沉積開(kāi)始[13]。在AS早期，內(nèi)皮細(xì)胞受到各種刺激后釋放多種細(xì)胞趨化因子和黏附分子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、P-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1等來(lái)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞黏附和遷移。外周血循環(huán)中的單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的參與下進(jìn)一步遷移穿過(guò)內(nèi)皮層進(jìn)入血管內(nèi)膜下，吞噬化學(xué)修飾的脂質(zhì)[主要為氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)]轉(zhuǎn)化為巨噬源性泡沫細(xì)胞;與此同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞可合成分泌大量的生長(zhǎng)因子如粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子、血小板源性生長(zhǎng)因子等，促使已存在于內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞發(fā)生遷移和增生，不斷聚集的巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞可以進(jìn)一步攝取脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，此時(shí)纖維斑塊形成。隨著脂質(zhì)不斷沉積、大量增生的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分增多、泡沫細(xì)胞的逐漸壞死崩解，粥樣斑塊形成。AS斑塊的發(fā)展往往伴隨斑塊內(nèi)新生血管的形成，在各種刺激因素的作用下，血管破裂導(dǎo)致血管內(nèi)血腫形成和血管腔的閉塞，從而導(dǎo)致急性供血中斷。此外，粥樣斑塊中存在大量細(xì)胞碎片，各類生長(zhǎng)因子、炎性因子及游離膽固醇及其酯加速泡沫細(xì)胞的壞死崩解，隨后纖維斑塊不斷變薄最終破裂形成血栓，引起血管堵塞。AS晚期病變還常常伴隨斑塊區(qū)域的鈣化，致血管壁變硬變脆以及缺血性病變。上述病理生理過(guò)程最終引起各類心腦血管事件威脅人類的生命安全。

3 多巴胺受體與AS

如前所述，AS過(guò)程中所涉及的細(xì)胞主要有三種，分別是內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。研究顯示[5-6，14-15]，上述三種細(xì)胞皆有不同程度的多巴胺受體的表達(dá)，多巴胺受體參與AS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，可能對(duì)AS起到一種保護(hù)作用。

3.1 多巴胺受體與內(nèi)皮細(xì)胞

前面已經(jīng)提到，內(nèi)皮細(xì)胞受損是AS的始動(dòng)因素之一。

研究表明[15-16]，多巴胺可以抑制脂多糖介導(dǎo)的微血管及微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子-1、白介素-8、P-選擇素等炎性因子的分泌，同時(shí)減少中性粒細(xì)胞的遷移，且多巴胺在內(nèi)皮細(xì)胞中有類似于H2O2的作用，易被氧化，有自由基清除的作用。Zarei等[7]發(fā)現(xiàn)，在人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞并沒(méi)有多巴胺D1類受體的表達(dá)，但有多巴胺D2類受體的表達(dá)。多巴胺可以通過(guò)多巴胺D2類受體抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管性血友病因子的表達(dá)，血管性血友病因子為內(nèi)皮功能活化的一種標(biāo)記[17]，其血漿濃度在冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病患者群中是升高的。

3.2 多巴胺受體與血管平滑肌細(xì)胞

如前所述，平滑肌細(xì)胞的遷移、增生、肥大等過(guò)程為AS主要的病理生理過(guò)程之一。

實(shí)驗(yàn)室及以往大量研究表明[5，18-21]，冠狀動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞上存在多巴胺D1類受體，即D1、D5受體和多巴胺D2類受體中的D3、D4受體。以往研究表明[19，22-23]，活化血管平滑肌細(xì)胞上的 D1類受體，一方面可抑制血小板源性生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增生和肥大，所涉及的信號(hào)通路主要是對(duì)PKA的活化及對(duì)磷脂酶D、PKC和絲裂原活化蛋白激酶的抑制;另一方面血管平滑肌細(xì)胞上D1類受體的活化可抑制血管平滑肌細(xì)胞中血小板源性生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而進(jìn)一步減少血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增生。實(shí)驗(yàn)室研究還表明[19，24-26]，多巴胺D3受體可以抑制血管平滑肌上胰島素受體的表達(dá)，且活化多巴胺D1類受體可以通過(guò)下調(diào)胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體抑制胰島素或者胰島素樣生長(zhǎng)因子-1引起的血管平滑肌細(xì)胞的增殖;多巴胺D4受體可以抑制血管緊張素Ⅱ或者胰島素介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖，且在WKY和SHR大鼠血管平滑肌上D4受體和胰島素受體存在共存和生理連接，刺激多巴胺D4受體，WKY和SHR大鼠血管平滑肌上D4受體和胰島素受體的共連接程度均出現(xiàn)下降。

3.3 多巴胺受體與巨噬細(xì)胞

如前所述，巨噬細(xì)胞吞噬化學(xué)修飾的脂蛋白成為泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其源性泡沫細(xì)胞在病變部位的遷移、增生、凋亡等也為AS的主要病理生理過(guò)程之一，其中ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞在斑塊部位的原位增生已成為近年來(lái)AS病理生理過(guò)程的研究熱點(diǎn)[27-32]。

實(shí)驗(yàn)室近期研究表明[14]，巨噬細(xì)胞上亦存在多巴胺D1類受體，且活化巨噬細(xì)胞上D1類受體可抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增生，可能對(duì)AS起保護(hù)作用，其機(jī)制可能是活化了細(xì)胞內(nèi)MAPK/ERK和PI3K/Akt這兩條信號(hào)通路。

4 小結(jié)

綜上所述，多巴胺受體(主要是多巴胺D1類受體)可以通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞不同程度的影響，參與甚至是防止AS的發(fā)生、發(fā)展，這點(diǎn)可以為與AS相關(guān)的心腦血管疾病的防治提供新的思路。而目前關(guān)于多巴胺D2類受體亞型與AS之間;多巴胺受體與平滑肌、巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞之間的相互作用還有待于進(jìn)一步研究。

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