肥厚型心肌病猝死相關危險因素的研究進展

杜為 綜述 汪道武 審校

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科，江蘇南京 210029)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常見的心血管疾病，呈常染色體顯性遺傳，可累及任何年齡段人群。主要臨床表現有呼吸困難、眩暈、暈厥和心絞痛，但大部分患者的臨床癥狀相對穩(wěn)定。心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是HCM 最為嚴重的結局[1]，院內發(fā)生率約為 5%[2]。SCD發(fā)生時常無任何預警或癥狀[1]，其可以發(fā)生在輕、中度體力運動或靜息狀態(tài)下(如睡眠)，而強體力運動是引起猝死的常見誘因。在美國，HCM是引起年輕運動員猝死最為常見的病因[3]，尤其是兒童和年齡≤30歲的年輕人[1]，且不存在性別差異[4]。HCM 的猝死風險隨著年齡的增長而降低[4-5]，年齡≥60歲的老年患者猝死少見，且死因主要與其他心臟方面或非心臟方面的并發(fā)癥相關。

室性心動過速或心室顫動是引起HCM發(fā)生SCD的主要原因[1，6]。HCM特征性的組織病理學變化，如左室大部分心肌排列紊亂、微血管缺血導致心肌細胞死亡以及間質纖維化，導致不穩(wěn)定的電生理基質，從而易致心律失常的發(fā)生。心臟植入式除顫器(ICD)是預防SCD的唯一有效的方法，研究發(fā)現HCM尤其年齡＜50歲的患者可從 ICD 中獲益[1，7]。多年來，人們一直致力于探索用于HCM危險分層的方法，希望能夠將SCD高風險的HCM鑒別出來。

1 危險因素

指南指出ICD用于預防SCD的發(fā)生優(yōu)于藥物治療和電生理檢查。具有一個或者多個危險因素的HCM患者可以植入ICD進行一級預防(Ⅱa類)[8]。

目前，用于HCM風險評估主要有5點:(1)1個或者1個以上的親屬早發(fā)HCM相關的SCD;(2)與神經心源性暈厥不相符合的不明原因的暈厥;(3)24小時動態(tài)心電圖記錄到多陣和/或時間延長的非持續(xù)性室性心動過速，心率≥120次/min;(4)運動后血壓反應異常，出現運動后低血壓或血壓反應減弱，收縮壓升高或降低＞20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或者在日常生活活動中出現低血壓;(5)左室心肌顯著肥厚(最厚處≥30 mm)。多個危險因素能夠增強預測SCD 風險的效力[1，6]。

1.1 HCM終末期

此階段的HCM患者，約占3%左右，其左室收縮功能障礙，伴有左室重構導致的室壁變薄和室腔擴大，常需要進行心臟移植，但是在等待心臟供體的過程中心血管事件發(fā)生率高達10%。因而，需要植入ICD為心臟移植過渡治療[9]。

1.2 左心室心尖部室壁瘤

排除冠狀動脈疾病之后，伴有左室心尖部室壁瘤的HCM約占2%。左室遠端部分的室壁瘤造成的心肌瘢痕灶常常是觸發(fā)致命性的室性心律失常和SCD的基質。這類患者發(fā)生SCD風險也大大增加。

1.3 經皮室間隔酒精消融術

通過在左室室間隔部位酒精消融制造一個大的透壁性心肌梗死，形成心肌瘢痕并逐漸變薄，從而降低左室流出道壓力階差和改善心力衰竭癥狀。這個瘢痕約占室間隔的50%，整個左心室的10%[10]。但是，有證據表明這種室間隔瘢痕有致心律失常的作用，從而增加這部分HCM患者發(fā)生SCD的風險[7，10]。手術心肌切除術由于不留下瘢痕，因而心律失常發(fā)生率低。與其相比，經皮室間隔酒精消融術后ICD恰當放電的次數是前者的4倍[7]。關于經皮室間隔酒精消融術后是否需要常規(guī)植入ICD治療目前還沒有定論。

1.4 左心室流出道梗阻

靜息時流出道壓力階差≥30 mm Hg是室內壓增高和室壁應激的定量指標。HCM患者的癥狀主要是由于左心室流出道梗阻(LVOTO)造成的，但是關于LVOTO與SCD的關系，目前還存在爭議。有研究表明輕微的梗阻與SCD風險具有相關性，陽性預測值5% ～10%[11]，但也有研究發(fā)現兩者沒有關聯[12]。研究表明有70%的HCM在靜息狀態(tài)或者在運動時出現流出道壓力階差[13]。然而，通過室間隔肌切除術或者是酒精消融降低流出道壓力階差并不是降低SCD風險的主要治療措施。對于發(fā)生過心臟驟?；蛘呤切氖翌潉?室性心動過速的HCM，ICD是優(yōu)先的治療選擇[14]。

1.5 左心房內徑和心房顫動

左心房內徑(LAD)可以作為普通人群以及HCM發(fā)生心血管事件的臨床標志[15]。在HCM患者，左心房擴大很常見，預示嚴重的病理生理結局如LVOTO等，且能夠預測心房顫動的發(fā)生，LAD是HCM臨床結局的一個主要決定因子[16]。意大利的一項大型臨床試驗[17]發(fā)現LAD與HCM的不良臨床結局顯著相關，且獨立于心房顫動或LVOTO。隨訪9年，LAD每增加5 mm，全因死亡率增加20%。左心房≥48 mm的患者全因死亡率增加2倍，心力衰竭相關的病死率增加3倍。

HCM伴有顯著的左心房擴張時，疾病進展和心力衰竭相關死亡的危險性增加，因而可以通過評估患者的左心房直徑來預測患者的臨床進展。對于合并心房顫動和靜息/運動時出現LVOTO的患者應積極治療心房顫動和LVOTO。然而，目前還沒有發(fā)現LAD與SCD之間的關聯。

心房顫動是HCM最常見的持續(xù)性心律失常，約20% ～25%的患者會發(fā)生心房顫動[18]，常伴有進展性的心力衰竭和栓塞性腦卒中。然而，盡管有報道稱陣發(fā)性心房顫動偶爾能夠觸發(fā)室性心動過速發(fā)作，但目前還缺乏證據表明陣發(fā)性心房顫動是一種特異性的SCD 預測因子[16]。

1.6 心電參數

1.6.1 QT間期

目前還沒有發(fā)現與HCM猝死風險相關的特異性的心電圖(ECG)表現。由于HCM患者的左室室壁增厚，因而患者的QT間期是延長的。同時，HCM患者QT間期離散度也是增大的，且臨床癥狀嚴重患者的QT間期離散更為明顯[19]，而且這種心肌復極離散度的改變似乎不能單純用左室室壁增厚解釋。但目前還沒有發(fā)現這些ECG改變與HCM的SCD存在著關系。

1.6.2 PR間期

PR間期延長能使心房顫動的發(fā)生增加2倍，起搏器植入增加2倍，全因死亡率增加40%[20-21]。Copenhagen ECG研究[22]表明PR間期延長與心房顫動發(fā)生風險呈J型曲線關系。PR間期延長與心力衰竭、心房顫動、死亡風險有關，其可能的機制為:(1)PR間期延長與已知的心力衰竭危險因素如肥胖、腹圍增加、代謝綜合征等有關;(2)PR間期延長與心力衰竭發(fā)生的暴露因素有關;(3)PR間期延長預示著心房發(fā)生電/結構重構;(4)PR間期延長增加血管僵硬度[23];(5)冠心病高?；虻任；颊吆喜R間期延長會引起血管內皮損傷以及血管修復能力的激活[24];(6)PR間期延長的患者內皮細胞功能障礙發(fā)生率高于PR間期正常的患者，而內皮細胞功能障礙是健康人發(fā)生心血管事件的獨立預測因子[25]。這些研究表明PR間期延長能夠惡化HCM的臨床癥狀，從而增加死亡風險。但是PR間期延長與HCM的SCD之間的關聯有待更進一步的研究。

1.7 基因型

研究發(fā)現特定的肌節(jié)蛋白突變能夠預測患者的臨床結局[26]，如肌鈣蛋白T突變和β肌球蛋白重鏈基因的Arg403Gly突變能夠預測SCD，而其他基因突變可以提示相對良性的臨床過程。然而，HCM遺傳異質性高，因而單純根據特定的基因突變還不能準確地預測患者的臨床結局。目前，常規(guī)的基因檢測方法在評估HCM預后方面臨床價值有限。

1.8 心肌纖維化

新近的研究表明，延遲增強核磁共振(Delayed Enhancement-Magnetic Resonance Imaging，DE-MRI)顯示的心肌纖維化與HCM的心血管事件的發(fā)生有關[27]，可以作為預測 SCD的危險因素。延遲增強(DE)與潛在的不穩(wěn)定的電生理基質有關，24小時動態(tài)心電圖檢測發(fā)現有DE的患者比沒有DE的患者更容易發(fā)生非持續(xù)性室性心動過速[28]。由于接近50%的HCM患者都有不同程度的DE[29]，因而單憑DE是否就可以認為其具有SCD發(fā)生風險，還需進一步的研究。

1.9 肌鈣蛋白和腦利鈉肽

生物標記物，因其檢測方法簡單、可重復性強，在心血管領域的診斷、危險分層、治療中發(fā)揮著重要作用。臨床上，高敏肌鈣蛋白(hs-cTnT)和腦利鈉肽(BNP)不僅能夠預測慢性心力衰竭[30]或急性冠狀動脈綜合征[31]患者的病死率，還能夠預測無癥狀患者的心血管疾病發(fā)生率[32]。最新的研究表明[33]hs-cTnT 和BNP水平聯合起來能夠很好地評估HCM的心肌纖維化程度。hs-cTnT是心肌纖維化的直接標志，而BNP是左室負荷過重的標志，似乎能夠通過細胞外信號相關的激酶信號通路直接作用于心臟的成纖維細胞從而抑制心肌發(fā)生纖維化反應，因而也與心肌纖維化呈一定的相關性。

hs-cTnT≥0.007 ng/mL或者BNP≥70 pg/mL能夠很好地預測DE，兩者聯合的敏感度為96%，特異性為90%。兩者結合起來替代MRI用于評估HCM患者的心肌纖維化程度，簡便快捷、有效、并發(fā)癥少，似乎具有很好的應用前景。但是具體的臨床應用價值還需要大型的臨床研究來驗證。

2 臨床意義

對于一個HCM患者，應常規(guī)進行個人史/家族史詢問、體格檢查、生化檢驗、ECG、24小時動態(tài)心電圖、超聲心動圖及運動試驗，綜合評估患者的危險因素?；颊叩囊患売H屬應該進行ECG和超聲檢查，而且年輕的親屬應該每2年進行一次檢查，成年人每5年檢查一次[34]。

目前大量證據證實ICD能夠有效地預防HCM發(fā)生SCD[7]。ICD常能有效地抑制室性心動過速/心室顫動。國際性、多中心的注冊研究[7]表明，高危HCM不安裝ICD的患者發(fā)生SCD的風險會逐年增加。而目前ICD二級預防的概率每年高達11%，一級預防只有4%[7]，說明ICD一級預防還沒有普及。

3 展望

用于HCM危險分層的因素有很多，但是每一種危險因素的預測價值是有限的，因而在臨床實踐中，要綜合評估危險因素，對那些高?；颊呋蝾A后不良的患者要及早干預，從而最大限度地改善患者的生活質量，改善預后，延長壽命。

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