先天性心臟病相關肺動脈高壓的手術可行性評估進展

曹磊 綜述 吳炳祥 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內科，黑龍江哈爾濱 150086)

肺動脈高壓(PAH)是影響先天性心臟病(CHD)患者預后的重要因素。能否對CHD合并PAH特別是重度PAH實施外科修補或介入封堵一直存在爭議。大多醫(yī)學中心都是根據自己的經驗來評估手術是否可行，因此，目前國內外尚沒有統(tǒng)一的評估標準。上世紀90年代，靶向藥物開始應用于臨床，通過作用于PAH可能的發(fā)病機制降低肺動脈壓力，延緩甚至逆轉肺血管病變(PVD)。那么，原來因嚴重PVD而不宜實施手術的患者經過靶向藥物治療后能否重獲手術可能?現就目前先天性心臟病相關肺動脈高壓(PAHCHD)的手術可行性評估做一綜述。

1 PAH-CHD的流行病學

PAH是一類以肺血管阻力(PVR)進行性升高為特征，最終可導致右心衰竭和死亡的疾病[1]。一項法國的注冊登記研究顯示PAH在成人CHD患者中的發(fā)病率為11.3%，歐洲的注冊登記研究結果表明，成人PAH-CHD占所有PAH的4% ～28%[2]，而根據中國最新的PAH注冊登記研究結果表明，PAH-CHD仍是中國最常見的PAH約占43%，這同時也說明了中國在CHD的早期診治方面仍然比較落后。從而導致中國CHD患者在兒童期接受外科修補或介入封堵治療的較少，進而造成了中國成人PAH-CHD的發(fā)病率明顯高于國外。

2 PAH-CHD的定義及分類

PAH-CHD被定義為在海平面狀態(tài)下、靜息時右心導管檢查肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛細血管楔壓≤15 mm Hg，且PVR＞3 Wood[3]。在2013年法國舉行的Nice肺高血壓會議上，PAH-CHD仍被劃分到第一大類PAH中相關因素所致PAH組。此次會議還同時對2008年在Dana Poin肺高血壓會議上所制定的PAH-CHD臨床分類做了修改:(1)艾森曼格綜合征，即大缺損所致的體肺分流，使PVR進行性增加，進而導致雙向分流或逆向分流，從而出現發(fā)紺、紅細胞增多癥以及多器官損害。(2)左向右分流:又分為可手術和不可手術兩類，即中-大缺損導致PVR輕至中度增加，體肺分流依然存在，休息時無紫紺。(3)PAH合并CHD:即PVR顯著升高合并心臟小缺損，但是缺損并不能解釋顯著升高的PVR，其臨床表現似特發(fā)性PAH，封堵缺損屬于禁忌。(4)心臟修補術后的PAH:CHD修補術后PAH仍持續(xù)存在，或術后明顯好轉，但數月甚至數年后再次加重，且手術本身并沒有造成顯著的術后血流動力學改變，其臨床表現往往呈進行性加重。

3 評估方法

3.1 肺活檢

過去，肺活檢常用來評估手術是否可行。1958年，Heath和Edward[4]根據病變的嚴重程度最早提出了PAH的組織病理學分級。此分級法將PVD分為6級。Ⅰ級:肺小動脈中膜肥厚。Ⅱ級:肺小動脈肌層肥厚和細胞內膜增生。Ⅲ級:內膜纖維化形成板層樣改變。Ⅳ級:中層變薄和彌漫性擴張，局部叢樣病變形成。Ⅴ級:血管瘤樣病變，肺小動脈內膜和中層廣泛纖維化，含鐵血黃素沉著。Ⅵ級:壞死性動脈炎。一般認為當PVD在Ⅳ級以上者不宜手術。目前看來，此分類法作為手術標準并不一定可靠。該方法只能提供隨機取材部位的PVD情況，并不能代表全肺的病變程度及特征。此外，Viswanathan等[5]發(fā)現2歲以下的CHD患兒，即使肺活檢證實存在嚴重的PVD也常常可以實施手術矯治。為此，1978年，Rabinovitch等[6]通過對CHD手術患者肺活檢形態(tài)學探究，提出了Grade A、B、C分級法。此分類法通過測量血管直徑，管壁厚度，擴張的肌層和肺泡血管數目總結，可以用來評估年齡較小患兒的病情，并且整個肺通用。鑒于肺活檢是一項有創(chuàng)操作，具有潛在的風險，因此其在手術評估方面已逐漸被其他方法所取代，目前主要用于基礎研究。

3.2 急性肺血管擴張試驗

急性肺血管擴張試驗是評價PAH嚴重程度及PVD反應性的重要手段。受試者通過使用口鼻面罩霧化吸入純氧、一氧化氮或伊洛前列素，然后觀察給藥前后血流動力學的變化來判斷PVD的反應性。目前推薦的陽性標準為吸藥后mPAP下降≥10 mm Hg且mPAP≤40 mm Hg，心排血量無明顯降低[7-8]。陽性的結果多提示PVD可逆，患者適合實施手術。但在臨床實際中，受試驗過程中技術誤差和體-肺分流的影響，陽性結果非常少見。

3.3 體格檢查和影像學評估

體格檢查可提供一些有助于評估的臨床信息，如患者是否存在充血性心力衰竭、發(fā)紺的程度及雜音的大小等。嚴重PVD患者胸部X線可見肺動脈擴張，邊緣肺血管紋理減少等改變。超聲心動圖不但可以明確缺損的類型、大小及位置，還可以探測肺循環(huán)血流量的大小及分流的方向。一般而言，左向右分流伴有高肺循環(huán)血流量者手術可行性較大，而右向左分流者大都失去手術機會。

3.4 血流動力學

右心導管檢查測定血流動力學指標被認為是評估PAH-CHD的金標準。一般來說，如果肺循環(huán)血流量/體循環(huán)血流量＞1.5，肺動脈壓力/體循環(huán)壓力＜2/3，那么這類患者是適合封堵治療的[9]。對于肺動脈壓力較高者，常需聯(lián)合急性肺血管擴張試驗。近來，Lopes和O’Leary[10]基于血流動力學和急性血管擴張試驗提出以下標準:如果基線PVR＜6 Wood，PVR/體循環(huán)阻力(PVR/SVR)＜0.3，提示手術預后可能良好。如果基線PVR在6～9 Wood間，PVR/SVR在0.3～0.5之間，需要行急性血管擴張試驗，如果最終滿足以下條件，也認為實施手術可行:PVR下降＞20%，PVR/SVR下降 ＞20%，最終 PVR＜6 Wood，PVR/SVR＜0.3。然而不足的是右心導管的檢查數據在預測患者預后方面并不完全可靠。一些經評估適合封堵的患者術后仍可能存在持續(xù)的PAH。Kannan等[11]研究顯示38例PVR輕度升高的室間隔缺損患者經過矯治后，術后出現死亡或存在持續(xù)PAH的約占21%。

3.5 封堵試驗

封堵試驗可模擬PAH-CHD患者封堵后的病理生理狀態(tài)，通過觀察缺損封堵后的血流動力學變化來評估手術的可行性。其封堵標準為:(1)術中試封堵后mPAP下降≥20%;(2)心排血量無下降;(3)患者無不適。如果試封堵后患者心排血量下降、右室充盈壓升高，提示不宜封堵，圍手術期風險大，應立即收回封堵器。Huang等[12]研究納入了15例房間隔缺損伴有重度PAH患者，以封堵試驗作為手術標準，封堵后平均隨訪23.4個月，結果顯示患者心功能分級、6分鐘步行距離明顯改善。

3.6 循環(huán)內皮細胞

常規(guī)的血流動力學評估并不是一個理想的評估手段。為了盡可能地保證患者術后預后良好，術前選擇的血流動力學標準往往很保守，結果大多PAH-CHD患者被排除在外。循環(huán)內皮細胞是近年來發(fā)現的一個反映PVD是否可逆、新的無創(chuàng)性生物標志物。正常人體內循環(huán)內皮細胞水平很低，當血管內皮受損、重塑或功能紊亂時其水平升高。Smadja等[13]發(fā)現PAHCHD體內循環(huán)內皮細胞水平增高和患者存在不可逆的PAH明顯相關。而且，研究證實不可逆PAH組患者體內不但抗細胞凋亡Blc-2基因高表達，循環(huán)內皮細胞水平也明顯高于可逆組[13-14]。以上研究表明循環(huán)內皮細胞有望取代肺活檢和右心導管檢查作為評估手術可行性的獨立因子。

3.7 “靶向藥物-手術治療”的評估

現已證明，靶向藥物如前列腺素類、內皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑等可有效作用于肺小動脈遠端的閉塞病變，具有抗血管內皮細胞和平滑肌細胞增殖的作用，甚至可逆轉PVD[15-16]。因此，近些年一些學者針對嚴重PVD的患者提出了治療PAH-CHD的“靶向藥物-手術治療”模式，即先給予患者靶向藥物治療，當PVR下降后再實施手術。但是，治療后患者PVR下降到什么程度適合封堵尚無確切標準。Beghetti等[17]建議把患者治療 12個月后，PVR ＜6 Wood，PVR/SVR＜0.3作為界限。他認為如果患者經靶向藥物治療12個月后血流動力學指標仍不能達到上述標準，則這類患者已不宜再實施手術。對于“靶向藥物-手術治療”模式，雖然國外已有一些成功的病例報道，但是尚缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學證據。因此，通過靶向藥物治療使原來因嚴重PVD而不宜手術的CHD患者經治療后重獲手術可行性還需要進一步的探索。

綜上所述，目前PAH-CHD的手術評估方法較多，標準也不盡相同，很難以單一指標或方法來準確判斷PVD的嚴重程度，臨床實踐中應取長補短，綜合分析，使患者更多獲益。

4 展望

近年來，PAH-CHD實施外科修補或介入封堵的病例越來越多，相關的臨床和基礎研究也不斷深入，但現有的PAH-CHD手術可行性評估方法在患者選擇和預測預后等方面還存在許多的不足。希望在以后的臨床工作中，通過不斷探索總結，能夠找到一種更方便、更精準的評估手段來規(guī)范出一個適用的評價標準。

[1]David M，Sven G，Peter D，et al.Pulmonary arterial hypertension[J].Orphanet J Rare Dis，2013，8:97.

[2]D＇Alto M，Mahadevan VS.Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease[J].Eur Respir Rev，2012，21(126):328-337.

[3]Simonneau G，Gatzoulis MA，Adatia I，et al.Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(25 Suppl):D34-D41.

[4]Heath D，Edwards JE.The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease:a description of six grades of structural changes in the pulmonary arteries with special reference to congenital cardiac septal defects[J].Circulation，1958，18:533-547.

[5]Viswanathan S，Kumar RK.Assessment of operability of congenital cardiac shunts with increased pulmonary vascular resistance[J].Catheter Cardiovasc Interv，2008，71(5):665-670.

[6]Rabinovitch M，Haworth SG，Castaneda AR，et al.Lung biopsy in congenital heart disease:a morphometric approach to pulmonary vascular disease[J].Circulation，1978，58(6):1107-1122.

[7]Warnes CA，Williams RG，Bashore TM，et al.ACC/AHA 2008 Guidelines for the Management of Adults with Congenital Heart Disease:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(writing committee to develop guidelines on the management of adults with congenital heart disease) [J].Circulation，2008，118(23):e714-833.

[8]Gupta H，Ghimire G，Naeije R.The value of tools to assess pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir Rev，2011，20(122):222-235.

[9]Baumgartner H，Bonhoeffer P，de Groot NM，et al.ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease[J].Eur Heart J，2010，31(23):2915-2957.

[10]Lopes AA，O’Leary PW.Measurement，interpretation and use of haemodynamic parameters in pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease[J].Cardiol Young，2009，19:431-435.

[11]Kannan BR，Sivasankaran S，Tharakan JA，et al.Long-term outcome of patients operated for large ventricular septal defects with increased pulmonary vascular Resistance[J].Indian Heart J，2003，55:161-166.

[12]Huang ZW，Fan ZX，Sun JT，et al.The short-and medium-term results of transcatheter closure of atrial septal defect with severe pulmonary arterial hypertension[J].Heart Vessels，2012，27(6):603-609.

[13]Smadja DM，GaussemP，Mauge L，et al.Circulating endothelial cells:a new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease[J].Circulation，2009，119(3):374-381.

[14]Lévy M，Maurey C，Celermajer DS，et al.Impaired apoptosis of pulmonary endothelial cells is associated with intimal proliferation and irreversibility of pulmonary hypertension in congenital heart disease[J].J Am Coll Cardiol，2007，49(7):803-810.

[15]Grignola JC.Up-front combination therapy in pulmonary arterial hypertension:from clinical trials to‘real world’observational studies[J].Int J Cardiol，2014，173(3):349-350.

[16]Zeng WJ，Lu XL，Xiong CM，et al.The efficacy and safety of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension associated with the different types of congenital heart disease[J].Clin Cardiol，2011，34(8):513-518.

[17]Beghetti M，Galie N，Bonnet D.Can“inoperable”congenital heart defects become operable in patients with pulmonary arterial hypertension?Dream or reality? [J].Congenit Heart Dis，2012，7:3-11.