心力衰竭與炎性細(xì)胞因子相關(guān)研究新進(jìn)展

周云艷 孔一慧 綜述 李為民 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150001)

1 心力衰竭與炎性細(xì)胞因子

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)釋放，起到調(diào)節(jié)組織炎癥反應(yīng)作用。然而，目前已知這些炎性細(xì)胞因子可以在心臟所有真核細(xì)胞中表達(dá)，包括心肌細(xì)胞。許多實(shí)驗及臨床研究表明炎性細(xì)胞因子在心力衰竭病理過程中起到重要作用，它可以導(dǎo)致心室重構(gòu)、細(xì)胞凋亡等。心力衰竭患者血循環(huán)中淋巴細(xì)胞及衰竭心肌中炎性細(xì)胞因子水平增加，如:腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-10、IL-18 和核因子-κB等。

已有研究表明，心力衰竭患者血循環(huán)中IL-6、心肌營養(yǎng)蛋白、白血病抑制因子水平均增加，這些因子的持續(xù)增加與左室功能降低密切相關(guān)[1]。糖蛋白130是IL-6家族受體常見的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體亞單位，它可能對心力衰竭的進(jìn)展起到作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，糖蛋白130與缺血引起的收縮性心力衰竭終點(diǎn)事件有關(guān)，但不能預(yù)測心血管終點(diǎn)事件。這項研究可能表明，持續(xù)激活糖蛋白130/信號傳導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄因子-3可能在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起到作用，IL-6相關(guān)的細(xì)胞因子可能作為心力衰竭治療的靶目標(biāo)需要更深入的研究[2]。IL-18是屬于IL-1家族的一種促炎性因子，在動物心肌梗死、壓力超負(fù)荷及脂多糖誘導(dǎo)的功能不全模型中，IL-18參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心肌收縮功能不全和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[3]。最近研究發(fā)現(xiàn)血清可溶性Fas配體水平在慢性心力衰竭患者中明顯升高，并且年齡、血清IL-6水平和可溶性腫瘤壞死因子受體-1水平是血清可溶性Fas配體水平獨(dú)立決定因素。這些結(jié)果表明，心力衰竭患者的促炎性細(xì)胞因子活化與Fas/Fas配體系統(tǒng)密切相關(guān)[4]。

與以上炎性細(xì)胞因子不同的是，IL-10是一種抗炎性細(xì)胞因子，在心力衰竭時起到保護(hù)性作用。Amir等[5]觀察了67例非臥床收縮性心力衰竭患者血漿IL-10和 TNF-α水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血循環(huán)中增加的IL-10水平不能對病死率起到保護(hù)性的抵消作用。而且，血循環(huán)中IL-10和TNF-α增加的患者有更高的病死率，此結(jié)果表明抗炎性細(xì)胞因子和促炎性細(xì)胞因子之間可能存在著復(fù)雜的內(nèi)在關(guān)系，需要進(jìn)一步的研究學(xué)習(xí)。

2 炎性細(xì)胞因子在心力衰竭中的作用

2.1 炎性細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)左室功能

心力衰竭時，炎性細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)左室功能，在心肌重構(gòu)中起到重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠體內(nèi)注射IL-6可導(dǎo)致左室心肌肥大，心室肌硬度增加，膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)增加以及心肌細(xì)胞寬度和長度成比例的增加，所有這些改變都獨(dú)立于血壓。而IL-6與可溶性IL-6受體結(jié)合是心肌纖維化調(diào)節(jié)的膠原蛋白沉積的重要保證，同時在心肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中也起到重要作用。此結(jié)果表明IL-6在介導(dǎo)心肌細(xì)胞表型中起到與高血壓相同的作用，證明IL-6是重構(gòu)過程中潛在的重要因素[6]。Xing等[7]連續(xù)給予大鼠濃度為10%的果糖8個月后，靜脈給予腺病毒編碼大鼠IL-18過度表達(dá)IL-18。結(jié)果發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)IL-18可致膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)和膠原蛋白沉積增加。左室收縮功能無明顯變化，但是左室舒張末期壓力和等容舒張期時間常數(shù)增加，等容舒張期左心室壓力下降的最大速率降低，此外超聲心動圖發(fā)現(xiàn)心臟指數(shù)和等容舒張期時間增加。這些結(jié)果表明過度表達(dá)IL-18可導(dǎo)致左室重構(gòu)和心功能不全。p65是核因子-κB的一個亞單位，Hamid等[8]發(fā)現(xiàn)持續(xù)激活核因子-κB p65可通過促炎癥、促纖維化及促凋亡機(jī)制加速心室重構(gòu)。

眾所周知射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭炎性細(xì)胞因子增加，而對于射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭有關(guān)炎性細(xì)胞因子的研究較少。有研究表明，糖尿病和高血壓病伴有明確舒張功能障礙或者有證據(jù)表明是射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者，血循環(huán)中TNF-α、IL-6、IL-1β增加[9]。Zibadi等[10]發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞在心室重構(gòu)中起到作用，其可增加賴氨酰氧化酶活性，導(dǎo)致膠原蛋白交聯(lián)和增加心肌硬度。在小鼠模型中，高血壓病和代謝綜合征均為射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭危險因素，誘導(dǎo)炎性T輔助細(xì)胞1表型(增加TNF-α、干擾素-γ和IL-18的水平)和增加促纖維化的炎性因子轉(zhuǎn)化因子β表達(dá)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子趨使的心肌纖維化[11]。

2.2 炎性細(xì)胞因子參與細(xì)胞凋亡

隨著近年分子生物學(xué)的發(fā)展，細(xì)胞凋亡已成為眾多領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡可發(fā)生在多種心血管疾病中。近年研究表明，心力衰竭過程中存在細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡在心力衰竭發(fā)病、發(fā)展中起到重要的作用。

TNF-α是眾多炎性細(xì)胞因子重要的一員，TNF-α及其他相關(guān)分子可通過細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。TNF-α可激活細(xì)胞核因子-κB，其激活可觸發(fā)和介導(dǎo)炎性反應(yīng):激活中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移和促炎性因子產(chǎn)生，激活金屬蛋白酶[12]。有研究報道，缺血時TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增加細(xì)胞壞死，而核因子-κB作為重要的效應(yīng)器可引出這些反應(yīng)[13]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫誘導(dǎo)的TNF-α分泌可通過活性氧依賴的p38促分裂原活化蛋白激酶途徑增加心肌細(xì)胞凋亡[14]。而抗炎性因子IL-10，可抑制各種促炎性因子包括TNF-α的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)使用TNF-α處理心肌細(xì)胞后，心肌細(xì)胞凋亡增加，而給予IL-10處理后可阻止TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與Akt有關(guān)。Akt也稱為蛋白激酶B，可作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中細(xì)胞生存、能量代謝和蛋白合成的焦點(diǎn)出現(xiàn)。在心肌細(xì)胞，Akt可阻止缺血再灌注、壓力/容量超負(fù)荷和缺氧引起的細(xì)胞凋亡。給予IL-10處理后Akt磷酸化增加，而TNF-α并不能影響這種改變。這些結(jié)果表明，Akt介導(dǎo)IL-10調(diào)節(jié)TNF-α誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[15]。

2.3 炎性細(xì)胞因子與β3受體

β3腎上腺素受體是β受體的一個亞型，β3受體不僅存在脂肪、腸道和肺組織，參與脂肪分解反應(yīng)和能量調(diào)節(jié)，而且也表達(dá)在心肌細(xì)胞表面。與β1、β2受體不同，β3受體在人心室肌介導(dǎo)負(fù)性肌力作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常心肌比較，心力衰竭時左室心肌β3受體表達(dá)有2～3倍增加。最近，Zhao等[16]發(fā)現(xiàn)心力衰竭與心房中β3受體mRNA表達(dá)水平增加有關(guān)，且左心房較右心房增加明顯。β3腎上腺素受體在心力衰竭中作用越來越受到重視，有關(guān)β3受體阻滯劑及激動劑應(yīng)用的研究也越來越多。Gao等[17]研究了β3受體阻滯劑對心力衰竭大鼠解偶聯(lián)蛋白-2表達(dá)和能量代謝的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心力衰竭過程中，解耦聯(lián)蛋白-2表達(dá)增加導(dǎo)致了心肌能量不足，β3受體阻滯劑SR5930A可通過抑制解偶聯(lián)蛋白-2增加心肌能量代謝效率和提高心功能。

心力衰竭時免疫激活，大量炎性因子釋放入血可加速心力衰竭的進(jìn)展。Mottillo等[18]研究發(fā)現(xiàn)激活小鼠β3受體可觸發(fā)炎癥因子基因趨化因子配基、IL-6、纖溶酶原激活物抑制劑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)刺激脂肪細(xì)胞β3受體可使IL-6的mRNA和蛋白水平表達(dá)增加，且這種IL-6的增加是由p38促分裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶C信號通路介導(dǎo)的[19]。目前有關(guān)心肌細(xì)胞β3受體與炎性細(xì)胞因子的研究較少，尚有待進(jìn)一步深入研究。

2.4 炎性細(xì)胞因子可作為生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于心血管疾病的危險分層和治療效果評價，在心力衰竭中，N-末端腦鈉肽前體是應(yīng)用最廣泛的作為預(yù)后及治療指導(dǎo)的標(biāo)志物。除了參與心力衰竭的病理過程，炎性細(xì)胞因子也可作為心力衰竭危險分層及預(yù)后的標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白作為心血管疾病中主要的的炎性標(biāo)志物，不僅僅是由于它參與這些疾病的病理過程，而是其可反應(yīng)上游的炎性細(xì)胞因子活性的能力。心力衰竭時C反應(yīng)蛋白增加，其與心力衰竭的進(jìn)展和不良結(jié)局有關(guān)[20]。

心力衰竭時其他一些炎性因子水平上升，如TNF-α、IL-6或IL-1β等，可以預(yù)測患者不良結(jié)局。但是，這些因子在血循環(huán)中水平較低，從而增加了分析難度，需要大樣本昂貴的高敏感性方法。但是評估這些細(xì)胞因子在心力衰竭患者中的特征可提供重要的病理生理信息。雖然這些可溶性配體在血循環(huán)中水平較低，在血清及血漿中經(jīng)常測到高水平與其結(jié)合的可溶性受體，可能作為更可靠的生物標(biāo)志物。如TNF-α的可溶性受體1和可溶性受體2，及其他受體CD27、Fas配體和穿透素在血循環(huán)中可測到較高的水平更好的評估心力衰竭[21]。

3 具有抗炎性細(xì)胞因子作用的藥物

心力衰竭時細(xì)胞因子激活，破壞平衡狀態(tài)，促炎性細(xì)胞因子大量增加，抗炎性細(xì)胞因子相對下降。各種促炎和抗炎性細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。因此，這就給目前的治療模式提出了新要求，以炎性細(xì)胞因子為靶向的治療可能是治療心力衰竭的新突破點(diǎn)，并給心力衰竭治療帶來新希望。

3.1 他汀類調(diào)脂藥物

他汀類藥物除了降血脂作用外，還起到抗炎作用。Zhang等[22]通過Mate分析觀察了他汀類藥物治療對心力衰竭炎癥的影響，結(jié)果表明，他汀治療與有意義的高敏C反應(yīng)蛋白和可溶性血管細(xì)胞黏附分子的降低有關(guān)。然而，他汀治療有益的效果在IL-6和TNF-α上未體現(xiàn)出來。之后的分組分析顯示年齡、病因、基礎(chǔ)的射血分?jǐn)?shù)、他汀的類型和隨訪持續(xù)時間可能影響他汀的效果。這項研究結(jié)果表明他汀可能抑制心力衰竭患者炎癥標(biāo)志物，然而這種益處可能與他汀類型、治療干預(yù)和患者的特征有關(guān)。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑類藥物作為心力衰竭患者的重要治療用藥，可降低神經(jīng)體液代償機(jī)制的不利影響，改善心室重構(gòu)。Gino等[23]評估了氯沙坦對未服用β受體阻滯劑但服用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物的心力衰竭患者胰島素抵抗及炎性細(xì)胞因子水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用氯沙坦后患者胰島素抵抗增加，血漿中炎性細(xì)胞因子IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平降低。

3.3 TNF-α 拮抗劑

由于TNF-α在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，因此針對TNF-α的抗心力衰竭治療得到了許多關(guān)注。初步臨床試驗表明，使用拮抗劑依那西普治療心力衰竭患者，觀察到明顯的臨床效果及抗心室重構(gòu)作用。然而之后的大規(guī)模依那西普隨機(jī)評估研究結(jié)果卻令人失望。該實(shí)驗納入了1 500例收縮性心力衰竭且左室射血分?jǐn)?shù)＜30%的患者，使用依那西普治療后對患者病死率、住院日及臨床評分無明顯影響[24]。這一結(jié)果未免讓人感到失望，但是TNF-α在心力衰竭中的重要地位仍不可改變，也許之后的實(shí)驗可以帶來更好的成果。

除了以上藥物以外，具有抗炎性因子的藥物還有磷酸二酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等，此外還有實(shí)驗證明適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動亦可降低炎性細(xì)胞因子的水平[25]。

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