獲得性Brugada 綜合征研究現(xiàn)狀

段慧 郭良敏 李銳 綜述 何川 審校

(1.成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031;2.成都市第三人民醫(yī)院護理部，四川 成都 610031)

Brugada 綜合征是一種遺傳性的以心律失常為主要表現(xiàn)的綜合征，主要累及男性青壯年，男性患病率是女性的8 倍，受累者常無冠心病心肌缺血，也無明顯的其他器質(zhì)性心臟病。其險惡的臨床危害常令人恐懼，在發(fā)病較多的東南亞地區(qū)，除交通事故外，其已成為男性青壯年第二位常見的死因。正當(dāng)臨床醫(yī)生對原發(fā)性Brugada 綜合征越來越重視時，獲得性Brugada綜合征引起的嚴重臨床問題也被提到日程上來。有專家指出，與原發(fā)性Brugada 綜合征相比，獲得性Brugada 綜合征累及患者的數(shù)量可能更多，引發(fā)猝死的情況可能更嚴重，需要臨床醫(yī)生的高度關(guān)注與重視。

1 定義與概念

獲得性Brugada 綜合征是以心電圖上特異性Brugada 波，即右胸前V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST 段穹隆型抬高為特征，被藥物或非藥物因素引起的心臟電紊亂疾病。

患者典型的心電圖即特異性Brugada 波與臨床表現(xiàn)可在引發(fā)因素反復(fù)出現(xiàn)時重復(fù)發(fā)生，使心電圖表現(xiàn)從無到有，而誘因消失時，心電圖及臨床表現(xiàn)也能轉(zhuǎn)陰。惡性心律失?？赡馨樾碾妶DBrugada 波的出現(xiàn)而出現(xiàn)，隨其消失而消失。

顯然，患者在無心電監(jiān)測時，一時顯露的Brugada波很難被捕捉記錄到，這使隨后發(fā)生的心室顫動(室顫)或猝死被歸為原因不明的室顫及猝死。

2 常見病因

引起獲得性Brugada 綜合征的病因很多，而且隨時間的推移，新的引發(fā)病因還在不斷被揭示。

2.1 藥物

業(yè)已發(fā)現(xiàn)，很多藥物能引起獲得性Brugada 綜合征，最經(jīng)典的藥物則屬ⅠC 及ⅠA 類抗心律失常藥物。過去，Ⅰ類抗心律失常藥物曾是不典型Brugada 波(Ⅱ或Ⅲ型)的激發(fā)試驗用藥，因為只有Ⅰ型Brugada 波才是該綜合征診斷的可靠指標(biāo)。而目前，已把這一藥物激發(fā)試驗結(jié)果呈陽性者都歸為獲得性Brugada 綜合征。除Ⅰ類抗心律失常藥物外，有些β 受體阻滯劑、鉀通道阻滯劑以及鈣通道阻滯劑也能引發(fā)獲得性Brugada 綜合征。除抗心律失常藥物外，部分抗抑郁藥、麻醉藥也能引發(fā)獲得性Brugada 綜合征。

2.2 心肌缺血

在急性心肌梗死或心肌缺血患者，尤其累及右室流出道時，常能引起獲得性Brugada 綜合征。

2.3 體溫

體溫過高或過低都能引起B(yǎng)rugada 波，進而誘發(fā)室顫及心臟性猝死［1］。

2.4 飲酒

飲酒引起猝死的病例有增多趨勢，有充分資料表明，酒后猝死與獲得性Brugada 綜合征密切相關(guān)。

2.5 其他

還有很多能引起獲得性Brugada 綜合征的因素，包括電解質(zhì)紊亂［2］(高鉀血癥、高鈣血癥)，右室流出道的機械性壓迫，急性心包炎，縱隔腫瘤，心包壓塞等，急性肺栓塞、胰島素水平升高也能引起獲得性Brugada 綜合征。

3 發(fā)生機制

獲得性Brugada 綜合征的發(fā)生機制包括:Ⅰ型Brugada 波的引發(fā)機制，以及Ⅰ型Brugada 波出現(xiàn)后引發(fā)室顫及猝死的機制。

3.1 獲得性Ⅰ型Brugada 波的引發(fā)機制

引起獲得性Ⅰ型Brugada 波的機制尚不完全清楚。就理論推導(dǎo)，任何能破壞右室流出道心肌細胞復(fù)極早期內(nèi)向與外向離子流平衡的各種因素都能引起獲得性Brugada 波，只是引發(fā)的因素與條件不同，引起不同離子流改變的程度不同。可以肯定，當(dāng)心肌細胞復(fù)極早期離子流發(fā)生異常改變時，可使原來跨膜電位的相對平衡遭到破壞［3］。

對于Brugada 波心電圖三聯(lián)征中的J 波，引發(fā)其形成的另一離子流為鈉離子內(nèi)流(INa)的減弱。原發(fā)性Brugada 綜合征患者多數(shù)存在遺傳性編碼心臟鈉通道SCN5A 基因突變，進而引起跨心肌細胞膜的鈉內(nèi)流減弱。對于獲得性Brugada 波，則因心肌缺血或各種藥物等因素抑制了跨膜的鈉內(nèi)流。鈉通道的抑制可表現(xiàn)為:(1)鈉通道的表達功能喪失;(2)鈉通道失活加快或失活時間延長;(3)鈉通道激活與失活的電壓值或時間改變;(4)鈉通道易失活而不易再激活;(5)蛋白合成與運輸過程存在缺陷［4］?？傊?，鈉內(nèi)流的減弱對J 波的形成有重要意義［5］。

3.2 室顫與猝死的發(fā)生機制

心肌細胞的每個心電周期都包括靜息電位和動作電位，而動作電位又分為除極與復(fù)極兩部分。心肌細胞的除極時間短(0 相持續(xù)1～2 ms，對應(yīng)的QRS 波時限為60～80 ms)，除極異常包括除極總時間的延長(QRS 波時限＞120 ms)，表現(xiàn)為左、右束支傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等，除極異常還包括室內(nèi)傳導(dǎo)的局部異常(形成心室晚電位或QRS 波的碎裂電位)。相比之下，心肌細胞的復(fù)極時間較長(1～3 相持續(xù)約300 ms)。應(yīng)當(dāng)強調(diào)，單細胞動作電位的復(fù)極1～3 相將對應(yīng)性形成體表心電圖的J 波、ST 段和T 波三部分。

目前，復(fù)極異常與惡性室性心律失常、猝死的關(guān)系倍受重視。復(fù)極異常包括復(fù)極總時間延長而形成的長QT 綜合征或復(fù)極總時間縮短而形成的短QT 綜合征，還包括復(fù)極過程中不同時相的異常，可分別形成Epsilon 波、J 波、早復(fù)極波(ERS 波)、Brugada 波及各種異常T 波等。除心肌復(fù)極異常外，不同心肌之間復(fù)極離散的增大也十分重要。復(fù)極離散包括空間離散及跨室壁離散，而跨室壁的復(fù)極離散更顯重要［6］。

目前，各種跨室壁復(fù)極離散度增大的指標(biāo)中，研究較多的應(yīng)屬Tp-Te 間期。其中Tpeak 代表心室外膜心肌細胞復(fù)極結(jié)束的時間，而Tend 代表心室肌中層M細胞復(fù)極結(jié)束的時間，因而Tp-Te 間期可視為跨室壁的不同心肌層復(fù)極時間的差值，即復(fù)極離散度。正常時，心外膜復(fù)極時間＜心內(nèi)膜復(fù)極時間＜心室肌中層復(fù)極時間(M 細胞)。當(dāng)Tp-Te 間期從生理范圍(80～100 ms)出現(xiàn)顯著延長時，代表跨室壁的復(fù)極離散度增大。復(fù)極電位存在離散的另一心電圖指標(biāo)為J 波，J波是心電圖心室復(fù)極初期的一個波，與單向動作電位的1 相末或2 相初對應(yīng)，其由心室外膜與心室內(nèi)膜心肌細胞復(fù)極電位之差形成，這種復(fù)極過程中的差值多屬生理性，這也是10%～15%的正常人心電圖存在J波的機制。當(dāng)J 波增高、增寬時，則說明不同心肌層復(fù)極離散度出現(xiàn)病理性增大。因此，心電圖J 波幅度異常增高或變化不定時，其本質(zhì)則是患者不同層心室肌存在復(fù)極離散度的增大，當(dāng)該電位的差值達到一定程度時，將發(fā)生電流從電位高的部位流向電位低的部位，進而形成2 相折返，心電圖表現(xiàn)為惡性室性心律失常及室顫，即發(fā)生了2 相折返性室性心動過速或室顫［7］。

4 臨床表現(xiàn)

獲得性Brugada 綜合征的臨床表現(xiàn)為心電圖典型的Brugada 波，以及發(fā)生室顫、心臟性猝死時的惡性室性心律失常。

各種因素引起獲得性Brugada 波的心電圖改變有兩種類型:(1)在心電圖正常的基礎(chǔ)上新出現(xiàn)典型的Ⅰ型Brugada 波;(2)在原有Ⅱ或Ⅲ型Brugada 波的基礎(chǔ)上，轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷蘑裥虰rugada 波。

Brugada 波的三型分類法是美國心臟病學(xué)會與歐洲心臟病學(xué)會成立的專家組在國際首屆Brugada 綜合征診斷標(biāo)準的專題研討會上，以專家共識的意見被提出，即分成Ⅰ型:ST 段下斜型抬高［8］，存在J 波及T 波倒置;Ⅱ型:ST 段呈馬鞍型抬高(≥0.2 mV)，伴有J波及T 波直立或雙向;Ⅲ型:ST 段呈低馬鞍型抬高(＜0.1 mV)，伴有J 波及T 波直立或雙向。此后，在2005年召開的第二屆Brugada 綜合征診斷標(biāo)準的專題研討會上，與會專家進一步提出，Ⅰ型Brugada 波是該綜合征診斷的必要條件［9］，只有Ⅰ型Brugada 波的患者發(fā)生室顫與心臟性猝死的概率增加，而僅有Ⅱ型或Ⅲ型心電圖改變時不能診斷獲得性Brugada 綜合征［10］。

5 各種獲得性Brugada 綜合征

隨著對獲得性Brugada 綜合征認識的提高，近年來發(fā)現(xiàn)，越來越多的因素或條件能引發(fā)獲得性Brugada綜合征。

5.1 藥物獲得性Brugada 綜合征

可以肯定，在獲得性Brugada 綜合征的多種類型中，藥物引發(fā)者最多見，不僅引發(fā)的藥物種類多，而且總發(fā)生率也高。

5.1.1 發(fā)生率高

藥物獲得性Brugada 綜合征在不同研究中的發(fā)生率明顯不同。一項1 000例正常人服用鈉通道阻滯劑的研究發(fā)現(xiàn)，藥物獲得性Brugada 綜合征的發(fā)生率為0.5%，另一項入選95例服用治療劑量或過量的三環(huán)類抗抑郁藥的患者中，10例出現(xiàn)Brugada 波，發(fā)生率達10.5%，其中1例死于反復(fù)室顫，另1例患者雖無Brugada 波的心電圖表現(xiàn)也發(fā)生了致命性室顫。還有一組402例患者服用三環(huán)類抗抑郁藥物后，Ⅰ型Brugada波的發(fā)生率為2.3%，因此，不同藥物獲得性Brugada波的發(fā)生率在不同文獻中差別較大。

5.1.2 引起的藥物種類多

Ⅰ類抗心律失常藥物:引發(fā)獲得性Brugada 綜合征的多種藥物中，以Ⅰ類抗心律失常藥物最多。此外，部分β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑等抗心律失常藥物也能引發(fā)。

三環(huán)類抗抑郁藥:不少三環(huán)類抗抑郁藥可引發(fā)獲得性Brugada 綜合征，報告較多的有阿米替林及鋰劑(氯化鋰)等，停藥后心電圖可恢復(fù)正常。

抗組胺藥:不少抗組胺藥，例如乘暈寧服用后可引起B(yǎng)rugada 波、體位性低血壓與暈厥。

其他藥物:其他很多藥物，例如可卡因服藥過量時可誘發(fā)Brugada 波及心臟驟停，有些患者還能出現(xiàn)心肌抑制，服用可卡因后發(fā)生的猝死及惡性心律失常與其潛在的鈉通道阻滯作用相關(guān)。麻醉藥異丙酚很少有不良反應(yīng)，但對有顱腦損傷的患者大劑量靜脈應(yīng)用數(shù)天后可能發(fā)生猝死［11］。

5.1.3 發(fā)生機制

當(dāng)藥物具有不同程度的鈉通道阻滯作用時，都可能引發(fā)獲得性Brugada 波，有些患者又存在易感性，甚至屬于隱匿性SCN5A 基因突變者，服用的藥物增加了相關(guān)離子通道功能的異常。需要注意，自主神經(jīng)的影響也很重要，腎上腺素受體激動劑能使ST 段抬高，而腎上腺素受體阻滯劑可降低ST 段的抬高程度［12］。

總之，藥物獲得性Brugada 綜合征的發(fā)生可視為這些藥物致心律失常作用的一種表現(xiàn)，多數(shù)患者停藥后心電圖恢復(fù)正常。

5.2 缺血獲得性Brugada 綜合征

急性心肌梗死與心肌缺血，尤其累及右室流出道部位時常引發(fā)獲得性Brugada 綜合征，因為右室心肌缺血可激活A(yù)TP 敏感性鉀通道，使鉀外流增加，減少或抑制了鈣內(nèi)流，同時使原本就較強的Ito電流變得更強。因此，為右室流出道心肌供血的冠狀動脈(右冠狀動脈的圓錐支)發(fā)生痙攣或閉塞時，常能引起獲得性Brugada 波和室顫。

5.3 發(fā)熱獲得性Brugada 綜合征

已有文獻報告體溫過低時能增強Ito電流而引起明顯的心電圖J 波，以及獲得性Brugada 綜合征。近年資料表明，發(fā)熱也能引起獲得性Brugada 綜合征，這是因鈉離子內(nèi)流減少而引起繼發(fā)性Brugada 綜合征及室顫［13］。

5.4 乙醇繼發(fā)性Brugada 綜合征

較多證據(jù)表明，飲酒能引起乙醇獲得性Brugada波，而引起獲得性Brugada 綜合征的情況也并非少見。常有猝死與飲酒關(guān)系十分密切的事件發(fā)生，2012 年8月在濟南發(fā)生了著名播音員陶偉的猝死。平素健康的陶偉于當(dāng)日上午還在中央廣播電臺進行了正常播音，隨后駕車于當(dāng)晚到達濟南，并與同行者進餐及大量飲酒后入住賓館。次日晨起同伴敲其房門時無人應(yīng)答，后經(jīng)警察確認陶偉夜間發(fā)生了猝死，當(dāng)時體內(nèi)乙醇含量仍很高(77 mg/100 mL)。陶偉在大量飲酒后夜間發(fā)生猝死，很可能屬于乙醇引發(fā)獲得性Brugada綜合征而導(dǎo)致猝死，國內(nèi)類似陶偉飲酒后發(fā)生猝死的實例并不少見，提示飲酒后的猝死可能與獲得性Brugada 綜合征有關(guān)［14］。

6 治療

對于獲得性Brugada 綜合征，重要而緊急的治療則是去除誘因，包括緊急停用引發(fā)的藥物、緩解心肌缺血、停止飲酒等措施。當(dāng)已合并惡性心律失常時，則需分秒必爭地進行有效的電除顫，對已發(fā)生心臟猝死者應(yīng)給予及時有效的心肺復(fù)蘇。當(dāng)誘因不明或明確而不易去除，又伴室顫反復(fù)發(fā)生者，可大劑量口服奎尼丁或植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療。資料表明，奎尼丁雖為Ⅰ類抗心律失常藥物，但對Ito電流有明顯的抑制作用，服用后可使J 波消失，使反復(fù)發(fā)生的室顫及埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器放電顯著減少。

7 討論

目前發(fā)現(xiàn)，越來越多的原因與條件可引發(fā)獲得性Brugada 綜合征，這一新情況已成為心律失常領(lǐng)域關(guān)注的新熱點。該現(xiàn)象說明，不光是抗心律失常藥物，很多非抗心律失常藥物，甚至非心血管藥物與其他因素都能引起心肌細胞離子通道不同程度的功能改變，進而影響心肌細胞的除極與復(fù)極，引發(fā)心電圖的相應(yīng)改變，進而引發(fā)心律失常，甚至心臟性猝死［15］。

可以肯定，對于部分不明原因的暈厥與猝死患者，獲得性Brugada 綜合征可能是其發(fā)病機制之一。因此，有效而及時地識別獲得性Brugada 綜合征將對心臟性猝死的有效控制起到重要作用。對獲得性Brugada 綜合征的關(guān)注與研究尚處于方興未艾之中，這種關(guān)注不僅能提高臨床醫(yī)生對該綜合征的認知水平，還能提高醫(yī)生對心臟性猝死的進一步認識與處理水平。

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