肥胖對前列腺癌診療影響的研究進(jìn)展

許 華，張立旻，張 琥，茅善華，那 溶，朱文輝，胡夢博，白培德，丁 強(qiáng)，姜昊文

（上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科，上海 200040）

前列腺癌已成為男性常見的惡性腫瘤，目前在美國因罹患前列腺癌而死亡的人數(shù)居所有腫瘤死亡的第二位。先前的流行病學(xué)調(diào)查表明，西方人群中前列腺癌的發(fā)病率高于其在亞洲人群的發(fā)病率［1］，而近年前列腺癌在中國人群及其移民美國的人群中的發(fā)病率呈現(xiàn)出了明顯上升的趨勢［2－3］，這一現(xiàn)象與眾多影響因素有關(guān)，其中西方的生活方式和飲食習(xí)慣最值得注意。高熱量飲食也是直接導(dǎo)致肥胖率逐年增長的最主要原因。目前，肥胖已成為一項日趨嚴(yán)重的全球性公共健康問題，多種慢性疾病與肥胖有著密切的關(guān)系，例如冠心病、高血壓、糖尿病、哮喘和關(guān)節(jié)炎等。將肥胖的發(fā)病率與前列腺癌的發(fā)病率按照地區(qū)相比照，可以發(fā)現(xiàn)兩者的發(fā)病率具有一定的相關(guān)性，提示肥胖與前列腺癌之間可能具有一些潛在的聯(lián)系［4］。本文匯總近幾年文獻(xiàn)就肥胖對前列腺癌診療的影響進(jìn)行闡述。

近年來，肥胖是一種代謝綜合征的觀點已經(jīng)逐步得到了大家的認(rèn)同，肥胖具有胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、高凝血狀態(tài)、炎癥狀態(tài)等一系列的生物學(xué)異常和臨床表征［5］。

雖然20世紀(jì)90年代就有學(xué)者對肥胖與前列腺癌罹患風(fēng)險之間的相互關(guān)系進(jìn)行了研究，但至今仍有爭議。對于前列腺癌來說，肥胖究竟是一種危險因素還是保護(hù)因素，學(xué)術(shù)界仍存在不同看法。但仔細(xì)閱讀分析相關(guān)文獻(xiàn)，還是能看到一些一致性的結(jié)論。

1 肥胖與前列腺癌的發(fā)病率

肥胖和前列腺癌罹患風(fēng)險之間的關(guān)系是探討的最多的話題，先前的幾個隊列研究結(jié)果表明肥胖與前列腺癌的 發(fā)病率 正相關(guān)［6－9］。在 這4 個研究 中，VEIEROD等［6］對225 708 例挪威 人進(jìn)行 的前瞻 性研究顯示出了較為明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，BMI值大于27.6kg／m2組與BMI值小于22.5kg／m2組相比，其罹患前列腺癌的風(fēng)險要高2.2 倍（95%CI為1.1～4.7）；ROUNDLE等［7］對6 692例進(jìn)行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of the prostate，TURP）的意大利人分析發(fā)現(xiàn)，肥胖者中前列腺上皮內(nèi)瘤變的比例較高（OR＝2.15，95%CI為1.13～4.11）。其他的研究均只顯示出了微弱的統(tǒng)計學(xué)差異［8－9］。但也有研究的結(jié)論是肥胖與前列腺癌之間并沒有明 顯的相關(guān)性［10－11］。有趣的 是GIOVANNUCCI等［12］發(fā)現(xiàn)在小于60歲的年輕患者以及有前列腺癌家族史的患者中，肥胖與前列腺癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。因為這些結(jié)果間存在矛盾，2006年MACINNIS等［13］以系統(tǒng)綜述的形式總結(jié)了過去的22個前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)了肥胖與前列腺癌發(fā)病率之間具有微弱的正相關(guān)性，即肥胖者罹患前列腺癌的風(fēng)險較高（RR＝1.06，95%CI為1.03～1.10）。中國學(xué)者于2012年進(jìn)行的最新系統(tǒng)綜述也得出了相似的結(jié)論［14］。

另外，不少前瞻性研究中將前列腺癌劃分為高級別與低級別，結(jié)果顯示肥胖與高級別的前列腺癌具有正相關(guān)性，而與低級別的前列腺癌則呈負(fù)相性［15－17］。最近FOWKE等［18］通過多中心研究對402例Gleason評分為6、272 例Gleason 評分為7 以 及135 例Gleason評分介于8～10的前列腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，肥胖與低級別的前列腺癌（Gleason評分為6）并無明顯相關(guān)性，而在高級別前列腺癌（Gleason 評分為7及介于8～10）中有一定正相關(guān)性。由于前列腺癌是一種緩慢進(jìn)展的腫瘤，肥胖對其的影響也是長期累積作用的，因此年齡很可能在其中發(fā)揮一定作用。GIOVANNUCCI等［12］最早在2003年報道了年齡在肥胖與前列腺癌發(fā)病率之間的作用，發(fā)現(xiàn)在60歲以下的人群中，肥胖是保護(hù)因素。其他一些前瞻性或者回顧性研究也得出了類似的結(jié)論，在年輕人群中，肥胖與前列腺癌的發(fā)病率負(fù)相關(guān)［19－20］。

SPANGLER等［21］比較了非洲裔美國人和歐洲裔美國人肥胖與前列腺癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)非洲裔美國人具有較高的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）值、前列腺癌的分級和復(fù)發(fā)率，并且BMI值與前列腺癌的分級和復(fù)發(fā)率均存在正相關(guān)性，而在歐洲裔美國人中卻沒有觀察到這種現(xiàn)象，這在一定程度上解釋了肥胖與前列腺癌的關(guān)系，但也提示了在考量肥胖與前列腺癌發(fā)病率相關(guān)性時需要考慮到種族的差異性。

2 肥胖與前列腺癌的篩查

直腸指診是前列腺疾病體檢中最為基本而重要的一項檢查，雖然并沒有文獻(xiàn)的佐證，但是臨床醫(yī)師在為肥胖人群進(jìn)行肛門指檢時往往會有比為非肥胖人群進(jìn)行直腸指診更難的主觀感受，這將導(dǎo)致醫(yī)生體檢時容易忽略一些肥胖的前列腺癌患者。

其次，血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平是目前臨床用來篩選前列腺癌最常用的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群中PSA 水平與非肥胖人群相比較低［22－26］，其原因至今仍不明確。有人認(rèn)為是因為肥胖人群中睪酮水平較低［27］，而睪酮是刺激PSA 產(chǎn)生的直接調(diào)控［28］；也有觀點認(rèn)為肥胖人群的血漿總量增多，對PSA 產(chǎn)生了稀釋作用［29］。不過不論是哪一種解釋，肥胖人群中較低的PSA 水平可能將導(dǎo)致肥胖人群在目前以4ng／mL 作為正常臨界值的情況下出現(xiàn)異常的幾率降低，進(jìn)而因PSA 升高而進(jìn)行前列腺細(xì)針穿刺的幾率降低，最終導(dǎo)致被發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者少于實際。不過最近BANEZ等［30］研究反駁了這一點，他們發(fā)現(xiàn)雖然肥胖者中PSA 水平較低，但肥胖并不會影響到PSA 作為前列腺癌的預(yù)測指標(biāo)。所以肥胖者中PSA 水平較低這一現(xiàn)象是否有意義仍有待驗證。

再次，一些研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群前列腺的體積要大于非肥胖人群［31－36］，體積上的差異對于前列腺細(xì)針穿刺也是有影響的，目前提倡的前列腺隨機(jī)多點穿刺活檢中，同樣的穿刺針在對體積較大的前列腺進(jìn)行穿刺時，取到病變組織的概率可能降低。

以上3個原因共同導(dǎo)致肥胖人群中前列腺癌較難在篩查中被發(fā)現(xiàn)，將延遲前列腺癌的診斷，可能導(dǎo)致診斷時腫瘤已經(jīng)處于晚期的狀態(tài)。

3 肥胖與前列腺癌的治療效果

目前前列腺癌一旦診斷明確，較常采取的治療手段是手術(shù)治療（如前列腺根治性切除術(shù)）和放療（短距離放療或體外照射放療）。目前關(guān)于肥胖與前列腺癌治療的研究主要集中于肥胖對前列腺癌手術(shù)治療效果的影響。

一些學(xué)者通過對前列腺根治性切除術(shù)后得到的病理研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群中高級別腫瘤的比例較非肥胖人群中高［37－40］，并且腫瘤體積要大［41］，這提示肥胖人群的前列腺癌往往具有更高的惡性程度。此外，F(xiàn)REEDLAND等［42］還發(fā)現(xiàn)肥胖會增加泌尿科醫(yī)生手術(shù)操作難度，他們對7 027例前列腺癌根治術(shù)患者分析發(fā)現(xiàn)醫(yī)生在給肥胖人群做手術(shù)時，發(fā)生前列腺外科包膜切開的機(jī)率大于非肥胖人群，而外科包膜的非完整性會增加患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率。至于手術(shù)后的效果，不少研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群術(shù)后的復(fù)發(fā)率高于非肥胖人群［43－48］；只有個別研究結(jié)果顯示肥胖因素與術(shù)后復(fù)發(fā)率沒有聯(lián)系［49－50］，以及肥胖并不增加術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［51］。KETO等［52］對287例接受前列腺癌根治術(shù)后繼而接受去勢治療的前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會增加去勢治療后發(fā)生去勢抵抗及疾病進(jìn)展的概率。

目前關(guān)于肥胖對于前列腺癌放療療效研究并不多。對于外放射治療，目前研究普遍認(rèn)為肥胖會提高放療后前列腺癌的復(fù)發(fā)率和病死率［53－54］；而對于短距離放射治療，有研究認(rèn)為肥胖與放療后的復(fù)發(fā)率并沒有相關(guān)性［55－56］。但體積較大的前列腺在進(jìn)行短距離放射治療時，手術(shù)時間、手術(shù)難度都會明顯增加，這在一定程度上會導(dǎo)致肥胖者因前列腺體積較大而手術(shù)難度增加。

4 肥胖與前列腺癌的死亡率

肥胖與前列腺癌發(fā)病率的關(guān)系目前仍眾說紛紜，但是多方研究在肥胖將會提高前列腺癌死亡率上的看法上卻達(dá)成了一致。

早在1959年和1982年，美國腫瘤協(xié)會就進(jìn)行了兩個隨訪時間分別長達(dá)13年和14年的縱向隊列研究CPS－Ⅰ和CPS－Ⅱ，在入選的816 268例男性中有5 212人死于前列腺癌，兩項研究中肥胖人群因前列腺癌而死亡的比率要比非肥胖人群高出27%和21%，在嚴(yán)重肥胖人群（BMI＞35kg／m2）中其增加的死亡率更是達(dá)到了34%［57］。1997年另一項病例數(shù)達(dá)135 000例的隊列研究也同樣得出了肥胖人群有更高的前列腺癌死亡率，比非肥胖人群前列腺癌死亡率高40%［10］。最近的一些研究也給出了類似的結(jié)論。EFSTATHIOU等［58］通過對1987～1992年間入選RTOG 85－31 Ⅲ期試驗的945例前列腺癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，肥胖人群中前列腺癌特異死亡率（PCSM）較高。MAJOR等［34］對1 220例于2000～2008年進(jìn)行前列腺根治性切除術(shù)的患者進(jìn)行橫斷面分析研究發(fā)現(xiàn)，在Gleason 評分≥7 的進(jìn)展性前列腺癌患者中，肥胖人群的無進(jìn)展率（progression－free probabilities）要低于非肥胖人群，這提示肥胖人群的前列腺癌更具進(jìn)展趨勢，可能惡性程度更高。GONG等［59］也對752例中年前列腺癌患者進(jìn)行分析，肥胖人群中腫瘤轉(zhuǎn)移率和死亡率均高于非肥胖人群。另外，DAVIES等［60］通過對7 274例前列腺癌患者進(jìn)行平均隨訪期達(dá)51.3個月的研究發(fā)現(xiàn)，雖然肥胖與前列腺癌的死亡率比沒有一個直接的關(guān)系，不過通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，在老年患者（年齡＞65歲）中，糖尿病的發(fā)病率與最終的生存期存在明顯的負(fù)相關(guān)，這或許提示我們肥胖可能是通過糖尿病等慢性疾病來影響前列腺癌預(yù)后的。

5 總結(jié)及展望

隨著西方社會生活方式的植入，中國肥胖及前列腺癌的發(fā)病率均明顯上升。肥胖對于前列腺癌的影響是多因素、多方面的。肥胖在一定程度上會增加人群罹患前列腺癌的風(fēng)險，減少臨床上前列腺癌的檢出率，增加前列腺癌手術(shù)的難度及治療后的復(fù)發(fā)率，并最終使得前列腺癌的預(yù)后惡化，死亡率增加。故在目前中國前列腺癌發(fā)病率及死亡率均逐年上升的當(dāng)下，合理而健康的飲食及生活習(xí)慣，穩(wěn)步控制人群肥胖率，能有效地服務(wù)于前列腺癌的預(yù)防及診治工作。

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