孤立性陣發(fā)性心房顫動患者高敏C反應蛋白與P波離散度的關(guān)系

鄭黎暉，姚焰，吳靈敏，張奎俊，張澍

臨床研究

孤立性陣發(fā)性心房顫動患者高敏C反應蛋白與P波離散度的關(guān)系

鄭黎暉，姚焰，吳靈敏，張奎俊，張澍

目的： 分析孤立性陣發(fā)性心房顫動（房顫）患者血漿高敏C反應蛋白（hs-CRP）與P波離散度（Pd）的關(guān)系，以期探討炎癥對心房重構(gòu)的影響。

心房顫動; 炎癥; P波離散度; 高敏C反應蛋白

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:983.)

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，但發(fā)病機制仍不清楚。目前認為來源于肺靜脈和心房的異位搏動是房顫的觸發(fā)灶，而包括心房不應期縮短、心房擴大及心房肌纖維化等在內(nèi)的心房重構(gòu)被認為是房顫維持的“基質(zhì)”。P波離散度（Pd）增加是心房內(nèi)存在不均一電傳導的標志，已經(jīng)成為代表心房重構(gòu)、預測房顫的心電圖新指標[1,2]。炎癥反應在房顫的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用。高敏C反應蛋白（hs-CRP）是組織炎癥反應的急性期蛋白，可以增加房顫患者心房的氧化損傷，并導致心房的結(jié)構(gòu)改變，是反映體內(nèi)炎癥反應較敏感的指標。大量研究證實hs-CRP對房顫的預測具有重要指導意義[3,4]。本文選取不合并器質(zhì)性心臟病及高血壓的孤立性陣發(fā)性房顫患者，通過分析血漿hs-CRP濃度與Pd的關(guān)系，探討炎癥與心房重構(gòu)的關(guān)系及其與房顫的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對象： 連續(xù)入選2008-06至2009-07我院住院的患者142例，其中孤立性陣發(fā)性房顫患者71例作為房顫組，男性51例（71.8%），平均年齡（57±8）歲，進入本研究時房顫的中位持續(xù)時間為3年 （2～7年），其中49例既往曾服用抗心律失常藥物（服用華法林3例、阿司匹林10例、β受體阻滯劑15例、鈣拮抗劑6例、普羅帕酮10例及胺碘酮5例）。選取同期住院的無房顫病史的陣發(fā)性室上性心動過速患者71例作為對照組，男性53例（74.6%），平均年齡（54±11）歲，入選時均未服用任何抗心律失常藥物。排除標準：高血壓病和器質(zhì)性心臟病、肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、甲狀腺功能異常、糖尿病及睡眠呼吸暫停及免疫性疾?。?周內(nèi)曾有感染性疾病、腫瘤及外科手術(shù)者或正服用免疫抑制劑者；為了準確識別12導聯(lián)P波起始部位，永久起搏器植入術(shù)后、束支傳導阻滯、電解質(zhì)紊亂及心室預激者也排除在外。房顫組患者入院均停用抗心律失常藥至少5個半衰期。

基線資料收集：142例患者入院后收集基線資料，包括患者的一般情況（年齡、性別、身高及體重），計算體重指數(shù)=體重/身高2，測量收縮壓、舒張壓及心率并行常規(guī)血液檢查。所有患者入院后均應用美國GE公司Vivid7型心臟超聲診斷儀進行檢查，測量左心室舒張末徑、左心房內(nèi)徑及左心室射血分數(shù)（LVEF）。

血漿高敏C反應蛋白濃度檢測：142例患者于入院后第二日常規(guī)空腹抽血。采肘靜脈血5 mL，2 h內(nèi)分離血漿。采用顆粒增強免疫透射比濁法測定hs-CRP，試劑盒為芬蘭Orion Diagnostica公司產(chǎn)品，應用日本Hitachi公司7180型全自動生化分析儀，嚴格按照說明書操作。

P波離散度測量方法：142例患者均于竇性心律時取安靜臥位，采用12導聯(lián)心電圖同步記錄，紙速50 mm/s，電壓1 mV/cm。由有經(jīng)驗的心內(nèi)科及心電圖專業(yè)醫(yī)師各一人采用統(tǒng)一標準，取基線平穩(wěn)、圖形清晰的心電圖周期進行手工直接測量，測量人員對患者的臨床情況實施盲法。以P波起點與等電位線交點為P波測量起點，其終點與等電位線交點為P波測量終點。將二位測定人員結(jié)果的平均值作為該導聯(lián)的P波時限。獲得12導聯(lián)中的最大P波時限及最小P波時限，計算Pd（Pd=最大P波時限—最小P波時限）。

統(tǒng)計學處理：采用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。 計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分比表示。正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov-Smimor法。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（25百分位數(shù)～75百分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。計量資料的比較采用t檢驗, 計數(shù)資料采用χ2分析。采用線性相關(guān)及多元線性回歸分析Pd 與血漿hs-CRP濃度及其他臨床指標的相關(guān)性。將年齡、性別、吸煙、高脂血癥、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、血肌酐、血漿hs-CRP濃度、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末徑、LVEF與Pd代入單因素及多因素Logistic回歸分析模型（逐步向前法）分析房顫發(fā)生的預測因素，入選標準和剔除標準均為0.05。雙側(cè)檢驗P＜0.05為差異有統(tǒng)計學顯著性意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線資料比較：房顫組的體重指數(shù)、左心房內(nèi)徑及左心室舒張末徑均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。兩組患者在血壓、心率、空腹血糖、血肌酐及LVEF等差異均無統(tǒng)計學意義 （P均＞0.05）。表1

兩組患者血漿hs-CRP濃度及Pd的比較：房顫組與對照組比較，血漿hs-CRP濃度中位數(shù)、Log（hs-CRP）水平、最大P波時限和Pd均增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；最小P波時限兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者的的基線資料比較

表1 兩組患者的的基線資料比較

注：與對照組比較*P＜0.05。△: 中位數(shù)（25百分位數(shù)～75百分位數(shù)）表示 hs-CRP ：高敏C反應蛋白 Pmax：最大P波時限 Pmin：最小P波時限Pd ：P波離散度。1 mmHg=0.133 kPa

對照組 (n=71) 房顫組 (n=71)年齡 (歲) 54±11 57±8男性 (%) 53 (74.6) 51 (71.8)吸煙 (%) 27 (38.0) 29 (40.8)高脂血癥 (%) 12 (16.9) 11 (15.5)體重指數(shù) (kg/m2) 24.8±2.5 25.5±2.1*收縮壓 (mmHg) 127±15 131±15舒張壓 (mmHg) 77±12 80±13心率 (bpm) 76±15 81±18空腹血糖 (mmol/L) 4.85±0.64 5.02±0.63血肌酐 (μ mol/L) 79.2±12.6 80.6±15.7血漿hs-CRP (mg/L)△ 1.12 (0.74～1.41) 2.17 (1.46～2.89)*Log (hs-CRP) 0.02±0.18 0.31±0.21*左心房內(nèi)徑 (mm) 39±7 44±7*左心室舒張末徑 (mm) 49±5 51±4*左心室射血分數(shù) (%) 63±7 62±6 Pmax(ms) 102±15 119±17*Pmin(ms) 76±17 70±23 Pd (ms) 26±8 49±13*

142例患者Pd的多元線性回歸分析結(jié)果：142例患者及房顫組Pd與血漿hs-CRP濃度均存在顯著的正相關(guān)（r分別為0.464及0.313， P均＜0.001）。將142例患者的Pd與年齡、性別、吸煙、收縮壓、舒張壓、高脂血癥、體重指數(shù)、心率、空腹血糖、血肌酐、血漿hs-CRP濃度、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末徑及LVEF進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示Pd與年齡、體重指數(shù)、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末徑及血漿hs-CRP濃度具有相關(guān)性（P均＜0.05）；而Pd與性別、吸煙、高脂血癥、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、血肌酐及左心室射血分數(shù)無相關(guān)性（P均＞0.05）。表2

表2 142例患者Pd的多元線性回歸分析結(jié)果

房顫的單因素Logistic回歸分析結(jié)果：單因素分析顯示，體重指數(shù)、血漿hs-CRP濃度、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末徑及Pd是房顫發(fā)生的危險因素（P均＜0.05）。表3

表3 房顫的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

房顫的多因素Logistic回歸分析結(jié)果：將年齡、性別、吸煙、收縮壓、舒張壓、高脂血癥、體重指數(shù)、心率、空腹血糖、血肌酐、血漿hs-CRP濃度、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末徑及LVEF代入Logistic多因素分析模型，左心室舒張末徑（HR：1.189，95% CI 1.063～1.332，P＜0.000）、血漿hs-CRP濃度（HR：15.430，95% CI 6.031～39.476，P＜0.001）是發(fā)生房顫的獨立危險因素。進一步調(diào)整Pd，Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)僅Pd（HR：1.213，95% CI 1.123～1.310，P＜0.001）及血漿hs-CRP濃度（HR：6.246，95% CI 2.280～17.115，P＜0.001）是房顫發(fā)生的獨立危險因素，而且血漿hs-CRP濃度預測房顫發(fā)生的危險比由15.430下降至6.246。

3 討論

在各種器質(zhì)性心臟病[5,6]及病理情況時[7,8]，Pd能獨立預測房顫的發(fā)生。在孤立性陣發(fā)性房顫患者，Pd也是增加的，并能獨立預測房顫發(fā)生[1]，這與本文發(fā)現(xiàn)一致。Pd已經(jīng)成為代表心房重構(gòu)、預測房顫發(fā)生的心電圖新指標。

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與房顫的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組織學研究表明，孤立性陣發(fā)性房顫患者心肌活檢呈廣泛炎癥浸潤、心肌細胞壞死及心肌纖維化等改變[9]。無菌性心包炎房顫犬模型中，炎癥反應的啟動與房顫發(fā)生密切相關(guān)[10]。hs-CRP是肝細胞產(chǎn)生的急性期炎性因子，是反映體內(nèi)炎癥反應的敏感指標。研究發(fā)現(xiàn), 房顫患者的血漿hs-CRP濃度是增加的[3,4]，而且，血漿hs-CRP濃度增加能獨立預測普通人群未來發(fā)生房顫的風險[3]，預測心外科術(shù)后房顫的發(fā)生[11]，預測房顫電復律[4]或?qū)Ч芟诤蠓款澋膹桶l(fā)[12]，并能預測房顫發(fā)生缺血性腦卒中[13]的風險。此外，在房顫成功電復律后2周，hs-CRP水平仍較高[14]，提示炎癥很可能并非房顫的結(jié)果，而是在房顫的病因和維持中發(fā)揮重要作用。近來認為，炎癥通過氧化應激參與心房重構(gòu)[15]，而心房重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。據(jù)此我們推測炎癥可能通過增加心房重構(gòu)促進房顫的發(fā)生。新近Tsioufis等[16]的研究提示，在合并高血壓的房顫患者中hs-CRP與Pd相互作用并與房顫相關(guān)。但是高血壓作為房顫常見的合并癥，本身也可導致血漿hs-CRP濃度及Pd增加、并增加房顫風險[17,18]。因此，在不合并器質(zhì)性心臟病及高血壓的孤立性陣發(fā)性房顫患者，hs-CRP與Pd究竟存在何種關(guān)系尚不清楚。本文結(jié)果顯示，與對照組相比，孤立性陣發(fā)性房顫患者的Pd顯著延長，血漿hs-CRP水平顯著增加，hs-CRP濃度與Pd水平呈正相關(guān)，說明孤立性陣發(fā)性房顫患者發(fā)生炎癥反應的同時，伴有Pd增加。而且，盡管多因素分析hs-CRP是房顫發(fā)生的獨立危險因素，但經(jīng)過Pd的調(diào)整，hs-CRP預測房顫發(fā)生的相對危險度明顯下降，這說明炎癥反應影響房顫的發(fā)生很可能與Pd增加有關(guān)，炎癥反應通過增加心房電生理重構(gòu)促進房顫的發(fā)生。關(guān)于血漿hs-CRP濃度與Pd的相關(guān)性及影響房顫發(fā)生的機制尚不清楚?？赡芘c孤立性陣發(fā)性房顫患者心房肌炎癥反應增加，引起C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6等炎癥介質(zhì)與補體C1等釋放增加，通過炎癥損傷、氧化應激及激活經(jīng)典的補體途徑及腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，導致心房肌細胞鈣超載、心肌細胞凋亡、纖維組織增生，并導致心房肌有效不應期離散度增加[11,15,19]，使心房肌內(nèi)及肌間電活動的不均一程度增加，因此心房中不同部位的電活動在空間向量及彌漫度上出現(xiàn)顯著差異，這些差異反映在心電圖上就形成了不同導聯(lián)P波時限的差值增加，造成Pd增大、誘發(fā)房顫的發(fā)生。

總之，本研究結(jié)果顯示孤立性陣發(fā)性房顫患者的hs-CRP與Pd呈正相關(guān)，均與房顫發(fā)生有關(guān)；hs-CRP影響房顫的發(fā)生可能經(jīng)由Pd增加介導，提示炎癥可能在心房重構(gòu)中發(fā)揮重要作用、從而促進房顫的發(fā)生。

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Relationship Between High-sensitivity C-reactive Protein and P Wave Dispersion in Patients With Lone Paroxysmal Atrial Fibrillation

ZHENG Li-hui, YAO Yan, WU Ling-min, ZHANG Kui-jun, ZHANG Shu.
Arrhythmia Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China
Correspondence Author: YAO Yan, Email: ianyao@263.net.cn

Objective: To analyze the relationship between high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and P wave dispersion (Pd) in patients with lone atrial fi brillation (AF), and to explore the effect of inf l ammation on atrial electrophysiological remodeling.Methods: Our research included 2 groups. AF group, containing 71 consecutive paroxysmal lone AF patients, and Control group, containing 71 paroxysmal supra ventricular tachycardia patients with the matched age and gender. The clinical characteristics, electrocardiographic Pd assessment and plasma hs-CRP levels were compared between 2 groups. The relationship between hs-CRP and Pd was studied by linear and multi linear regression analysis.Results: Compared with Control group, AF group showed increased left atrial diameter, Pd and hs-CRP, all P＜0.05. multilinear regression analysis indicated that hs-CRP was positively related to Pd in both groups, P＜0.01. Multiple logistic regression analysis revealed that hs-CRP was an independent risk factor for AF occurrence (HR=15.430, 95% CI 6.031-39.476, P＜0.001), with adjusted Pd, multiple logistic regression analysis presented that both Pd and hs-CRP were the independent risk factors for AF occurrence, both P＜0.001, while the HR for hs-CRP predicting AF occurrence was attenuated from 15.430 to 6.246.Conclusion: Plasma hs-CRP level and electrocardiographic Pd were the important risk factors for paroxysmal lone AF, the interaction between hs-CRP and AF occurrence could be mediated by Pd, suggesting that inf l ammation might be involved in atrial electrophysiological remodeling.

Atrial fi brillation; Inf l ammation; P wave dispersion; High sensitivity C-reactive protein

2014-01-15）

（編輯：曹洪紅）

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常診治中心

鄭黎暉 主治醫(yī)師 博士 主要從事心律失常的介入治療 Email： sunny_zlh2004@163.com 通訊作者：姚焰 Email：ianyao@263.net.cn

R541

A

1000-3614（2014）12-0983-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.007

方法：入選孤立性陣發(fā)性房顫患者（房顫組）及年齡和性別均匹配、無房顫病史的陣發(fā)性室上性心動過速患者（對照組）各71例。比較兩組臨床特點、心電圖Pd及血漿hs-CRP濃度等的差別。采用線性相關(guān)及多元線性回歸分析Pd與血漿hs-CRP濃度及其他臨床指標的相關(guān)性。

結(jié)果：房顫組患者的左心房內(nèi)徑、Pd及血漿hs-CRP濃度均高于對照組（P＜0.05）。多元線性回歸分析顯示全部患者及房顫組患者血漿hs-CRP濃度與Pd均呈正相關(guān)（P均＜0.01）。多因素Logistic回歸分析顯示血漿hs-CRP濃度是房顫發(fā)生的獨立危險因素（HR=15.430，95%CI 6.031～39.476，P＜0.001），進一步調(diào)整Pd，Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)Pd與血漿hs-CRP濃度均為房顫發(fā)生的獨立危險因素（P均＜0.001），但血漿hs-CRP濃度預測房顫的危險比由15.430下降至6.246。

結(jié)論：孤立性陣發(fā)性房顫患者的血漿hs-CRP濃度和Pd均為房顫發(fā)生的重要危險因素，Pd和血漿hs-CRP濃度具有相關(guān)性，hs-CRP影響房顫發(fā)生的機制部分可能是通過Pd增加介導的。提示炎癥可能在心房重構(gòu)中發(fā)揮重要作用、從而促進房顫的發(fā)生。