術(shù)后鎮(zhèn)痛理念新跨越：從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛

唐 帥，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科， 北京 100730

術(shù)后鎮(zhèn)痛理念新跨越：從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛

唐 帥，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科， 北京 100730

術(shù)后疼痛；預(yù)防性鎮(zhèn)痛；超前鎮(zhèn)痛；中樞敏化；外周敏化

圍術(shù)期急性疼痛是令每一位手術(shù)患者擔(dān)心卻必須面對的問題，也是麻醉醫(yī)生的重要工作內(nèi)容之一。如果術(shù)后早期的急性疼痛得不到及時控制，會增加患者痛苦，增加并發(fā)癥，甚至?xí)D(zhuǎn)變成慢性疼痛，給患者帶來長久的煩惱，降低生存質(zhì)量。如何為患者提供完善的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛是麻醉學(xué)領(lǐng)域的重大課題，至今仍沒有一個明確的答案。早在一個世紀(jì)以前，Crile[1]就提出了“anoci-association”的概念，意思是阻斷一切有害的刺激。在二十世紀(jì)，該理論被解讀為超前鎮(zhèn)痛(pre-emptive analgesia)。超前鎮(zhèn)痛學(xué)說認(rèn)為防止傷害性沖動到達(dá)中樞可以預(yù)防疼痛的發(fā)生，這種治療措施優(yōu)于在疼痛發(fā)生之后再治療疼痛[2]。進(jìn)入二十一世紀(jì)，人們逐漸認(rèn)識到超前鎮(zhèn)痛概念的不足，并將這一理論發(fā)展成預(yù)防性鎮(zhèn)痛(preventive analgesia)[3]。本文將回顧從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛概念的發(fā)展歷史，比較二者的作用機制，了解預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究現(xiàn)狀，并展望鎮(zhèn)痛研究前景。

從超前鎮(zhèn)痛到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的概念遷移

歷史回顧

早在1913年，美國外科醫(yī)生Crile(1864—1943)提出了“anoci-association”的概念[1]，其理念是通過防止大腦接收到有害信號或疼痛刺激來避免儲存在大腦細(xì)胞中的能量在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后被消耗。他提倡在為患者進(jìn)行全身麻醉前進(jìn)行區(qū)域神經(jīng)阻滯，阻斷術(shù)中傷害性刺激傳入大腦，從而防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生變化而導(dǎo)致疼痛創(chuàng)傷。1983年Woolf[4]在Nature上發(fā)表了一篇動物神經(jīng)生理學(xué)方面的研究，發(fā)現(xiàn)在電刺激大鼠造成脊髓后角神經(jīng)元中樞敏化(central sensitization)模型中，在給予傷害性刺激前阻斷刺激的傳入可以有效減少或消除中樞敏化，預(yù)防中樞敏化比逆轉(zhuǎn)中樞敏化所需的嗎啡劑量小得多，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展并提出了超前鎮(zhèn)痛和外周敏化(peripheral sensitization)的概念。但超前鎮(zhèn)痛的有效性一直存在爭議，佘守章等[5]回顧了3篇有代表性的超前鎮(zhèn)痛薈萃分析，發(fā)現(xiàn)隨著隨機對照試驗文獻(xiàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)和鎮(zhèn)痛效果的評價指標(biāo)不同，超前鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性也不確定。2000年Dionne等[3]對超前鎮(zhèn)痛相關(guān)研究進(jìn)行了綜述并提出預(yù)防性鎮(zhèn)痛的概念，主張在疼痛發(fā)生前使用鎮(zhèn)痛藥，不應(yīng)僅限于手術(shù)之前，而是貫穿于圍術(shù)期全程。

超前鎮(zhèn)痛與預(yù)防性鎮(zhèn)痛概念比較

超前鎮(zhèn)痛指術(shù)前進(jìn)行某種鎮(zhèn)痛治療比手術(shù)后或切皮后給予同樣的治療更加有效[6]。它著重強調(diào)在外科手術(shù)開始之前而非之后實施疼痛治療，與常規(guī)鎮(zhèn)痛唯一的差別是鎮(zhèn)痛的時機。因此，超前鎮(zhèn)痛是一項需要在疼痛發(fā)生之前進(jìn)行的操作，目的是減少由手術(shù)誘發(fā)的內(nèi)向傷害感受信號傳遞引起的生理反應(yīng)[7]。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛是指治療方案在超過干預(yù)作用持續(xù)的時間之后，與常規(guī)治療、安慰劑治療或無治療相比仍能觀察到疼痛減輕和/或鎮(zhèn)痛藥用量減少的現(xiàn)象[6]。其干預(yù)措施不一定在手術(shù)之前實施。有研究者認(rèn)為防止中樞敏化的唯一辦法是從切皮到創(chuàng)傷最終完全愈合的整個過程中，完全阻斷來自手術(shù)創(chuàng)傷的所有疼痛和傷害性信號的傳入。此概念看重鎮(zhèn)痛措施的實施質(zhì)量和持續(xù)時間，而不限定干預(yù)的時機[7]。

術(shù)后疼痛的發(fā)生機制

術(shù)后疼痛

手術(shù)損傷皮膚、皮下組織、神經(jīng)和內(nèi)臟會引起術(shù)后急性疼痛。損傷部位的炎癥反應(yīng)會降低局部神經(jīng)末梢的閾值(即外周敏化)造成炎癥性疼痛，神經(jīng)的損傷會造成神經(jīng)病理性疼痛，兩者共同加重傷害感受性疼痛[7]。而術(shù)后慢性疼痛至今沒有一個明確的定義。國際疼痛研究學(xué)會(International Association for the Study of Pain, IASP)在1999年的通訊中指出，在診斷術(shù)后慢性疼痛時應(yīng)包括以下內(nèi)容：手術(shù)操作后引發(fā)的疼痛，持續(xù)至少2個月，排除疼痛的其他誘因如慢性感染或持續(xù)的惡性疾病[8]。

外周敏化

外周敏化是指外周神經(jīng)對傷害性刺激的敏感性發(fā)生了改變，Aδ和C纖維異常興奮，疼痛閾下的刺激即可產(chǎn)生疼痛。其機制包括組織損傷引起的炎性介質(zhì)作用于痛覺感受器產(chǎn)生痛覺過敏、神經(jīng)損傷引起的異位沖動、交感神經(jīng)對感覺傳入神經(jīng)元的易化或直接興奮以及神經(jīng)纖維暴露后激活的補體、抗體和細(xì)胞因子導(dǎo)致的病理性疼痛[9]。

中樞敏化

中樞敏化是指脊髓背角神經(jīng)元的興奮性持續(xù)升高，釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用于Aδ和C纖維終止的神經(jīng)元產(chǎn)生緩慢的突觸后電位，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傷害性刺激的敏感性增強，傳入低閾值的刺激即可產(chǎn)生疼痛[9]。Woolf[10]在分析了多項疼痛基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究后提出，當(dāng)人感受到疼痛的時刻，并不一定存在外周傷害性刺激，這就是中樞敏化。中樞神經(jīng)系統(tǒng)會改變或放大疼痛，增強疼痛的程度、持續(xù)時間、內(nèi)容，它可能并不反映外周有害刺激的真實情況，而成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某個環(huán)路本身自有的功能。出現(xiàn)“中樞敏化”的情況后，疼痛不僅來源于外周，也可以來源于中樞內(nèi)部。外部傷害性刺激存在時并不一定產(chǎn)生疼痛感受，之后當(dāng)疼痛通路上的神經(jīng)元接收到低于閾值的傷害信號時卻可能被激活而產(chǎn)生疼痛感受。在這種情況下，疼痛可以被理解為一種虛幻的感受，一種與真實的有害刺激極其相似的感覺。這并不能理解為此時人感受到的疼痛是假的，只能認(rèn)為其不是由傷害性刺激引起的。

術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛的影響因素

術(shù)后急性疼痛會轉(zhuǎn)化為慢性疼痛的機制還不十分清楚。除持續(xù)的炎癥反應(yīng)，神經(jīng)病變，持續(xù)而未緩解的疼痛外，還包括術(shù)前已存在的各種可能影響因素，包括疼痛，性別，手術(shù)種類，麻醉方式，惡性腫瘤復(fù)發(fā)，輔助治療措施，基因易感性，心理社會因素如抑郁、心理脆弱、應(yīng)激、術(shù)前焦慮、災(zāi)難感等[11- 12]。持續(xù)的術(shù)后疼痛與術(shù)后急性疼痛有何關(guān)系，是直接的因果關(guān)系，還是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛不足，亦或是術(shù)前的某些因素注定會導(dǎo)致慢性疼痛，目前還沒有定論[13]。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛研究現(xiàn)狀

預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目標(biāo)是減輕或消除圍術(shù)期有害刺激造成的敏化。有關(guān)預(yù)防性鎮(zhèn)痛的試驗方案之所以要強調(diào)超過藥物作用持續(xù)時間，是因為要確保所觀察到的現(xiàn)象是預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，而不是藥物的直接鎮(zhèn)痛效應(yīng)。目前，研究者廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)是時間長于5.5個藥物半衰期，此時可以認(rèn)為藥物的藥理作用已經(jīng)消失[14]。因此，評價時間點選在給藥后數(shù)周至數(shù)個月都是符合此類研究要求的。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛不強調(diào)必須在特定的時間點進(jìn)行鎮(zhèn)痛干預(yù)，其關(guān)注焦點是減輕圍術(shù)期有害刺激的影響，從而降低外周和中樞敏化，降低術(shù)后疼痛強度，減少鎮(zhèn)痛藥需求。在手術(shù)開始之前進(jìn)行干預(yù)并不是預(yù)防性鎮(zhèn)痛必需的條件。治療措施可以發(fā)生在手術(shù)中甚至手術(shù)后，也就是說，在術(shù)中產(chǎn)生的外周傷害性刺激信號沒有被阻斷的情況下，也可以獲得預(yù)防性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Blumenthal等[15]納入了36例取自體髂骨進(jìn)行肩關(guān)節(jié)修補術(shù)的病例，由外科醫(yī)生在髂骨取骨術(shù)結(jié)束后放置導(dǎo)管，推注0.5%羅哌卡因30 ml或等量生理鹽水，并在術(shù)后連續(xù)48 h輸注0.2%羅哌卡因5 ml/h。研究結(jié)果顯示，術(shù)后48 h內(nèi)試驗組的疼痛和嗎啡消耗量均少于對照組，術(shù)后3個月時髂嵴部位的疼痛明顯低于對照組。說明即使在切皮和取骨之后再開始進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，也觀察到了預(yù)防性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Barreveld等[16]進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)在圍術(shù)期存在急性疼痛期間進(jìn)行外周神經(jīng)阻滯可以顯著減少術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生率，但該效應(yīng)并不要求術(shù)前進(jìn)行阻滯。

關(guān)于超前鎮(zhèn)痛的研究多著重于比較手術(shù)之前和之后給予鎮(zhèn)痛治療的術(shù)后短期鎮(zhèn)痛效果。不能因為目前這種術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不一致的狀況而否定中樞敏化機制。陰性結(jié)果可能提示術(shù)中對傷害信號的阻斷不充分，或者說明短效超前鎮(zhèn)痛作用消失后，來自切口的刺激誘發(fā)了中樞敏化[7]。關(guān)于預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究則側(cè)重于長期效果。Clarke等[17]進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在圍術(shù)期給予加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)可以降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率。普瑞巴林為鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，其作用機制是通過與電壓門控鈣通道的α2δ亞基相結(jié)合，從而改變通道的活性[18]。Pesonen等[19]發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以使老年心臟手術(shù)患者在術(shù)后3個月時的疼痛發(fā)生率由23%降至4%。

另一種被證明具有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用的藥物是N甲基D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體阻斷劑氯胺酮。動物實驗顯示NMDA受體作為興奮性氨基酸受體參與慢性疼痛的調(diào)節(jié)[20]。Remerand等[21]在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者切皮前靜脈給予氯胺酮0.5 mg/kg，之后24 h持續(xù)輸注氯胺酮2 μg·kg-1·min-1，結(jié)果顯示接受氯胺酮治療的患者術(shù)后24 h和術(shù)后7 d內(nèi)的嗎啡消耗量明顯減少；術(shù)后6個月時，試驗組存在靜息痛的患者明顯減少，存在持續(xù)疼痛并且評分高于3分的患者明顯減少。McCartney等[22]進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在24篇針對氯胺酮的研究中，14篇(58%)顯示氯胺酮有明顯的預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用，在其余10篇未發(fā)現(xiàn)氯胺酮有預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用的研究中，有6篇甚至未發(fā)現(xiàn)氯胺酮有任何直接的鎮(zhèn)痛作用，提示其干預(yù)措施并沒有阻斷中樞敏化。

術(shù)后鎮(zhèn)痛研究展望

有效地預(yù)防圍術(shù)期疼痛及其向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化必須先明確術(shù)后急性疼痛和術(shù)后遠(yuǎn)期慢性疼痛之間的聯(lián)系及其發(fā)生機制。按照中樞敏化學(xué)說，通過預(yù)防性鎮(zhèn)痛手段阻止圍術(shù)期傷害信號到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或許可以防止慢性疼痛發(fā)生。這種方法起作用的前提是這些因素都和疼痛向慢性轉(zhuǎn)化有因果關(guān)系，包括術(shù)前既已存在的疼痛、術(shù)中的傷害感受性刺激和術(shù)后急性疼痛。但假如圍術(shù)期疼痛和慢性疼痛都是由其他某個或某些因素引起的，兩者之間并不是因果關(guān)系，則用藥物阻斷的方法預(yù)防術(shù)后慢性疼痛的可能性不大。未來研究的方向之一便是探索慢性術(shù)后疼痛的直接誘因及與其發(fā)生有關(guān)和無關(guān)的因素。心理社會因素在慢性疼痛的發(fā)生中有很重要的作用，在設(shè)計預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究方案時應(yīng)該納入手術(shù)前后合適的心理、情緒和情感評價指標(biāo)。擴大研究范圍有助于尋找慢性疼痛的危險因素和保護因素。

傳統(tǒng)意義上講，阿片類藥是能夠減輕疼痛的，但近年來的研究顯示它還可以誘發(fā)痛覺過敏，加重術(shù)后疼痛，增加鎮(zhèn)痛藥需求[23]，甚至增加術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率[24]。阿片類藥在給予之后早期(數(shù)小時)可以提高傷害感受性疼痛閾值，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；后期卻可能激活NMDA受體，使傷害感受性疼痛閾值降低，從而削弱預(yù)防性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，甚至產(chǎn)生痛覺過敏[25]。這一點對于預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究來說尤為重要，因為這直接影響到這類研究的主要評價指標(biāo)——疼痛和鎮(zhèn)痛藥需要量。將阿片類藥與NMDA受體拮抗劑或小劑量阿片受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用于動物可以干預(yù)急性阿片耐受和阿片導(dǎo)致的痛覺過敏[26]?，F(xiàn)有的這些藥物聯(lián)合應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期疼痛得到改善，鎮(zhèn)痛需求減少[27]。筆者期待更多這樣的研究。

在臨床方面，應(yīng)該更加注重控制患者整個圍術(shù)期的疼痛，避免形成中樞敏化加重急性疼痛或轉(zhuǎn)化為慢性疼痛?？梢愿鶕?jù)患者情況和手術(shù)大小，聯(lián)合應(yīng)用區(qū)域麻醉和全身麻醉，混合應(yīng)用多種作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥物，實現(xiàn)多模式鎮(zhèn)痛。使臨床實踐從簡單的超前鎮(zhèn)痛發(fā)展為有效的預(yù)防性鎮(zhèn)痛，減輕或消除術(shù)后早期急性疼痛和遠(yuǎn)期慢性疼痛。

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黃宇光 電話：010-69155580，E-mail：garybeijing@163.com

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1674-9081(2014)01-0106-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.01.023

2013- 05- 27)