自發(fā)性腦出血的病因?qū)W研究進(jìn)展

程媛媛 綜述，曾憲容 審校

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage）是指非外傷情況下各種原因引起的腦動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管自發(fā)性破裂引起的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血。自發(fā)性腦出血是一種多因素疾病，普遍認(rèn)為是由多個(gè)相互重疊的危險(xiǎn)因素和多因素病因引起的惡性級(jí)聯(lián)過程。自發(fā)性腦出血是常見的腦血管疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命與健康，在各種腦血管病的病死率中排名居首位，其存活者中大約有75%遺留不同程度的肢體癱瘓癥狀。

多年來自發(fā)性腦出血的相關(guān)研究很多，近年來在腦出血的新的危險(xiǎn)因素、識(shí)別假定腦出血的臨床前標(biāo)記的新的成像技術(shù)、治療方案以及腦出血后預(yù)后指標(biāo)等研究領(lǐng)域取得了一定成績。本文就近年來關(guān)于自發(fā)性腦出血病因方面的相關(guān)進(jìn)展予以綜述。

1 高血壓與腦出血

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病仍居原發(fā)性腦出血病因首位。高血壓是腦出血的一個(gè)最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。絕大多數(shù)研究認(rèn)為，高血壓性腦出血發(fā)生在腦實(shí)質(zhì)深部與腦葉，持續(xù)高血壓可導(dǎo)致小動(dòng)脈纖維素樣壞死形成顱內(nèi)微動(dòng)脈瘤，微動(dòng)脈瘤的破裂引起顱內(nèi)出血［1］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腦出血患者破裂的血管存在嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化，使管腔狹窄、扭曲，血管阻力增大，舒縮功能減退［2］。由此可見，血管內(nèi)彈力層的破壞、動(dòng)脈粥樣硬化及顱內(nèi)微動(dòng)脈瘤的形成可能是腦出血發(fā)病中重要的病理過程。Maurino等［3］認(rèn)為腦出血后的高血壓水平才是導(dǎo)致血腫內(nèi)血管破裂出血的真正原因，而腦出血后血腫擴(kuò)大的原因目前尚無定論。通過11個(gè)病例對(duì)照研究的meta 分析顯示，高血壓患者與血壓正常者相比患腦出血的危險(xiǎn)性增加近3.5倍［4］。另一項(xiàng)meta 分析表明，既往有高血壓病史或測(cè)量血壓>160/90mmHg 時(shí)，發(fā)生腦出血的危險(xiǎn)性超過正常者9倍［5］。研究還表明，即使在正常范圍內(nèi)的血壓升高發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)也呈線性增加［6］。

2 先天性血管畸形與腦出血

繼發(fā)性腦出血多發(fā)生于先天性血管畸形。腦出血患者入院后行數(shù)字減影血管造影術(shù)后被明確證實(shí)為腦動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、靜脈竇血栓及Moya Moya病等。先天性血管畸形最常見的是動(dòng)靜脈畸形。目前的研究表明除了先天性的易感性，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成涉及各種高危因素，如性別、年齡、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤還與酒精、冠心病和血脂水平相關(guān)。Gu YX［7］等的研究表明女性及年齡是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤大多發(fā)生在40～60歲的女性，隨年齡的增加疾病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。吸煙和高血壓病是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腦淀粉樣血管病是腦出血的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。腦淀粉樣血管病是指β-淀粉樣蛋白積累于病變血管壁的中膜和外膜，導(dǎo)致血液滲過血管壁［8］。動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致Moya Moya病的一個(gè)主要原因［9］，在高齡人群中散發(fā)性腦淀粉樣血管病是老年人非外傷性腦出血的常見病因,其發(fā)病率及嚴(yán)重程度隨著年齡的增加而增加，90歲以上的老年人，幾乎有一半患有不同程度的腦淀粉樣血管病。除了腦出血，腦淀粉樣血管病也增加阿爾茨海默氏病的風(fēng)險(xiǎn)，提示腦出血和阿爾茨海默氏病之間部分重疊的機(jī)制。目前腦淀粉樣血管病的研究大多集中在對(duì)其早期識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)分層的早期標(biāo)志物方面。因此，腦淀粉樣血管病作為腦出血的危險(xiǎn)因素的一級(jí)預(yù)防是很受限的。

另外，臨床中病因不明的腦出血的原因可能是隱匿性血管畸形，血管畸形病變具有隱匿性，血管造影檢查也不易發(fā)現(xiàn)［10］。提示我們臨床上遇到腦葉出血的青年患者或血壓正常、無凝血功能障礙的中老年患者應(yīng)建議其行DSA 檢查或手術(shù)探查查明病因，避免腦出血的再次發(fā)生。

3 血液系統(tǒng)疾病與腦出血

血液系統(tǒng)疾病也是腦出血的常見病因，腦出血是血液病患者尤其是白血病患者最終死亡原因之一。白血病患者由于血小板數(shù)量減少、凝血功能障礙、高白細(xì)胞血癥、低血紅蛋白及血管內(nèi)皮損傷等原因?qū)е履X出血。研究報(bào)道急性髓細(xì)胞樣白血病患者的腦出血發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他惡性血液病患者［11］。淋巴瘤侵蝕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者比急性白血病患者更容易發(fā)生腦出血。血友病患者由于自身缺乏凝血因子，容易發(fā)生腦出血。

4 血脂與腦出血

脂類代謝異常、脂質(zhì)過氧化是引起動(dòng)脈硬化和自發(fā)性腦出血的重要危險(xiǎn)因素。但越來越多的縱向研究證據(jù)表明，高膽固醇血癥患者患腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較低［12］，這與早期的病例對(duì)照研究中提出的高膽固醇是腦出血的危險(xiǎn)因素［13］并不一致。確切的機(jī)制仍不清楚，可能與低膽固醇造成血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。Roquer J［14］等的研究表明低血清膽固醇和甘油三酯水平是自發(fā)性腦出血患者在出血第一個(gè)小時(shí)后死亡的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Tanaka T［15］指出低膽固醇血癥合并高血壓可能誘發(fā)血管壞死，從而導(dǎo)致自發(fā)性腦出血。而Iribarren［16］等認(rèn)為低膽固醇血癥僅與年齡大于65 歲的腦出血患者有聯(lián)系。

5 藥物治療與腦出血

抗凝藥物的使用，特別是華法林，被認(rèn)為是腦出血的危險(xiǎn)因素。自發(fā)性腦出血是華法林抗凝治療的主要并發(fā)癥，甚至監(jiān)測(cè)患者的INR 值在目標(biāo)范圍內(nèi)仍可能發(fā)生出血，提示INR 值并不完全準(zhǔn)確反映華法林的療效。美國臨床機(jī)構(gòu)報(bào)告指出可能與患者自身體外凝血酶生成血清甘油三酯水平降低有關(guān)［17］。同時(shí)指出，口服抗凝藥物治療的人群比未口服抗凝藥物治療的同齡人出血危險(xiǎn)性高出8～11 倍。因此，迫切地需要更好的風(fēng)險(xiǎn)分層策略，以更好地平衡利益相關(guān)的不良事件的發(fā)生?？鼓幬锏氖褂迷黾幽X出血的風(fēng)險(xiǎn)，還擴(kuò)展到其他的香豆素衍生物，如醋硝香豆素，其在歐洲比華法林更常用［18］。發(fā)表在JAMA雜志上的一篇大型meta 分析顯示，阿司匹林使心肌梗死和缺血性卒中（IS）的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（AR）降低，而出血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（AR）值增加［19］。

6 其他原因與腦出血

除了年齡、種族外，肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病及遺傳基因也是腦出血的危險(xiǎn)因素［20］。有研究報(bào)道，肥胖不是腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］，但是在高血壓、糖尿病基礎(chǔ)上，肥胖會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。Tobias.K和R.Monforte 等［22-23］研究表明，經(jīng)常吸煙和大量飲酒是腦出血的危險(xiǎn)因素。其中吸煙會(huì)加重動(dòng)脈粥樣硬化，煙草中的尼古丁刺激交感神經(jīng)，使血管收縮，血壓升高，損害顱內(nèi)動(dòng)脈管壁彈力層，使血管動(dòng)脈硬化而引起腦出血，同時(shí)吸煙還能增加顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)［24］。Hillbom M等［25］認(rèn)為酒精和高血壓病的協(xié)同作用會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。酒精攝入量的增加與腦出血的風(fēng)險(xiǎn)呈線性劑量-反應(yīng)關(guān)系［26］。最近由698 782 個(gè)參與者參與的102 個(gè)前瞻性研究提出糖尿病是腦出血的危險(xiǎn)因素［27］。

對(duì)于腦出血的遺傳傾向的證據(jù)來自于對(duì)家族的研究，已經(jīng)確定一些單基因疾病導(dǎo)致腦出血。如家族性淀粉樣血管病等，多由于APP基因的常染色體顯性遺傳的基因突變及腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的NOTCH3 基因突變引起的［28］。到目前為止，只有APOE 基因已被確定為腦出血的一個(gè)強(qiáng)大的遺傳危險(xiǎn)因素。

肝硬化、腫瘤、脈管炎及子宮內(nèi)膜異位癥等都可引起繼發(fā)性腦出血。研究表明各種毒品也可引起腦出血，最常見的有苯丙胺、古柯堿和甲基安非他明，臨床上對(duì)已排除動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤及有毒品接觸史的青年患者尤為重視。

綜上所述，腦出血的病因復(fù)雜，目前已知最常見的病因仍然是高血壓。但是，其他原因也需要充分重視,不同原因?qū)е履X出血可能會(huì)出現(xiàn)不同的治療及預(yù)后。充分認(rèn)識(shí)腦出血的病因，對(duì)臨床治療及患者的預(yù)后意義重大。

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