2型糖尿病易感基因與肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

李通平 綜述，陳 秋 審校

2型糖尿?。═ype 2 diabetes millitus，T2DM）是遺傳因素和生活環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，明顯的家族聚集性提示糖尿病有強(qiáng)烈的遺傳背景，遺傳率為70%～80%,基因結(jié)構(gòu)的改變參與疾病的發(fā)生。目前已報(bào)道出97 個(gè)T2DM 的易感基因/位點(diǎn)［1］，其中在不同種族和人群中得到反復(fù)驗(yàn)證的易感基因主要包括：細(xì)胞周期素依賴激酶（CDK）5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類似物1CDK5（regulatory subunit associated protein 1-like 1，CDKAL1）、轉(zhuǎn)錄因子7 類似物2（transcripton factor 7-like 2，TCF7L2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子2mRNA 結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B（cyclin dependent kinase inhibitor，CDKN2A/2B）、肥胖基因（fat mass and obesity-associated，F(xiàn)TO）。

肥胖是發(fā)生2 型糖尿病重要的危險(xiǎn)因素之一。由于脂肪組織能分泌多種細(xì)胞因子，參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)，影響胰島素敏感性，產(chǎn)生胰島素抵抗及高胰島素血癥。與胰島素抵抗相關(guān)的脂肪因子主要有瘦素（Leptin）、脂聯(lián)素等，這些因子表達(dá)的強(qiáng)弱可以從不同層面對(duì)胰島素抵抗的生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生影響。大量研究都表明，體重指數(shù)與發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，隨著體重指數(shù)的增加，2 型糖尿病的患病率逐漸上升。本文主要圍繞環(huán)境影響因素中的肥胖與T2DM易感基因的關(guān)系進(jìn)行論述。

1 細(xì)胞周期素依賴激酶（CDK）5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類似物1CDK5（CDKAL1）

CDKAL1基因位于6號(hào)染色體斷臂22.3位點(diǎn)，長(zhǎng)679 948bp，編碼含579個(gè)氨基酸殘基的蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，CDKAL1 在人類胰腺、腦組織等中高度表達(dá)，對(duì)CDK5（細(xì)胞周期素依賴激酶5）的活化具有特異性抑制作用，若CDKAL1 基因發(fā)生變異，將會(huì)對(duì)CDK5 失去抑制作用［2］，有研究也證實(shí)了通過抑制CDK5 的活性可以促進(jìn)胰島素的分泌，提示過度的CDK5激活可能對(duì)胰島素的分泌起抑制作用。CDKAL1 基因多態(tài)性與β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌減少密切相關(guān)，與胰島素抵抗及BMI（即身體質(zhì)量指數(shù)，主要反映全身性超重和肥胖）關(guān)系不大［3］。但也有研究報(bào)道，CDKAL1 與BMI 有關(guān)聯(lián)且在東亞人群中該基因多態(tài)性會(huì)影響B(tài)MI［4］。

2 轉(zhuǎn)錄因子7類似物2（TCF7L2）

TCF7L2基因位于人類10號(hào)染色體長(zhǎng)臂25區(qū)，共有2159個(gè)堿基對(duì)，含17個(gè)外顯子，該基因的表達(dá)與胰島β細(xì)胞分泌功能、增殖和凋亡有關(guān)。Maria等［5］研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因rs7903146 T等位基因攜帶者（TT/TC）與非T等位基因攜帶者（CC）相比，胃排空時(shí)間明顯縮短，促進(jìn)了肥胖的發(fā)生。有研究顯示［6］，TCF7L2的多態(tài)性通過改變CCAAT/啟動(dòng)子綁定蛋白-a（CEBPA）和過氧化物增殖體激活受體γ（PPAR-γ）的轉(zhuǎn)錄，阻礙脂肪細(xì)胞的形成和脂肪細(xì)胞的功能，導(dǎo)致甘油三酯在肝臟和肌肉等組織的沉積和血清游離脂肪酸的增加，降低胰島素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗。同時(shí)PPAR-γ的改變可以導(dǎo)致機(jī)體能量消耗減少，皮下脂肪堆積產(chǎn)生肥胖，從而進(jìn)一步加重胰島素抵抗。有研究［7］發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因變異與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，可以增加家族性高脂血癥和高甘油三酯血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。脂代謝紊亂，特別是甘油三酯的升高可增加蛋白激酶活化、抑制胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和增加已有線粒體功能異常的β細(xì)胞凋亡等機(jī)制導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌功能受損。也有研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2 也是Wnt 通路上的一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，該基因的變異可以通過對(duì)Wnt通路的影響增加人們患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。

3 胰島素樣生長(zhǎng)因子2mRNA結(jié)合蛋白（IGF2BP2）

IGF2BP2 基因位于3 號(hào)染色體長(zhǎng)臂27 區(qū)，有16個(gè)外顯子，15 個(gè)內(nèi)含子，參與胰腺的發(fā)育、生長(zhǎng)及胰島素分泌。IGF2BP2基因rs4402960變異與胰島素的敏感性相關(guān)，但具體作用機(jī)制目前仍不清楚，推測(cè)可能與IGF2（胰島素樣生長(zhǎng)因子2）有關(guān)。以往研究提示，IGF2BP2 具有調(diào)節(jié)IGF2 轉(zhuǎn)錄后翻譯的功能，而IGF2類似于IGF1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1），兩者都有類胰島素的作用，可以降低血漿血糖及胰高血糖素水平、刺激脂質(zhì)氧化功能。目前大量研究已經(jīng)明確，IGF1 與胰島素抵抗密切相關(guān)，低濃度的IGF1 可增強(qiáng)胰島素抵抗，這也得到了賈洪霞［8］研究的證實(shí)。同時(shí)該研究也表明IGF2BP2 基因多態(tài)性與胰島敏感性降低密切相關(guān)。而在Ruchat［9］的研究中發(fā)現(xiàn)，該基因多態(tài)位點(diǎn)可獨(dú)立的或與進(jìn)食脂肪共同作用影響腹部脂肪或者內(nèi)臟脂肪的含量。

4 肥胖基因（FTO）

FTO 基因位于第16 號(hào)染色體長(zhǎng)臂12 區(qū)，含9 個(gè)外顯子，基因長(zhǎng)度為410.50kb。大量研究表明，F(xiàn)TO基因多態(tài)性與肥胖存在密切聯(lián)系，兩者可通過體重指數(shù)及胰島素抵抗的相關(guān)性來實(shí)現(xiàn)。Li 等［10］研究該基因的rs9939609位點(diǎn)突變與我國(guó)成年人肥胖和新確診的T2DM 之間具有顯著的相關(guān)性也證實(shí)了這點(diǎn)。有關(guān)FTO基因變異影響體重增加的機(jī)制，可能與食物攝入增加、胰島素抵抗有關(guān)。由于該基因在大腦中尤其下丘腦中表達(dá)最豐富，而下丘腦正是調(diào)節(jié)攝食的神經(jīng)中樞，因此FTO很可能通過對(duì)下丘腦攝食中樞而發(fā)揮作用。Hotta 等［11］研究顯示，該基因rs8050136 位點(diǎn)可能通過改變機(jī)體整體代謝而影響糖脂代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗而引起T2DM發(fā)病。

5 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B（CDKN2A/2B）

CDKN2A/2B 位于9 號(hào)染色體，有研究顯示，在BMI 較高的人群中CDKN2A/2B 變異明顯增強(qiáng)了胰島素抵抗［12］，進(jìn)而誘發(fā)T2DM。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為該基因與β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌減少有關(guān)，與胰島素抵抗、胰島素敏感性無關(guān)。

6 其他有爭(zhēng)議的T2DM易感基因與肥胖關(guān)系

6.1 白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）是一種多功能細(xì)胞因子，主要通過其特異性受體（IL-6R）參與免疫與炎癥反應(yīng)，從內(nèi)臟脂肪組織分泌出來的IL-6進(jìn)入門脈循環(huán)系統(tǒng)，參與腹型肥胖相關(guān)的全身代謝紊亂過程。此外，IL-6 能增加脂肪細(xì)胞的降解，使游離脂肪酸（FFA）釋放增加，F(xiàn)FA 能使胰島素的分泌及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受到影響?？崭褂坞x脂肪酸的升高是肥胖患者體內(nèi)脂代謝紊亂的重要特征之一，隨著“糖尿病是糖脂病”學(xué)說的提出，血清游離脂肪酸在糖尿病發(fā)病和胰島素抵抗中的作用備受關(guān)注，可間接誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡［13］。Kopp 等研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過治療的肥胖患者體內(nèi)IL-6較前濃度下降，這與減輕體重和胰島素抵抗改善相一致。

6.2 脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）是一種血漿蛋白，源自脂肪細(xì)胞，是脂肪細(xì)胞因子家族的成員之一。有研究顯示，ADPN在脂代謝及糖代謝中發(fā)揮了重要作用，發(fā)生肥胖［14］的患者其血清ADPN水平顯著低于正常人群，ADPN與IR及肥胖的發(fā)病密切相關(guān)。最近有研究提示［15］，ADPN 與肥胖程度呈顯著相關(guān)，血清ADPN濃度與腹部脂肪堆積有關(guān)，提出ADPN在肥胖與IR相關(guān)性發(fā)生中可能起著橋梁作用。

6.3 過氧化物酶體增殖物激活受體-δ基因（peroxisome proliferator activated receptor-δ，PPAR-δ）又稱脂肪酸激活受體（FFAR），是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員。PPAR 家族主要包括3 個(gè)成員，即PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。PPAR-δ在脂代謝相關(guān)組織中表達(dá)較高，PPAR-δ活化后可促進(jìn)脂肪酸氧化和脂肪細(xì)胞的利用，起到降脂的作用。也有研究顯示，該基因的C等位基因者有更高的空腹血糖水平，這與胰島素抵抗有關(guān)，這與之前的大量國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)PPAR-δ參與機(jī)體糖脂代謝，與胰島素抵抗關(guān)系相一致。PPAR-δ-87T/C基因位點(diǎn)缺陷或發(fā)生突變可發(fā)生肥胖，也可通過影響脂代謝途徑中某些酶的活性使血脂水平升高，從而促使肥胖的發(fā)生［16］。與此同時(shí)，該研究［16］也發(fā)現(xiàn)該基因突變的純合子CC 型患者，其體重和BMI明顯高于TT、TC型患者，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該基因位點(diǎn)的基因多態(tài)性與T2DM患者肥胖的發(fā)生呈相關(guān)性，可能在肥胖及T2DM發(fā)病過程中起到一定作用。

7 Wnt信號(hào)通路、肥胖、T2DM及其易感基因的關(guān)系

Wnt信號(hào)通路與脂肪細(xì)胞分化：成熟的脂肪細(xì)胞的分化過程包括間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為前脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞終末分化為成熟脂肪細(xì)胞的過程。Wnt信號(hào)通路對(duì)這兩個(gè)階段都有調(diào)節(jié)作用。大量研究結(jié)果提示，Wnt 信號(hào)通路影響胰島β細(xì)胞的數(shù)量和胰島素的分泌。成熟的脂肪細(xì)胞也可分泌Wnt，利用人脂肪細(xì)胞培養(yǎng)基處理胰島β細(xì)胞，可提高胰島β細(xì)胞內(nèi)的Wnt信號(hào)通路活性，促進(jìn)其增殖和胰島素分泌的能力［17］。

近年研究發(fā)現(xiàn)，該通路的異常與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。TCF7L2 基因多態(tài)性增加了人群對(duì)T2DM的易感性［18］,研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路不僅能抑制機(jī)體脂肪細(xì)胞的生成，而且對(duì)胰島β細(xì)胞的形態(tài)和功能也有重要作用［19］，由此推測(cè)，當(dāng)Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生異常時(shí)可能誘發(fā)機(jī)體胰島素抵抗及T2DM 的發(fā)生。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LDL receptor-related protein，LRP）是Wnt 信號(hào)通路的組成部分之一，有研究［20］發(fā)現(xiàn)，LRP 基因的多態(tài)性也與肥胖有關(guān)。

綜上所述，2型糖尿病的發(fā)病是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所致，遺傳因素決定了個(gè)體對(duì)糖尿病的易感性，而肥胖是誘發(fā)或加重糖尿病發(fā)生的外部條件?，F(xiàn)有的大量研究結(jié)果顯示，T2DM易感基因的變化可引起脂代謝的紊亂，促使肥胖的發(fā)生，反之肥胖引起的脂代謝紊亂或（和）胰島素抵抗也會(huì)影響糖尿病易感基因的表達(dá)，但其具體的潛在機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

［1］湯曉麗，鄧連瑞，張鵬霞，等.2型糖尿病及其相關(guān)性狀的全基因組關(guān)聯(lián)研究［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（19）：4918-4922.

［2］李曉晶，蘇燕，閆朝麗.CDKAL1基因rs4712523多態(tài)性與內(nèi)蒙古地區(qū)漢族人群2型糖尿病相關(guān)［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，33（3）：346-349.

［3］Groenewoud MJ，Dekker JM，F(xiàn)ritsche A，et al.Variants of CDKAL1 and IGF2BP2 affect first-phase insulin secretion during hyperglycaemic clamps［J］.Diabetologia，2008，51（9）：1659-1663.

［4］Okada Y，Kubo M，Ohmiya H，et al.Common variants at CDKAL1 and KLF9 are associated with body mass index in east Asian populations［J］.Nat Genet，2012，44（3）：302-306.

［5］Vazquez-roque MI，Camilleri M，Vella A，et al.Association of TCF7L2 allelic variations with gastric function,satiation and GLP-1 levels［J］.CTS，2011，4（3）：183-187.

［6］何珂，胡蘊(yùn)，毛曉明.TCF7L2基因與2型糖尿病發(fā)生相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2013，41（2）：140-143.

［7］Huertas-vazquez A，Plaisier C，Weissglas-volkov D，et al.TCF7L2 is associated with high serum triacylgilcerol and differentially expressed in adipose tissue in families with familiar combined hyperlipidaemia ［J］.Diabetologia，2008，51：62-69.

［8］賈洪霞.2 型糖尿病發(fā)病與治療中IGF2BP2 基因的多態(tài)性分析［D］.陜西：第四軍醫(yī)大學(xué)，2012.

［9］Ruchat S M，Elks C E，Loos R J，et al.Evidence of interaction between type 2 diabetes susceptibility genes and dietary fat intake for adiposity and glucose homeostasis-related phenotypes［J］.J Nutrigenet Nutrigenomics，2009，2：225-234.

［10］Li X，Song F，Jiang H，et al.A genetic variation in the fat mass-and obesity-associated gene is associated with obesity and newly diagnosed type 2 diabetes in a Chinese population［J］.Diabetes Metab Res Rev，2010，26（2）：128-132.

［11］Hotta K，Kitamoto T，Kitamoto A，et al.Assocoation of variation in the FTO，SCG3 and MTMR9 genes with metabolic syndrome in a Japanese population［J］.J Hum Genet，2011，56（9）：647-651.

［12］呂偉東.CDKN2A/2B基因多態(tài)性與妊娠糖尿病相關(guān)［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32（8）：889-893.

［13］何慶，徐東紅.肥胖與胰島素抵抗［J］.中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2013，（5）：29-31.

［14］Mohamed M H，Gad G I，Ibrahim H Y，et al.Cord blood resistin and adiponectin in term newborns of diabetic mothers［J］.Arch Med Sci，2010，6（4）：558--566.

［15］董國(guó)慶，鐘麗華，陸喜燕，等.肥胖兒童血清脂聯(lián)素與胰島素抵抗的關(guān)系［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（18）：2821-2823.

［16］高杏.KCNQ1、NOS1AP、PPAR-δ、TCF7L2基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)性研究［D］.徐州：徐州醫(yī)學(xué)院，2012.

［17］Schinner S.Wnt-signalling and the metabolic syndrome［J］.Horm Metab Res，2009，1（2）：159-163.

［18］Michael Bordonaro.Role of Wnt signaling in the development of type 2 diabetes［J］.VitamHorm，2009，80：563-581.

［19］尹定子，宋海云.Wnt信號(hào)通路：調(diào)控機(jī)理和生物學(xué)意義［J］.中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2011,33（2）：103-111.

［20］劉素娟，牛燕媚，傅力.Wnt信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)預(yù)防2型糖尿病中的潛在作用［J］.中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志，2010,29（3）：372-374.