心房顫動口服抗凝藥進(jìn)展

錢方毅

講座

心房顫動口服抗凝藥進(jìn)展

錢方毅

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，房顫可發(fā)生卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，多年來應(yīng)用口服抗凝藥華法林預(yù)防房顫卒中有良好的效果，但該藥有許多缺點，在我國的使用率很低。近年來研制出4種新型口服抗凝藥（NOACs），即達(dá)比加群、利伐沙班、阿派沙班及依多沙班，并已完成4項大規(guī)模、隨機(jī)臨床試驗：RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE和ENGAGE-AF TIMI 48。研究表明，新藥在預(yù)防房顫卒中和系統(tǒng)性栓塞與華法林比較有相似的療效。安全性也較好，現(xiàn)對其進(jìn)展作簡要討論。

心房顫動；新型口服抗凝劑；卒中預(yù)防試驗

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，老年人房顫患病率高，70歲以上為5%，80歲以上可高達(dá)7.5%。近數(shù)十年來，房顫患病率不斷增高，房顫可發(fā)生多種并發(fā)病，最嚴(yán)重是體循環(huán)血栓栓塞，特別是腦卒中，占80%。房顫卒中的年發(fā)病率為5%，死亡率較高，卒中后常嚴(yán)重致殘（偏癱、認(rèn)知功能障礙等），給個人、家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。多年來，維生素K拮抗劑（VKA，主要是華法林）是預(yù)防房顫發(fā)生卒中唯一口服抗凝藥，華法林通過與VK環(huán)氧化物還原酶相結(jié)合，抑制VK依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ及Ⅹ，從而發(fā)揮其抗凝效應(yīng)。研究證實，華法林預(yù)防房顫卒中有優(yōu)良的療效，與安慰劑比較，可使危險降低64%，與抗血小板療法比較，可使危險降低37%。因此，華法林目前被推薦用于有發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞的中至高危房顫患者，但是華法林有若干明顯的缺點，例如藥動學(xué)及藥效學(xué)變化較大，治療范圍窄，與許多食品和藥物可發(fā)生相互作用，需經(jīng)常進(jìn)行實驗室對其凝血作用監(jiān)測，并調(diào)整劑量，發(fā)生出血的風(fēng)險大，因而其臨床應(yīng)用受到了限制[1]。

近年來研制出數(shù)種新型口服抗凝藥（NOACs），包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）及Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿派沙班及依多沙班）。NOACs起效快速，抗凝效應(yīng)可以預(yù)測，因而可以固定劑量服用，無需經(jīng)常監(jiān)測其凝血程度，與食品及藥物很少發(fā)生相互作用，應(yīng)用簡便，由于其半衰期較短，因而對擬進(jìn)行外科手術(shù)或有出血并發(fā)癥而需暫時停藥的患者十分有利，已完成的4項臨床試驗證實[2-5]，在預(yù)防房顫卒中及系統(tǒng)性栓塞方面，NOACs至少與華法林同樣有效和安全。達(dá)比加群、利伐沙班及阿派沙班已相繼被有關(guān)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)可在臨床上應(yīng)用[6-10]。

1 4種NOACs的藥理學(xué)特征

迄今用于預(yù)防房顫卒中及系統(tǒng)性栓塞的NOACs主要有下列4種：達(dá)比加群（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿派沙班（Apixaban）及依多沙班（Edoxaban）[11]，其藥理學(xué)特征見表1。

表1 4種新型口服抗凝藥的藥理學(xué)特征[2-5,10,11]

2 NOACs預(yù)防房顫卒中的4項試驗

2.1 RE-LY試驗[2-5,12]為一隨機(jī)、公開標(biāo)記的非劣性研究，比較兩種達(dá)比加群固定劑量（150 mg，一日二次及110 mg，一日二次），與華法林（調(diào)整劑量使INR為2.0～3.0）對預(yù)防房顫發(fā)生卒中的效應(yīng)。入選18 113例有卒中風(fēng)險的房顫患者，年齡71.5歲，63.1%為男性，CHADS2評分為2.2（1/3患者＞3），平均隨訪2年，20%患者應(yīng)用阿司匹林（ASA），華法林的治療范圍時間為64%。

達(dá)比加群150 mg及110 mg分別使卒中及系統(tǒng)性栓塞顯著下降34%及9%。華法林、達(dá)比加群150 mg及達(dá)比加群110 mg三組的卒中及血栓栓塞發(fā)生率分別為1.69%、1.11%及1.53%，達(dá)比加群150 mg及110 mg的療效不劣于華法林（分別為RR=0.66；95% CI，0.53～0.82；P＜0.001及 RR=0.91；95% CI，0.74～1.11；P=0.34）。大出血年發(fā)生率分別為3.36%、3.11%及2.71%（分別為RR=0.93；95% CI，0.81～1.07；P=0.31及 RR=0.80；95% CI，0.69～0.93；P=0.003）， 顱 內(nèi)出血（ICH）在達(dá)比加群兩組也比華法林為少（分別為RR=0.26；95% CI，0.14～0.49；P＜0.001及 RR=0.31；95% CI，0.17～0.56；P＜0.001）。

達(dá)比加群是近50年來首個被FDA批準(zhǔn)（2010-10）用于預(yù)防非瓣膜性房顫發(fā)生卒中風(fēng)險的NOAC，這是根據(jù)RE-LY試驗結(jié)果做出的，建議應(yīng)用較大劑量達(dá)

比加群（150 mg，一日二次）。2011年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會/美國心律協(xié)會(ACCF/AHA/ HRS)房顫指南建議，對有發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險的房顫患者，無嚴(yán)重腎功不全（CrCl＜15 ml/min）或嚴(yán)重肝功損害（影響凝血功能），達(dá)比加群可以作為華法林的替代藥物應(yīng)用（Ⅰ/B）。歐洲醫(yī)學(xué)協(xié)會（EMA）及其他許多國家也批準(zhǔn)此藥可用于房顫預(yù)防卒中。

2.2 ROCKET-AF試驗[2-5,13]為一隨機(jī)、雙盲、多中心研究，入選有卒中中危至高危房顫患者14 264例，應(yīng)用利伐沙班20 mg /日或華法林（調(diào)整劑量使INR為2.0～3.0）。87%患者CHADS2評分至少為3，平均隨訪1.9年，平均年齡73歲，男性60.3%，34%患者應(yīng)用ASA，華法林的治療范圍平均時間為55%。

意向治療分析，利伐沙班使卒中或系統(tǒng)性栓塞降低的效果不劣于華法林（2.1% vs 2.4%，年；HR=0.88；95% CI，0.75～1.03；P＜0.001），大出血及臨床相關(guān)出血利伐沙班與華法林相似，顱內(nèi)出血利伐沙班比華法林少（0.5% vs 0.7%，年；HR=0.67；95% CI，0.47～0.93；P=0.02）。

上述結(jié)果表明，使卒中或系統(tǒng)性栓塞降低效應(yīng)在利伐沙班及華法林差異無統(tǒng)計學(xué)意義，大出血及臨床相關(guān)小出血也無差異。

2.3ARISTOTLE試驗[2-5,14]為一隨機(jī)、雙盲、非劣性研究，比較阿哌沙班5 mg，一日二次（老年或腎功能不良者劑量減半）及華法林（經(jīng)劑量調(diào)整使INR為2.0～3.0），入選18 201例至少有1個其他危險因素的房顫患者，平均年齡70歲，男性64.7%，約30%患者的CHADS2評分至少為3，平均隨訪1.8年，華法林的INR治療范圍平均時間為62%。

與華法林相比，阿哌沙班使卒中及系統(tǒng)性栓塞降 低 21%（1.27% vs 1.60%， 年；HR=0.79；95% CI，0.66～0.95；P＜0.001）。大出血年發(fā)生率阿哌沙班為2.13%，華法林為3.09%（HR=0.69；95% CI，0.60～0.80；P＜0.001）。阿哌沙班的顱內(nèi)出血及全因性死亡率也下降（分別為0.33%/年及3.52%/年），與華法林相比（分別為0.88%/年及3.94%/年；ICH P＜0.001，全因性死亡率P=0.047）。

此試驗表明，對房顫患者，阿哌沙班預(yù)防卒中或系統(tǒng)性栓塞，降低大出血及ICH和死亡率均優(yōu)于華法林。

2.4ENGAGE AF-TIMI 48試驗[15,16]為一隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，對中危至高危房顫患者21 105例應(yīng)用兩種劑量依多沙班（60 mg或30 mg，一日一次）與華法林比較，患者平均年齡72歲，61%為男性，CHADS2評分為2.8，53%有卒中/TIA史，94%有高血壓，59%曾用華法林，29%曾用ASA，平均隨訪2.8年。這是NOAC預(yù)防房顫卒中規(guī)模最大的臨床試驗。

療效：治療Ⅰ級終點（卒中或系統(tǒng)性栓塞）的年發(fā)生率在大劑量依多沙班為1.18%（HR=0.79；95% CI，0.63～0.99；非劣性P＜0.001），小劑量依多沙班為1.61%（HR=1.07，95% CI，0.87～1.31；非劣性P=0.005），華法林則為1.50%。意向治療分析，與華法林比較，趨向有利于大劑量依多沙班而不利于小劑量依多沙班。大出血年發(fā)生率華法林為3.43%，大劑量依多沙班為2.75%，小劑量依多沙班為1.61%。心血管年死亡率分別為3.17%，2.74%及2.71%。主要二級終點（卒中，系統(tǒng)性栓塞，或心血管死亡的復(fù)合）發(fā)生率分別為4.43%，3.85%及4.23%。

此試驗結(jié)果表明，兩種依多沙班劑量方案對房顫患者預(yù)防卒中及系統(tǒng)性栓塞的效果不劣于華法林，大劑量方案更為有效。缺血性卒中發(fā)生率相似，小劑量方案發(fā)生率則較華法林高。出血性卒中及心血管死亡率兩種劑量方案均比華法林明顯為低。

安全性：與華法林相比，依多沙班的各種出血，包括大出血，顱內(nèi)出血，致命性出血均一致地降低，且與劑量相關(guān)，但胃腸道出血在大劑量時較為常見，小劑量時較為少見。

一級效應(yīng)與安全性在各主要亞組也十分一致。有中度腎功損害，體重≤60 kg，或同時應(yīng)用P-糖蛋白抑制劑的患者，宜應(yīng)用小劑量依多沙班，則出血減少更明顯，而療效不降低。

3 NOACs試驗的薈萃分析

最近哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布列根與婦女醫(yī)院的Ruff等對上述4項房顫患者應(yīng)用4種NOACs預(yù)防卒中及系統(tǒng)性栓塞的療效及安全性與華法林對比的臨床試驗進(jìn)行了薈萃分析[12-14,16,17]，42 411例患者應(yīng)用一種NOAC，29 272例患者應(yīng)用華法林。分析結(jié)果為：

療效：與華法林比較，4種NOACs（大劑量）可使房顫、卒中及系統(tǒng)性栓塞危險分別下降為：達(dá)比加群（RE-LY）下降34%，利伐沙班（ROCKET-AF）下降12%，阿哌沙班（ARISTOTLE）下降20%，依多沙班（ENGAGE-AF TIMI 48）下降12%，4種NOACs聯(lián)合下降19%。出血性卒中顯著下降51%，缺血性卒中下降8%，全因性死亡降低10%。

安全性：與華法林比較，大劑量NOACs可使大出血呈不顯著性下降14%。顱內(nèi)出血顯著下降52%（RR=0.48；95% CI，0.39～0.59；P＜0.001），但胃腸道出血增多（RR=1.25；95% CI，1.10～1.55；P=0.04）。

亞組分析：在減少卒中及系統(tǒng)性栓塞方面，所有亞組中NOACs與華法林比較均明顯占優(yōu)。安全性方面，各亞組大出血均減少，治療范圍的時間少于66%而非≥66%時，NOACs在多個中心可以使大出血相對減少較多。

劑量：小劑量NOACs與華法林發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞相比其效果相似，大劑量則其效果優(yōu)于華法林。小劑量方案的缺血性卒中增多，而出血性卒中明顯減少。不論大小劑量方案，全因性死亡率均明顯下降。小劑量方案的心肌梗死發(fā)生率比華法林明顯增多，大出血呈非顯著性減少，但顱內(nèi)出血顯著減少，胃腸道出血則與華法林相似。

盡管NOACs與華法林比較具有諸多優(yōu)點，但有兩個重要不足值得注意[2,9]：①對其抗凝效應(yīng)尚無臨床測定方法。②無特異拮抗劑。此外，對4種新藥臨床上如何選用，雖有一些間接比較研究，但尚缺乏頭對頭的試驗加以肯定，因而目前很難確定哪種新藥對房顫患者更為有益。

4 NOACs用于預(yù)防房顫卒中的適應(yīng)證

根據(jù)最新公布（2014-03 -28）的2014年AHA/ ACC/HRS房顫管理指南[10]及2012年ESC房顫指南[7]，

對于預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中而應(yīng)用NOACs有如下主要建議：①建議用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風(fēng)險。（Ⅰ/B）②對機(jī)械瓣膜患者建議應(yīng)用華法林，其INR目標(biāo)應(yīng)根據(jù)人工瓣膜的類型及部位而定。（Ⅰ/B）③對有卒中/TIA病史或CHA2DS2-VASc≥2患者，建議應(yīng)用口服抗凝藥：可選華法林或NOACs。（Ⅰ/B）④已用華法林，如果不能將INR保持在2.0～3.0，建議應(yīng)用NOACs。（Ⅰ/C）⑤對于CHA2DS2-VASc=0患者，可不用抗栓治療。（Ⅱa/B）⑥對于CHA2DS2-VASc≥2及終末期慢性腎?。–rCl ＜15 ml/min）或血透患者，宜應(yīng)用華法林，不用NOACs。（Ⅱa/B）⑦對非瓣膜性房顫及CHA2DS2-VASc=1患者，可考慮不用抗栓治療或阿司匹林治療。（Ⅱb/C）⑧對中至重度慢性腎病及CHA2DS2-VASc≥2患者，可考慮減量應(yīng)用NOACs。（Ⅱb/C）⑨對需用口服抗凝藥的房顫患者，由于華法林有副作用，或未能達(dá)到抗凝效應(yīng)，或無條件做INR實驗室監(jiān)測，而未用華法林者，建議應(yīng)用一種NOACs。（Ⅰ/ A）⑩對需用口服抗凝藥的大多數(shù)非膜性房顫患者，根據(jù)凈臨床效應(yīng)，考慮應(yīng)用NOACs而非華法林。（Ⅱa/A）

值得注意的是，兩個指南中的NOACs包括3種藥，未包括依多沙班。目前對房顫卒中風(fēng)險有CHADS2及CHA2DS2-VASc兩種評分法，對出血風(fēng)險評估方案為HAS-BLED。上述兩個房顫指南均建議采用CHA2DS2-VASc評分法，但我國學(xué)者認(rèn)為該評分法主要用于篩選真正低?；颊?，以避免過度抗凝治療，而我國情況是抗凝治療嚴(yán)重不足（抗凝治療率僅10%），因而宜用CHADS2評分法，以篩選真正卒中高危、最需要抗凝治療的患者。2012年加拿大房顫指南也建議用CHADS2評分法[9]。

5 結(jié)束語

對近期完成的4項房顫患者應(yīng)用NOACs的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行薈萃分析表明，NOACs具有許多優(yōu)點，包括使用方便，可以固定劑量服用，無需進(jìn)行實驗室監(jiān)測，新藥在預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中事件的療效不劣于或優(yōu)于華法林，而發(fā)生嚴(yán)重出血（尤其是顱內(nèi)出血）的風(fēng)險低于華法林，死亡率相似。NOACs的這種療效與安全性在多種房顫人群均有相一致的結(jié)果。但NOACs尚存在著若干不足，其臨床試驗的隨訪時間大都在2年左右，上市后臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累時間尚短，因而目前對NOACs是否可以作為一線抗凝藥替代華法林應(yīng)用于臨床尚有爭議[18,19]。總之，NOACs的出現(xiàn)，為廣大臨床醫(yī)師應(yīng)用口服抗凝藥作為減少房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險提供了一種良好的治療選擇。

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2014-04-12)

（編輯：汪碧蓉）

100101 北京市，中國人民解放軍306醫(yī)院

錢方毅 主任醫(yī)師 教授 主要從事心血管病臨床與科學(xué)研究 Email:qianfangyibj@163.com

R445.1

C

1000-3614（2014 ) 06-0473-03

10.3969/j. issn. 1000-3614. 2014.06.020