不同劑量阿托伐他汀對高水平高敏C反應蛋白患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生對比劑腎病的影響

葉飄，譚寧，劉勇，劉遠輝，何誼婷，冉鵬，李華龍，蔣磊

冠心病研究

不同劑量阿托伐他汀對高水平高敏C反應蛋白患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生對比劑腎病的影響

葉飄，譚寧，劉勇，劉遠輝，何誼婷，冉鵬，李華龍，蔣磊

目的：探討不同劑量阿托伐他汀干預對高水平高敏C反應蛋白（hs-CRP）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后發(fā)生對比劑腎?。–IN）的影響。

方法：入選2011-01至2012-06在我院心內(nèi)科住院擬行PCI治療的患者700例，分為強化治療組（226例） 和常規(guī)治療組（474例）。全部患者入院前3個月內(nèi)未服用他汀類藥物，hs-CRP水平均在3 mg/L水平以上，PCI術(shù)前24 h～術(shù)后72 h均使用阿托伐他汀治療。在常規(guī)水化治療基礎上，強化治療組患者給予阿托伐他汀40 mg/d，常規(guī)治療組給予阿托伐他汀20 mg/d，記錄PCI術(shù)前及術(shù)后48～72 h血清肌酐（ Scr），尿素氮（BUN）等指標。CIN的診斷標準為: 排除其他原因引起的急性腎功能損害，接觸對比劑后48～72 h內(nèi)血清肌酐濃度升高＞0.5 mg/dl（44.2 μmol/L） 或者較原基礎值升高25%以上。觀察入選患者CIN的發(fā)生率、危險因素及院內(nèi)臨床不良事件（包括死亡、心肌梗死、心力衰竭及透析等）。

結(jié)果：100例（14.2%） 患者發(fā)生了對比劑腎病，強化治療組對比劑腎病發(fā)生率低于常規(guī)治療組（13.3% vs 14.8%，χ2=0.278，P=0.597） ，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者死亡率（0.4%比0%，χ2=0. 96，P=0. 327） 、需要腎臟替代治療（RRT，0.9%比0.4%，χ2=0.834，P=0.770） 、再發(fā)心肌梗死（1.1%比0.4%，χ2=0.682，P=0.409） 、急性心力衰竭（2.7%比2.1%，χ2= 0.197，P=0.658） 等院內(nèi)臨床不良事件發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學意義。對CIN潛在的危險因素進行單因素回歸分析，將有統(tǒng)計學差異的變量：強化他汀、術(shù)前hs-CRP、年齡＞75歲、糖尿病、基礎估計腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml（min.1.73 m2）、急診PCI、圍手術(shù)期低血壓納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示術(shù)前hs-CRP、急診PCI、圍手術(shù)期低血壓仍與CIN 顯著獨立相關(guān)（分別是OR =1.009，95% CI 1.003～1.016，P=0.005；OR =2.133，95% CI 1.532～4.178，P=0.037；OR=3.176，95%CI 1.416～7.126，P=0.005）。

結(jié)論：強化阿托伐他汀治療對高水平hs-CRP患者PCI后CIN的發(fā)生可能無預防作用。

阿托伐他??；高敏C反應蛋白；造影劑；腎??；血管成形術(shù)；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

Methods: A total of 700 patients who received PCI in our hospital from 2011-01 to 2012-06 were studied. The patients were divided into 2 groups, Intensive group, n=226, the patients received atorvastatin 40 mg/day at 24 h before to 72 h after PCI, and Routine group, n=474, the patients received atorvastatin 20 mg/day at 24 h before to 72 h after PCI. All patients had pre-operative hs-CRP > 3 mg/L and without atorvastatin medication at 3 months before PCI. The serum levels of creatinine (Scr) and urea nitrogen (BUN) were examined at before and 48 h, 72 h after PCI. CIN was def i ned by elevated Scr > 0.5 mg/dl or 25% within 48-72 h after contrast exposure. The CIN occurrence with MACE were compared between 2 groups.

Results: CIN occurred in 100/700 (14.3%) patients, the Intensive group and Routine group were similar (13.3% vs 14.8%, χ2=0.278, P=0.597), and the mortality (0.4% vs 0%, χ2=0. 96, P=0. 327), the incidence for requiring renalreplacement therapy (0.9% vs 0.4%, χ2=0.834, P=0.770), re-myocardial infarction (1.1% vs.0.4%, χ2=0. 682, P=0.409), acute heart failure (2.7% vs.2.1%, χ2=0.197, P=0. 658) were similar between 2 groups. Multivariate logistic regression analysis showed that hs-CRP (OR=1.009, 95% CI 1.003-1.016, P=0.005), primary PCI (OR=2.133, 95% CI 1.532-4.178, P=0.037) and peri-operative hypotension (OR=3.176, 95%CI 1.416-7.126, P=0.005) were the independent risk factors for CIN.

Conclusion: The intensive atorvastatin medication could not prevent CIN in patients with high level of hs-CRP after PCI.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:247.)

隨著心臟介入治療的廣泛開展，對比劑腎?。–IN） 已成為對比劑應用的常見并發(fā)癥之一，是醫(yī)院獲得性急性腎功能不全的第三大原因[1]，占院內(nèi)全因死亡率12%，CIN的發(fā)生不僅延長了住院時間，增加了醫(yī)療成本，同時增加了遠期死亡率[2]。CIN定義為排除其他原因引起的急性腎功能損害，接觸對比劑后48～72 h內(nèi)血清肌酐濃度升高＞0.5 mg/dl （＞44.2 μmol/L）或者較原基礎值升高25%以上[3]。CIN發(fā)生與經(jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入術(shù)（PCI）患者長期心臟不良事件（包括死亡、心肌梗死、心力衰竭及透析等）密切相關(guān)，被認為是預測心血管事件和死亡的重要指標[4]。CIN 的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為CIN的發(fā)生是腎臟血流動力學改變、對比劑對腎小管的直接毒性、氧化應激及滲透效應共同作用的結(jié)果[5]，其中炎癥起重要作用。高敏C反應蛋白（hs-CRP）是一個明確的全身炎癥反應因子，可誘導內(nèi)皮功能障礙，從而導致血管損傷，與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，在預測患者疾病預后中有重要作用[6]，已有研究表明hs-CRP水平與CIN發(fā)病率顯著相關(guān)，但尚無研究表明兩者之間必然的因果關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療對預防CIN 的發(fā)生可能有一定的作用，但結(jié)論并不一致[7-9]，其機制可能是他汀類藥物通過抗炎、抗氧化及改善血管內(nèi)皮功能作用起到腎臟保護作用[10]。本研究著重于炎癥反應在CIN發(fā)生的作用，選取目前常用的hs-CRP為炎癥指標，探討不同劑量阿托伐他汀對高水平hs-CRP患者PCI后腎功能的影響。

1 資料與方法

研究對象：入選2010-01至2012-08在廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院擬行PCI的患者700例。入選標準:具有PCI指征且年齡≥18歲的患者；入院前3個月內(nèi)未服用他汀類藥物；術(shù)前hs-CRP水平≥3 mg/L；預計術(shù)后住院時間2天以上。排除標準:①對阿托伐他汀所含任何成分過敏者；②碘制劑過敏者；③術(shù)前2周內(nèi)曾靜脈使用對比劑；④嚴重肝功能損害、維持性透析腎衰竭患者，既往腎移植患者；⑤圍手術(shù)期使用非甾體抗炎藥、二甲雙胍、氨基糖苷類或其他明確的腎毒性藥物；⑥2個月內(nèi)有手術(shù)、創(chuàng)傷史、妊娠、肝硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥疾病、嚴重感染性疾病等可影響hs-CRP水平的情況；⑦使用阿托伐他汀后出現(xiàn)肝酶或肌酶明顯升高（AST 或ALT 升高3×正常值最高上限，CK 升高5×正常值最高上限）；⑧孕期、哺乳期的育齡婦女。

研究方法：700例入院后擬行PCI術(shù)的患者住院期間均使用阿托伐他汀治療，根據(jù)劑量分為強化治療組（226例）: PCI術(shù)前24 h～術(shù)后72 h給予阿托伐他?。ㄉ唐访?立普妥，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品） 40 mg/d口服；②常規(guī)治療組（474例）: PCI術(shù)前24 h～術(shù)后72 h給予阿托伐他汀20 mg/d口服。所有患者在PCI術(shù)前給予6～12 h和術(shù)后給予6～12 h 0.9%生理鹽水水化，靜脈滴注速度為1 ml/（kg.h），左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%或存在明顯心力衰竭時，水化速度減至0.5 ml/（kg.h）。PCI操作及對比劑選用由冠脈治療專家根據(jù)介入操作規(guī)范進行?；颊咴谧≡浩陂g所用的藥物治療由心血管?？漆t(yī)師根據(jù)推薦指南及病情特點選擇藥物治療。本研究得到廣東省人民醫(yī)院倫理委員會通過，所有患者均簽署知情同意書。

觀察指標：①記錄患者病史及術(shù)前用藥情況。②實驗室指標: 術(shù)前血肌酐、尿素氮、hs-CRP等，術(shù)后48～72 h血肌酐、尿素氮等?；A估計腎小球

濾過率（ eGFR） 通過簡化MDRD方程[6]計算。住院期間行超聲心動圖檢查評估左心室射血分數(shù)。③臨床事件: 主要終點事件為發(fā)生CIN（排除其他原因引起的急性腎功能損害，接觸對比劑后48～72 h內(nèi)血清肌酐濃度升高＞0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或者較原基礎值升高25%以上，次要終點事件包括:死亡、需要腎臟替代治療、再發(fā)心肌梗死、急性心力衰竭、心律失常、卒中院內(nèi)臨床不良事件。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析資料。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s 表示，組間均數(shù)采用t檢驗進行比較；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2或Fisher檢驗進行比較；采用多因素Logistic逐步回歸分析CIN發(fā)生的影響因素，以CIN為因變量，將年齡、糖尿病、基礎腎功能不全等變量先進行單因素分析，將P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸模型。檢驗水準α=0.05，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究對象的基線資料：本研究的最終入選700例，其中男557例（79.6%），女143例（20.4%），平均年齡（63.4±11.3）歲，基礎eGFR 為（79.8±25.9）ml/（min.1.73 m2）。其中有133例（19.0%） 患者存在慢性腎功能不全[ eGFR＜60 ml/（min.1.73 m2） ]。強化治療組與常規(guī)治療組間女性比例、年齡、糖尿病、收縮壓、急性心肌梗死、基線血肌酐值、eGFR、術(shù)前hs-CRP、血紅蛋白、圍手術(shù)期用藥的差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。術(shù)后所有患者無一例出現(xiàn)肌痛、肝酶或肌酶明顯升高。

冠脈病變特征及介入治療結(jié)果:兩組在對比劑用量、對比劑接觸時間、病變冠脈數(shù)目、處理病變冠脈數(shù)、支架數(shù)、支架總長度方面的差異無統(tǒng)計學意義。表2

院內(nèi)臨床不良事件：強化治療組CIN發(fā)生率低于常規(guī)治療組，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者其他各項差異均無統(tǒng)計學意義。表3

對比劑腎病危險因素Logistic 回歸分析:對CIN潛在的危險因素進行單因素回歸分析，將有統(tǒng)計學差異的變量：強化阿托伐他汀、術(shù)前hs-CRP、年齡＞75歲、糖尿病、eGFR＜60 ml/（min.1.73 m2）、急診PCI、圍手術(shù)期低血壓（術(shù)前24 h至術(shù)后24 h，收縮壓＜80 mmHg,需要使用血管活性藥物或主動脈球囊反搏維持1小時或以上），納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示術(shù)前hs-CRP、急診PCI、圍手術(shù)期低血壓與CIN 顯著獨立相關(guān)。表4

表1 兩組之間基線資料的比較

表1 兩組之間基線資料的比較

注： LVEF：左心室射血分數(shù) eGFR: 估計腎小球率過率 hs-CRP:高敏C反應蛋白ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa

強化治療組(n=226)女性[例 (%)] 143 (20.4) 103 (21.7) 40 (17.7)男性[例 (%)] 557 (79.6) 371 (78.2) 186 (82.3)年齡 (歲) 63.4±11.3 64.5±11.0 63.9±11.6年齡＞75歲[例 (%)] 99 (14.2) 73 (15.4) 26 (11.6)收縮壓 (mmHg) 129.3±20.5 128.3±19.7 132.3±22.5 LVEF (%) 56.4±12.7 56.8±13.3 55.8±11.4 LVEF＜40%[例 (%)] 79 (12.2) 58 (13.6) 21 (9.6)吸煙[例 (%)] 335 (47.9) 220 (46.4) 115 (50.9)高血壓[例 (%)] 408 (58.3) 283 (59.7) 125 (55.3)糖尿病[例 (%)] 192 (27.4) 134 (28.3) 58 (25.6)高脂血癥[例 (%)] 119 (17.0) 73 (15.4) 46 (20.4)陳舊心肌梗死史[例 (%)] 76 (10.9) 55 (11.6) 21 (9.3)冠脈搭橋史[例 (%)] 8 (1.1) 7 (1.5) 1 (0.4)急性心肌梗死[例 (%)] 277 (39.6) 177 (37.8) 100 (44.2)基線血肌酐 (μ mol/L) 95.6±48.3 96.3±49.9 94.0±44.9基礎eGFR [ml/(min.1.73 m2)] 79.8±25.9 79.1±26.6 81.3±24.6基礎eGFR＜60 [ml/(min.1.73 m2)] 133 (19) 98 (20.7) 35 (15.5)尿素氮(mmol/l) 5.3±2.9 5.3±3.0 5.2±2.7術(shù)前hs-CRP (mg/L) 20.6±27.9 18.8±26.1 24.4±31.0血紅蛋白 (g/L) 130.6±17.9 129.3±18.5 130.3±16.3圍術(shù)期用藥術(shù)前水化量 (ml) 761.9±492.6 773.1±519.8 724.4±388.4術(shù)前使用ACEI或ARB[例 (%)] 639 (91.3) 450 (94.9) 216 (95.6)術(shù)前使用利尿劑[例 (%)] 146 (20.8) 93 (19.6) 53 (23.4)項目 所有患者(n=700)常規(guī)治療組(n=474)

表2 兩組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療情況比較

表2 兩組經(jīng)皮冠狀動脈介入治療情況比較

項目 常規(guī)治療組 (n=474) 強化治療組 (n=226)對比劑用量 (ml) 132.0±64.3 133.1±59.5對比劑接觸時間 (min) 41.5±1.9 71.6±34.6病變冠脈數(shù) (支) 2.1±0.8 2.1±1.0處理病變冠脈數(shù) (支) 0.1±0.5 0.1±0.4支架數(shù) (個) 2.1±5.0 1.8±1.0支架總長度 (mm) 44.4±11.1 43.6±28.5

表3 兩組患者院內(nèi)臨床不良事件比較 [例（%）]

表4 對比劑腎病危險因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究表明，hs-CRP與CIN獨立相關(guān)，而強化阿托伐他汀治療有降低hs-CRP高水平患者CIN發(fā)生率的趨勢，但與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學意義。

CIN的發(fā)生機制尚未完全明確，目前認為對比劑導致的腎髓質(zhì)缺血缺氧和直接毒性可能是兩個重要因素[11]。對比劑一方面可以導致腎血管一過舒張后持續(xù)性收縮，增加腎血管收縮物質(zhì)的活性，而降低腎血管擴張物質(zhì)如一氧化氮（NO）的活性，導致腎臟缺血。另一方面對比劑可促進氧自由基釋放，使炎癥因子激活釋放，導致細胞質(zhì)空泡化，對腎小管有直接毒性作用。上述機制提示腎臟缺血、炎癥及氧化應激在CIN的發(fā)生中起重要作用。

血清hs-CRP是一個早期敏感非特異性的預示炎性及內(nèi)皮功能不全的指標，能夠增加一氧化氮合成酶抑制劑的活性，以及增加體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，誘導血管收縮及內(nèi)皮功能不全，因此高水平hs-CRP可進一步加重腎功能損害。有研究表明，hs-CRP與CIN的發(fā)生相關(guān)[12]，是CIN發(fā)生的獨立危險因素，Gao等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)術(shù)前hs-CRP水平將7 310例行PCI患者分為3組：hs-CRP＜1 mg/L、hs-CRP 1～3 mg/L、hs-CRP≥ 3 mg/L，結(jié)果術(shù)前hs-CRP升高的患者，其發(fā)生CIN的風險明顯增加，3組CIN發(fā)生率分別為10.6%、14.9%、23.5%（P＜0.0001），表明PCI術(shù)前hs-CRP升高可顯著增加對比劑誘導急性腎臟損傷的發(fā)生率，炎癥在對比劑誘導急性腎臟損傷中有重要作用。本研究中心以往關(guān)于hs-CRP預測急診PCI患者CIN發(fā)生的研究顯示[14,15]，PCI術(shù)前Hs-CRP水平與CIN顯著相關(guān)，且與院內(nèi)病死率相關(guān)。本研究入選高水平hs-CRP患者，由于該類人群具有潛在發(fā)生CIN的風險。

他汀類藥物具有調(diào)脂作用外的多效性，如抗氧化、抗炎、改善內(nèi)皮功能、抗血栓等作用[16]，有研究顯示應用他汀類藥物可以降低hs-CRP水平[17-20]，阿托伐他汀可通過降低Rho蛋白的異戊二烯化，使Rho不能附著于細胞膜，降低Rho蛋白的生物活性，使釋放進入細胞核的核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）減少，從而降低炎癥因子水平，尤其是hs-CRP水平[21]。同時研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可減少CIN發(fā)生[7,22]，其機制可能是通過抗炎、抗氧化作用及改善內(nèi)皮細胞功能[23]。Patti等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征患者在PCI術(shù)前強化阿托伐他汀治療（術(shù)前12 h使用80 mg，圍手術(shù)期再給予40 mg）較安慰劑可降低CIN發(fā)生率，顯著減少住院時間且伴隨著hs-CRP水平的降低。此外，Su等[25]根據(jù)術(shù)前阿托伐他汀的用量，將176例hs-CRP升高的患者分為阿托伐他汀10 mg組、20 mg組、40 mg組，結(jié)果顯示40 mg組術(shù)后腎小球濾過率高于其他兩組，hs-CRP水平低于10 mg組。俞登及等[26]研究發(fā)現(xiàn)PCI前給予40 mg阿托伐他汀組較20 mg組有降低術(shù)后hs-CRP趨勢，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。本研究盡管未發(fā)現(xiàn)強化阿托伐他汀干預可降低高水平hs-CRP患者CIN的發(fā)生，但發(fā)生率較常規(guī)治療組有下降趨勢。上述研究結(jié)果提示我們應重視術(shù)前高hs-CRP水平的患者及早采取措施預防CIN。

已有研究表明，炎癥反應是導致急性冠脈綜合征的重要機制，急性心肌梗死患者炎癥因子水平明顯升高，常合并血流動力學不穩(wěn)定，容易發(fā)生低血壓，常需急診PCI治療，由于術(shù)前水化保護不充分，對比劑用量大，是CIN發(fā)生的高危人群。血液動力學不穩(wěn)定可能導致交感神經(jīng)激活增加、多種縮血管活性因子釋放增加、腎臟血流灌注不足，從而導致腎髓質(zhì)缺血缺氧[27]。本研究證實，急診PCI、圍手術(shù)期低血壓與CIN 顯著獨立相關(guān)，進一步表明血流動力學不穩(wěn)定與CIN發(fā)生相關(guān)。

本研究為單中心前瞻性非隨機對照研究，存在一定的局限性，選取目前國內(nèi)外常用指標血Scr衡量腎功能，未選用中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白、胱抑素C等敏感性更高的指標，未能觀察頓服負荷量阿托伐他汀的有效性及安全性，最后缺乏出院后隨訪資料。

總之，炎癥反應在CIN發(fā)生中起重要作用，冠脈介入術(shù)前高水平hs-CRP患者更易發(fā)生腎功能損害。強化他汀治療可能通過抗炎機制來降低CIN發(fā)生率，有待進一步大規(guī)模前瞻性隨機對照研究證實。

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Impact for Different Dose of Atorvastatin on Contrast-induced Nephropathy in Patients With High Level of hs-CRP After Percutaneous Coronary Intervention

YE Piao, TAN Ning, LIU Yong, LIU Yuan-hui, HE Yi-ting, RAN Peng, LI Hua-long, JIANG Lei.
Department of Cardiology, Guangdong General Hospital, Guangzhou (510080), Guangdong, China

Objective: To explore the impact for different dose of atorvastatin medication on contrast-induced nephropathy (CIN) in patients with high level of hs-CRP after percutaneous coronary intervention (PCI).

Atorvastatin; High sensitivity C-reactive protein; Contrast media; Nephrosis; Angioplasty; Percutaneous coronary intervention

2013-10-29）

（編輯：常文靜）

510080 廣東省廣州市，廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院 心內(nèi)科

葉飄 碩士研究生 主要研究方向為冠心病診治 Email：yepiao2011@126.com 通訊作者：譚寧 Email：tanning100@126.com

R54

A

1000-3614（2014）04-0247-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.003