撲熱息痛緩釋固體分散體的制備及體外溶出度的研究

金 剛，王 潔，薛健飛，鐘方麗，金 星，展瑞巖

(吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林吉林132022)

撲熱息痛是最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物.但是撲熱息痛是一種味苦、生物半衰期較短的藥物，需日服3、4次才能維持藥效，而使血藥濃度產(chǎn)生“峰谷”現(xiàn)象，長期應用會導致胃粘膜損害、腎功能不全等不良反應.撲熱息痛在生物體內的羥基化代謝物，在高濃度時還會對肝臟產(chǎn)生不良反應，嚴重者可致肝昏迷甚至死亡［1-2］.如果使用緩控釋制劑，可使體內有效血藥濃度平穩(wěn)且持久，具有延長藥物的治療作用、降低不良反應、減少服用次數(shù)等特點.現(xiàn)有的對于改善撲熱息痛不良反應的研究頗多，大都以改善其釋藥速度來實現(xiàn)，例如，施文［3］以預膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素為輔料，采用分層制粒法，制成對乙酰氨基酚緩釋片，具有良好釋藥性能.也有將該藥物制成膠囊、微丸、干混懸劑來減緩它的釋放.由于近年來固體分散技術使用非常廣泛［4-5］，且有人用水不溶性載體材料將藥物制成固體分散體以達到減緩藥物釋放的目的［6-8］.因此將藥物制成緩釋固體分散體后，藥物緩慢釋放，在很大程度上可緩解其對胃腸道粘膜的刺激性［9］.

1 實驗材料與方法

1.1 實驗藥品與儀器

RCZ-6B2溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);BS-600L電子分析天平(上海精密科學儀器有限公司);UV-752N紫外分光光度計(上海申光儀器儀表有限公司);DT-5臺式離心機(北京時代北利離心機有限公司);79-1磁力加熱攪拌器(金壇市中大儀器廠);XK-96A快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司);BPG-9070A電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司).

撲熱息痛(武漢宏信康精細化工有限公司);乙基纖維素(天津市光復精細化工研究所);聚乙二醇6000(天津市大茂化學試劑廠);蔗糖(天津市大茂化學試劑廠);可溶性淀粉(天津市大茂化學試劑廠);甘露醇(天津市北方天醫(yī)化學試劑廠);檸檬酸(天津市北方天醫(yī)化學試劑廠);酒石酸(天津市北方天醫(yī)化學試劑廠);吐溫80(天津市永大化學試劑開發(fā)中心);十二烷基硫酸鈉(天津市大茂化學試劑廠);羥丙甲基纖維素(上海晶純生化科技股份有限公司);甲基纖維素(國藥集團化學試劑有限公司);殼聚糖(上海晶純生化科技股份有限公司);泊洛沙姆(西格瑪奧德里奇(上海)貿(mào)易有限公司);甲醇、乙醇為分析純，水為重蒸餾水.

1.2 實驗方法

1.2.1 撲熱息痛在不同藥物輔料溶液中的溶解度實驗

分別選取不同輔料精密配制成1%(w/v)的水溶液(10 mL)，置入15 mL離心管中，輔料分別為乙基纖維素(EC)、聚乙二醇6000(PEG6000)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、泊洛沙姆、甲基纖維素、殼聚糖、蔗糖、可溶性淀粉、Tween80、甘露醇、酒石酸、檸檬酸.將過量的撲熱息痛(1.0 g)分別加入到10 mL上述配制的輔料水溶液中，且將過量的撲熱息痛(1.0 g)直接加入到裝有10 mL蒸餾水的塑料離心管中，做對照品.將上述塑料離心管置于37℃的數(shù)顯水浴恒溫振蕩器中，調節(jié)數(shù)顯水浴恒溫振蕩器的振蕩速度為100 rpm，振蕩24 h.取出試管進行離心，取上清液1 mL置于10 mL容量瓶中，加無水乙醇稀釋定容，混合均勻，空白溶液為無水乙醇，在257 nm處測吸光度.根據(jù)紫外結果，選取幾種可以降低撲熱息痛溶解度的輔料.

1.2.2 撲熱息痛緩釋固體分散體的制備

將500 mg撲熱息痛原料藥加入到乙醇水溶液中用磁力攪拌器溶解，全部溶解后加入一定比例的EC(藥物 EC=1 3、15、17)及藥物與載體總量1%的Tween80持續(xù)攪拌2 h至混合均勻.將溶液置于45℃水浴鍋上濃縮，蒸去大部分有機溶劑后將上述的混合溶液放置在40℃烘箱干燥.將干燥所得固體進行粉碎、研磨、過40目篩，產(chǎn)物即撲熱息痛緩釋固體分散體粉末.

1.2.3 物理混合物的制備

按最佳比例(藥物 EC Tween80=1 5 0.01)精密稱取藥物、載體及表面活性劑，放入保鮮袋中，吹氣密封后，放置在混勻器上混勻處理10 min，待用.

1.2.4 溶出度的測定

按藥典標準，采用槳法進行溶出度的測定，選用蒸餾水為溶出介質.將50 mg撲熱息痛原料藥及含撲熱息痛50 mg的緩釋固體分散體粉末分別加入到已加熱至37±0.2℃的900 mL的溶出介質中，調節(jié)攪拌槳速度為100 rpm，分別在15、30、60、90、120、240、360、480、540、600 min 時分別用移液槍吸取5 mL溶液，置入10 mL離心管中離心5 min，取上清液用無水乙醇溶液進行稀釋定容并充分混合均勻，在257 nm處測吸光度.帶入標準曲線:y=0.086 4x+0.036 6(R2=0.999 7)，進行計算.

2 結果與討論

2.1 撲熱息痛在各1%輔料溶液中的溶解度

從圖1中藥物在不同輔料水溶液中的溶解度可以看出，撲熱息痛原料藥在(1%w/v)EC、蔗糖、可溶性淀粉、溶液中的溶解度與撲熱息痛原料藥在水中的溶解度相比有降低的趨勢，都小于原料藥在水中的溶解度12.7 mg/mL，因為EC較常用于制備緩釋制劑且穩(wěn)定性好，因此選用EC為最佳載體.從圖中還可看出Tween80有提高藥物溶解度的趨勢，相對于其他表面活性劑而言由于它的穩(wěn)定性較好，后期研究中如果將該固體分散體作為中間體進行壓片處理，它還可以起到崩解的作用，可降低成本，因此選用Tween80為表面活性劑進一步調節(jié)藥物的溶出速率.

圖1 撲熱息痛在各輔料水溶液中的溶解度

2.2 原料藥、物理混合物及撲熱息痛-EC固體分散體在水中的溶出度

從圖2中可以看出.ACE原料藥在水中的溶出速率過快，15 min即溶出了80%左右.

圖2 ACE原料藥在水中的溶出度

通過觀察不同比例的EC與原料藥制成固體分散體后的溶出曲線，如圖3所示，當藥物與載體比例為1 5時，釋放速率呈緩慢上升的效果較好，但在10 h僅能釋放到60%左右.

圖3 不同比例ACE-EC固體分散體在水中的溶出度

通過加入不同比例的表面活性劑Tween80來進一步調節(jié)釋放速率.如圖4所示，當Tween80的使用量為藥物與載體總量的1%時.藥物緩釋效果良好:在2小時釋放30%左右，4～6 h期間釋放50%左右，10 h藥物累積釋放量接近80%左右.

3 結 論

由于撲熱息痛半衰期短的特性，導致需要每日多次給藥才能維持藥效，進而使血藥濃度產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象，引起不良反應.因此，該研究通過采用水難溶性載體材料制備撲熱息痛緩釋固體分散體來減緩藥物的釋放速度，不同于其他緩釋劑型，固體分散體可以作為制備其他劑型的中間體存在，將固體分散體制成顆粒后，不僅可以壓成片劑，還可以裝填成膠囊劑，供患者所服用，因此，它具有比較多樣的使用性.

研究表明，當以EC為載體時，可對撲熱息痛起到很好的緩釋效果，進一步通過改變Tween80的用量來調節(jié)該固體分散體中藥物的釋放速率，使其在特定的時間內達到指定的釋放量.進而表明該方法在今后制備緩釋制劑來減緩藥物的釋放速度、延長藥物的作用時間方面有很好的適用性，為解決因藥物釋放太快對人體產(chǎn)生明顯刺激的問題提供可靠的依據(jù)，且該固體分散體的理化穩(wěn)定性是今后將要研究的重點.

圖4 含有不同比例Tween80固體分散體在水中的溶出度

且從圖5中通過對比原料藥、物理混合物、固體分散體的溶出度可以看出，固體分散體的緩釋效果明顯好于原料藥及其物理混合物.

圖5 原料藥、物理混合物、固體分散體在水中的溶出度

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