乳頭狀腎癌的臨床病理特征及其預(yù)后因素

高明珠 王進(jìn)有 張海梁 王宏愷 葉定偉

張世林1 戴波1 朱耀1 秦曉健1 王朝夫2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳頭狀腎癌的臨床病理特征及其預(yù)后因素

高明珠1* 王進(jìn)有1 張海梁1 王宏愷1 葉定偉1

張世林1 戴波1 朱耀1 秦曉健1 王朝夫2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：乳頭狀腎細(xì)胞癌相對(duì)少見，目前國(guó)內(nèi)對(duì)此類腫瘤的研究較少。本研究總結(jié)乳頭狀腎細(xì)胞癌患者的臨床病理特征，并對(duì)可能影響此類患者生存的預(yù)后因素進(jìn)行探索分析。方法：回顧分析64例乳頭狀腎細(xì)胞癌患者的臨床、病理及隨訪資料。研究終點(diǎn)為總生存期，生存分析數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算，并用Log-rank法對(duì)生存率進(jìn)行比較，進(jìn)一步對(duì)有意義的因素行COX模型多因素回歸分析。結(jié)果：乳頭狀腎細(xì)胞癌占同期腎癌的6.04%，中位年齡為55歲(22～78歲)，54.7%的患者為無癥狀性腎癌。Ⅰ型腫瘤22例(34.4%)，Ⅱ型腫瘤42例(65.6%)，組織學(xué)亞型與腫瘤的TNM分期、Fuhrman分級(jí)和手術(shù)方式顯著相關(guān)。中位隨訪時(shí)間為46.0個(gè)月(19～133個(gè)月)，共14例(21.9%)患者死亡，其中Ⅰ型1例(4.5%)，Ⅱ型13例(31.0%，P=0.018)，總生存率分別為85.7%和55.8%。單因素分析顯示，伴有臨床癥狀、Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌、Fuhrman Ⅲ～Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腎周脂肪侵犯是此類患者預(yù)后的影響因素，多因素分析顯示，僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響總生存期的獨(dú)立因子，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=14.78，P=0.004)。結(jié)論：與國(guó)外數(shù)據(jù)相比，我國(guó)乳頭狀腎細(xì)胞癌占腎癌的比重低，Ⅱ型腫瘤相對(duì)較常見。確診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移是影響此類患者總生存期的重要因素。

腎腫瘤；乳頭狀腎細(xì)胞癌；預(yù)后

不同亞型的腎癌具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)和預(yù)后特征。乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)起源于腎小管上皮細(xì)胞，占腎細(xì)胞癌的7%～15%，僅次于透明細(xì)胞癌［1-2］。由于相對(duì)少見，目前國(guó)內(nèi)對(duì)此類腫瘤的研究較少，本研究結(jié)合我院PRCC患者資料，擬總結(jié)PRCC的臨床及病理學(xué)特征，并對(duì)可能影響此類患者生存預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行探索分析。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2002年1月—2011年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的腎細(xì)胞癌患者1 060例，其中PRCC 64例。分析其臨床特征包括年齡、性別、癥狀、腫瘤位置、是否出現(xiàn)靜脈癌栓以及是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 病理檢查

手術(shù)標(biāo)本均用4%的甲醛溶液固定并由2名固定的泌尿系統(tǒng)病理科醫(yī)師檢查。根據(jù)形態(tài)學(xué)改變將PRCC分為Ⅰ型和Ⅱ型(圖1)，Ⅰ型特征為乳頭表面被覆小細(xì)胞，單層排列，細(xì)胞質(zhì)稀少，一般為嗜堿性；Ⅱ型特征為腫瘤細(xì)胞核分級(jí)高，細(xì)胞核呈假?gòu)?fù)層排列，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性［3-4］。根據(jù)1997年WHO推薦的Fuhrman四級(jí)分類，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為高分化、Ⅲ級(jí)為中分化、Ⅳ級(jí)為低分化或未分化的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期采用2002年AJCC分期。其他收集的病理特征包括是否出現(xiàn)腫瘤壞死、脈管癌栓以及腎周脂肪侵犯。

1.3 治療方法及隨訪

所有患者術(shù)前均行常規(guī)腹部CT檢查，局限期患者選擇根治性腎切除或保留腎單位手術(shù)，轉(zhuǎn)移性腎癌患者行原發(fā)灶腎切除術(shù)。僅術(shù)前影像學(xué)提示局部淋巴結(jié)腫大的患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后根據(jù)患者的分期選擇相應(yīng)的細(xì)胞因子治療或靶向治療。隨訪截止到2013年8月30日，6例電話失訪的患者通過走訪其住址所在地公安局得以確認(rèn)準(zhǔn)確死亡日期。分析各臨床患者特征與PRCC亞型的相關(guān)性，其次探討影響PRCC的預(yù)后因素，研究終點(diǎn)為總生存期(overall survival，OS)，定義為術(shù)后至死亡的時(shí)間。

圖1 乳頭狀腎癌組織學(xué)亞型Fig. 1 PRCC histologic subtypes

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0和STATA 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。所有連續(xù)變量均以中位數(shù)為節(jié)點(diǎn)分為二分類變量。生存分析數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier法(K-M生存曲線)進(jìn)行計(jì)算，并用Log-rank法對(duì)生存率進(jìn)行比較，采用多因素COX回歸模型對(duì)單因素分析中有意義的因素進(jìn)行分析計(jì)算。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理學(xué)特征

PRCC占腎細(xì)胞癌患者的6.04%(64/1 060)，本組64例患者中位年齡55歲(22～78歲)，其中男性47例，女性17例。根據(jù)組織學(xué)亞型分類，嗜堿性Ⅰ型腫瘤22例(34.4%)，平均年齡(53.7±11.5)歲，腫瘤直徑3.5 cm，平均1.0～12.5 cm；嗜酸性Ⅱ型腫瘤42例(65.6%)，平均年齡(52.3±14.4)歲，腫瘤直徑5.6 cm，平均2.0～19.0 cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。單因素分析顯示組織學(xué)亞型與腫瘤的TNM分期、Fuhrman分級(jí)和手術(shù)方式顯著相關(guān)。54.5%的Ⅰ型腫瘤患者手術(shù)方式為腎部分切除術(shù)，72.7%的腫瘤為pT1a期，77.3%的腫瘤Fuhrman分級(jí)為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。76.2%的Ⅱ型腫瘤患者手術(shù)方式為腎癌根治術(shù)，pT1a期患者僅占35.7%，核分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)的分別為54.8%和23.8%。

2.2 臨床癥狀

本組患者無癥狀性腎癌35例(54.7%)，另29例患者中，19例出現(xiàn)腰部酸痛，8例出現(xiàn)肉眼血尿，7例觸及腹部腫塊，3例因消瘦就診，另有8例因出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癥狀就診，包括骨痛5例，咳嗽、痰血2例，觸及頸部腫塊1例。

2.3 影像學(xué)特征

CT平掃呈軟組織密度(25～55 HU)，增強(qiáng)后輕度強(qiáng)化，呈少血供改變。32例行MRI檢查，信號(hào)不均勻，以正常腎皮質(zhì)為基準(zhǔn)，25例T1WI表現(xiàn)為低、等信號(hào)，7例T1WI、T2WI均呈混雜高信號(hào)改變。33例患者腫瘤位于左側(cè)，57.8%的腫瘤位于腎臟的上極或下極。術(shù)前13例(20.3%)患者CT提示腫大淋巴結(jié)，5例(7.8%)患者影像學(xué)提示靜脈瘤栓。

2.4 預(yù)后分析結(jié)果

本組患者中位隨訪時(shí)間為46.0個(gè)月(19～133個(gè)月)。共14例(21.9%)患者死亡，平均生存時(shí)間33.2個(gè)月(4～134個(gè)月)，其中Ⅰ型1例(4.5%)，Ⅱ型13例(P=0.018)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅱ型患者中5例死亡(14.7%)。Ⅰ、Ⅱ型隨訪至研究截點(diǎn)，總生存率分別為85.7%和55.8%，其中1、3、5年總生存率分別為100%、100%、88.9%(95%CI：43.3%～98.4%)和92.9%(95%CI：79.5%～97.6%)、76.9%(95%CI：59.8%～87.4%)、55.8%(95%CI：32.5%～73.8%，圖2)。單因素分析顯示，伴有臨床癥狀、Ⅱ型PRCC、Fuhrman Ⅲ-Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腎周脂肪侵犯對(duì)此類患者預(yù)后的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。多因素分析顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是唯一對(duì)OS有影響的因素(HR=14.78，P=0.004，圖3)。

圖2 M分期與PRCC患者總生存期的關(guān)系Fig. 2 Overall survival by M stage for 64 patients with PRCC

表1 影響乳頭狀腎癌患者預(yù)后的單因素和多因素COX回歸分析Tab. 1 Univariate and multivariate analysis of survival prognostic parameters

圖3 組織學(xué)亞型與PRCC患者總生存期的關(guān)系Fig. 3 Overall survival by subtype for 64 patients with PRCC

3 討 論

PRCC在臨床上并不多見，因此容易被臨床醫(yī)師所忽視，國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究較少。本研究回顧性分析了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院64例PRCC的臨床病理特征，并探討影響此類腫瘤預(yù)后的因素，發(fā)現(xiàn)國(guó)人PRCC的發(fā)生率較西方人群稍低。國(guó)外PRCC約占腎細(xì)胞癌的10%～20%，本組資料PRCC的發(fā)生率為6.04%，國(guó)內(nèi)多數(shù)研究也顯示，PRCC的比例不足10%，最低為1.9%，多數(shù)為6%～7%［5-7］。國(guó)人PRCC的平均年齡、性別發(fā)病比例與國(guó)外多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道相一致；腫瘤發(fā)生部位、首發(fā)癥狀等與透明細(xì)胞癌類似。

影像學(xué)檢查對(duì)于PRCC的診斷存在一定困難，惡性腫瘤的特征不明顯。Herts等［8］報(bào)道，約2/3的PRCC血管造影表現(xiàn)為少血管或無血管；我們的觀察也印證了這一現(xiàn)象。CT增強(qiáng)時(shí)表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化或不明顯，與腎透明細(xì)胞癌的明顯強(qiáng)化顯著不同。PRCC的MRI表現(xiàn)不均一，多數(shù)患者表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)，T2WI以低信號(hào)為主，混雜有高信號(hào)［9］。Tsuda等［10］認(rèn)為腫瘤內(nèi)富含含鐵血黃素、新鮮出血及少細(xì)胞的特性，是PRCC MRI顯像T2WI低信號(hào)的原因，這也是未囊變的PRCC常見的MRI特征。

PRCC作為腎細(xì)胞癌的一種亞型，具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征。大多數(shù)PRCC以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，目前仍應(yīng)用50%以上的乳頭狀結(jié)構(gòu)作為此腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，免疫組化檢測(cè)細(xì)胞角蛋白7(CK7)、α甲酰輔酶A消旋酶(AMACR)等蛋白常表達(dá)陽性［11］。根據(jù)形態(tài)學(xué)的改變PRCC分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型腫瘤細(xì)胞呈嗜堿性，乳頭結(jié)構(gòu)被覆單層或少數(shù)幾層立方狀細(xì)胞，乳頭中心常見蒼白細(xì)胞質(zhì)和卵圓形細(xì)胞核的小細(xì)胞，以及泡沫狀巨噬細(xì)胞和沙粒體。Ⅱ型腫瘤細(xì)胞嗜酸性，乳頭被覆多層細(xì)胞，乳頭中心常見豐富嗜紅細(xì)胞質(zhì)的大細(xì)胞以及沙粒體和巨噬細(xì)胞［1,3,5］。本組患者Ⅰ型和Ⅱ型PRCC的比例為1∶1.9，國(guó)外研究普遍認(rèn)為，Ⅰ型腫瘤的發(fā)生率高于Ⅱ型腫瘤，前者為后者的1.1～3.2倍［1-2,9-10］。然而，程琦等［5］回顧分析45例PRCC資料，其中Ⅰ型14例，Ⅱ型31例。劉麗娜等［7］研究納入RPCC 33例，其中Ⅰ型僅10例。既往文獻(xiàn)顯示組織學(xué)亞型與腫瘤TNM分期和Fuhrman分級(jí)有關(guān)，Ⅱ型PRCC細(xì)胞生物惡性度相對(duì)較高，常對(duì)應(yīng)高的T分期和差的核分級(jí)，約60%的腫瘤Fuhrman分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。同時(shí)，光鏡下發(fā)現(xiàn)Ⅱ型腫瘤伴有肉瘤樣成分、出現(xiàn)脈管侵犯和泡沫細(xì)胞消失的概率高于Ⅰ型腫瘤。本研究再次證實(shí)了組織學(xué)亞型與腫瘤的TNM分期、Fuhrman分級(jí)顯著相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ⅰ型PRCC選擇保留腎單位手術(shù)的可行性顯著高于Ⅱ型患者［1,12］。

PRCC的預(yù)后優(yōu)于普通的透明細(xì)胞癌，Patard等［13］研究顯示，透明細(xì)胞癌、PRCC和嫌色細(xì)胞癌的5年生存率分別為73.2%、79.4%和87.9%。但也有研究得到相反的結(jié)果，這可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。國(guó)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤TNM分期、核分級(jí)和組織學(xué)亞型等臨床和病理學(xué)指標(biāo)是PRCC預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Pignot等［1］回顧性分析130例PRCC預(yù)后，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)亞型(P=0.034)和TNM 分期(P=0.001)與PRCC術(shù)后無疾病生存期顯著相關(guān)。Williamson等［2］長(zhǎng)期隨訪395例行手術(shù)治療后PRCC患者生存情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1、5、10年腫瘤特異性存活率分別為97.7%、91.8%和87.7%，多因素分析發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)臨床癥狀、TNM分期、核分級(jí)和組織學(xué)亞型與PRCC術(shù)后腫瘤特異性存活率顯著相關(guān)。Sukov等［14］回顧性分析435例PRCC資料，發(fā)現(xiàn)脈管侵犯和廣泛的細(xì)胞壞死與腫瘤特異性病死率有關(guān)。由于國(guó)內(nèi)PRCC的發(fā)生率較低，至今鮮見探討影響此類患者預(yù)后因素的研究。本組患者中位隨訪時(shí)間為46個(gè)月，21.9%的患者死亡，其中Ⅰ型1例，Ⅱ型13例，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅱ型患者中5例死亡，8例術(shù)前發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者均于術(shù)后3年內(nèi)死亡。與既往研究相同，單因素分析顯示出現(xiàn)臨床癥狀、Ⅱ型PRCC、核分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腎周脂肪侵犯是影響此類患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而，多因素分析顯示，僅發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與PRCC的預(yù)后顯著相關(guān)(HR=14.78，P=0.004)。

總之，我們的研究結(jié)果表明，與國(guó)外數(shù)據(jù)相比，我國(guó)PRCC占腎癌的比率低，Ⅱ型腫瘤較相對(duì)常見。確診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移是影響此類患者總體生存期的重要因素。

［1］PIGNOT G, ELIE C, CONQUY S, et al. Survival analysis of 130 patients with papillary renal cell carcinoma: prognostic utility of type 1 and type 2 subclassification ［J］. Urology, 2007, 69(2): 230-235.

［2］WILLIAMSON S R, EBLE J N, CHENG L, et al. Clear cell papillary renal cell carcinoma: differential diagnosis and extended immunohistochemical profile ［J］. Mod Pathol, 2012, 26(5): 697-708.

［3］DELAHUNT B, EBLE J N, MCCREDIE M R, et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases［J］. Hum Pathol, 2001, 32(6): 590-595.

［4］HERRMANN E, TROJAN L, BECKER F, et al. Prognostic factors of papillary renal cell carcinoma: results from a multiinstitutional series after pathological review ［J］. J Urol, 2010, 183(2): 460-466.

［5］程琦, 宋文剛. 乳頭狀腎細(xì)胞癌的病理及免疫組織化學(xué)研究 ［J］. 中國(guó)醫(yī)藥指南, 2013, 11(2): 414-415.

［6］董柏君, 張進(jìn), 陳勇輝, 等. 上海仁濟(jì)醫(yī)院腎癌數(shù)據(jù)庫資料分析 ［J］. 中華泌尿外科雜志, 2008, 29(4): 222-225.

［7］劉麗娜, 陳光勇, 王鵬, 等. 33 例乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床病理及免疫組織化學(xué)研究 ［J］. 中華腫瘤雜志, 2005, 27(2): 102-105.

［8］HERTS B R, COLL D M, NOVICK A C, et al. Enhancement characteristics of papillary renal neoplasms revealed on triphasic helical CT of the kidneys ［J］. AJR Am J Roentgenol, 2002, 178(2): 367-372.

［9］ROSENKRANTZ A B, SEKHAR A, GENEGA E M, et al. Prognostic implications of the magnetic resonance imaging appearance in papillary renal cell carcinoma ［J］. Eur Radiol, 2012, 23(2): 579-587.

［10］TSUDA K, KINOUCHI T, TANIKAWA G, et al. Imaging characteristics of papillary renal cell carcinoma by computed tomography scan and magnetic resonance imaging ［J］. Int J Urol, 2005, 12(9): 795-800.

［11］YU W, ZHANG W, JIANG Y, et al. Clinicopathological, genetic, ultrastructural characterizations and prognostic factors of papillary renal cell carcinoma: new diagnostic and prognostic information ［J］. Acta Histochemica, 2013, 115(5): 452-459.

［12］KLATTTE T, REMZI M, ZIGEUNER R E, et al. Development and external validation of a nomogram predicting disease specific survival after nephrectomy for papillary renal cell carcinoma ［J］. J Urol, 2010, 184(1): 53-58.

［13］PATARD J J, LERAY E, RIOUX L N, et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience ［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(12): 2763-2771.

［14］SUKOV W R, LOHSE C M, LEIBOVICH B C, et al. Clinical and pathological features associated with prognosis in patients with papillary renal cell carcinoma ［J］. J Urol, 2012, 187(1): 54-59.

Clinicopathologic features and prognostic factors of papillary renal cell carcinoma

GAO Mingzhu1, WANG Jin-you1, ZHANG Hai-liang1, WANG Hong-kai1, YE Ding-wei1, ZHANG Shi-ling1, DAI Bo1, ZHU Yao1, QIN Xiao-jian1, WANG Chao-fu2(1.Departments of Urology, Fudan University Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Departments of Pathology, Fudan University Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YE Ding-wei E-mail: dwyeli@163.com

Background and purpose:Papillary renal cell carcinomas (PRCC) is relatively infrequent, and there are few related researches in China. This study aimed to summarize the clinical and pathological features of PRCC, and evaluate prognostic factors for patients treated with surgery.Methods:A total of 64 patients who underwent surgery for PRCC were retrospectively assessed. PRCC tissue slides from each patient were reviewed for type (Ⅰor Ⅱ), grade, TNM stage, coagulative tumor necrosis and microvascular invasion. We estimated overall survival using the Kaplan-Meier method. Multivariate analysis was done according to the Cox proportional hazards model of factors statistically signi fi cant on univariate analysis.Results:The incidence rate of ENE was 6.04% in RCC, the median age was 55 (range 22 to 78) years. The comparison of the 22 (534.4%) type Ⅰ PRCCs and 42 (65.6%) type Ⅱ PRCCs revealed that type Ⅱ tumors were associated with a greater stage and grade more often. The median follow-up was 46 months (range 19 to 133). Of the 64 patients, 14 died, (4.5%) with type Ⅰ and 13 (31.0%) with type Ⅱ tumors (P=0.018). The overall survival rate was 85.7% in type Ⅰ tumors and 55.8% in type Ⅱ tumors, respectively. Univariate analysisidenti fi ed symptoms at presentation, tumor type, TNM stage and grade as prognostic factors. On multivariate analysis only metastatic RCC remained associated with decreased overall survival (HR:14.78, P=0.004).Conclusion:The percentage of PRCC is lower and type Ⅱ PRCC is relatively common compared with foreign data. Metastasis at diagnosis is an independent predictive parameter of overall survival in Chinese patients with PRCC.

Renal tumor; Papillary renal cell carcinoma; Prognosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.04.010

R737.11

A

1007-3639(2014)04-0299-05

2013-10-09

2014-02-11）

葉定偉 E-mail:dwyeli@163.com

*：現(xiàn)在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科工作。