趨化因子CCL28在乳腺癌中的表達(dá)及意義

龔迪和 丁克峰

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科，浙江 杭州 310009；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院普外科，浙江 慈溪 315300

趨化因子CCL28在乳腺癌中的表達(dá)及意義

龔迪和1,2 丁克峰1

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科，浙江 杭州 310009；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院普外科，浙江 慈溪 315300

背景與目的：目前已知趨化因子在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，但對(duì)CCL28在乳腺癌的功能報(bào)道較少，本研究旨在探討趨化因子CCL28在人乳腺癌中的表達(dá)情況，并分析其與乳腺癌相關(guān)臨床病理指標(biāo)之間的關(guān)系。方法：采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)趨化因子CCL28在150例乳腺癌、相應(yīng)癌旁正常乳腺組織的表達(dá)差異情況；分析乳腺癌中CCL28表達(dá)與患者年齡、臨床分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)等臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：①CCL28在乳腺癌組及癌旁正常乳腺組中均有表達(dá)，在乳腺癌組中CCL28的陽(yáng)性表達(dá)率為54.6%，在癌旁正常乳腺組中的陽(yáng)性表達(dá)率為9.3%；CCL28在乳腺癌組的表達(dá)明顯高于癌旁正常乳腺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。②CCL28的表達(dá)與患者的年齡、腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、ER、PR及HER-2的表達(dá)等臨床病理指標(biāo)無(wú)關(guān)(P＞0.05)。結(jié)論：CCL28在乳腺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)而在癌旁正常乳腺組織則表達(dá)較少，CCL28可能與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。CCL28在乳腺癌中表達(dá)的高低與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯的相關(guān)性，CCL28能否作為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)有待于進(jìn)一步的研究。

CCL28；乳腺癌；臨床病理指標(biāo)；轉(zhuǎn)移

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅到女性的身心健康，而且有逐年升高的趨勢(shì)［1］。近年研究證實(shí)，乳腺癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種趨化因子，也可以表達(dá)多種具有活性的趨化因子受體。趨化因子及其受體構(gòu)成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系在乳腺癌生長(zhǎng)、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到廣泛的作用。趨化因子CCL28，又稱黏膜相關(guān)上皮趨化因子(mucosa-associated epithelia chemokine，MEC)，是CC類趨化因子家族中的一員。Wang等［2］于2000年克隆到人類CCL28基因的讀碼區(qū)，它編碼了趨化因子CCL28的127個(gè)氨基酸，其中N端的22個(gè)氨基酸為信號(hào)肽，其受體有CCR10和CCR3。Pan等［3］發(fā)現(xiàn)，CCL28的mRNA主要分布于唾液腺、乳腺、氣管、小腸及結(jié)腸等不同的黏膜部位。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道CCL28在不同的腫瘤的表達(dá)方式及意義較為少見(jiàn)，關(guān)于CCL28在乳腺癌中的表達(dá)情況及與乳腺癌關(guān)系的報(bào)道更少。本研究通過(guò)免疫組織化學(xué)染色方法分別檢測(cè)乳腺癌組織及癌旁正常乳腺組織中CCL28的表達(dá)情況，分析CCL28表達(dá)的高低與患者年齡、臨床分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)等臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性；探討CCL28的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關(guān)系，為研究乳腺癌的發(fā)病、轉(zhuǎn)移機(jī)制，判斷預(yù)后提供新的參考資料，為探索乳腺癌的治療提供新的靶點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 研究資料

收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院病理科2004年5月—2013年3月期間乳腺癌手術(shù)切除標(biāo)本150例，150例患者均通過(guò)病理診斷確診，臨床資料完整，確診后均行乳腺癌根治性手術(shù)治療，術(shù)前均未行放、化療及內(nèi)分泌治療，其中乳腺單純癌8例，浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌96例，乳腺髓樣癌9例，乳腺黏液腺癌6例，其他類型的乳腺癌31例，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者56例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者94例，中位年齡48歲(31～78歲)，按AJCC和UICC(第七版，2009年)TNM分期：Ⅰ期50例，Ⅱ期68例，Ⅲ期32例。選取手術(shù)切除標(biāo)本中正常乳腺組織(癌旁＞3 cm)作為對(duì)照。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑

兔抗人CCL28 Polyclonal Antibody(PA5-28821) 購(gòu)自美國(guó)Thermo公司；內(nèi)源性過(guò)氧化酶阻斷劑(SP KIT-A3)、DAB顯色試劑(DAB KIT-0017)購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

1.2.2 免疫組織化學(xué)方法

采用Envision法對(duì)150例女性乳腺癌石蠟標(biāo)本進(jìn)行CCL28蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑說(shuō)明書進(jìn)行，組織切片常規(guī)脫蠟至水，阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，放入EDTA抗原修復(fù)液，PBS沖洗，兔血清封閉，滴加兔抗人CCL28 Polyclonal Antibody(Thermo公司1∶100稀釋)，4 ℃冰箱過(guò)夜，PBS沖洗，滴加二抗，PBS沖洗，滴加DAB顯色劑，復(fù)染，常規(guī)脫水、透明，封片，鏡檢，以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定

由2位病理醫(yī)師雙盲閱片，每例選取5個(gè)不同高倍視野各計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，結(jié)果判定如下：CCL28陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)定位于細(xì)胞質(zhì)，偶見(jiàn)細(xì)胞膜陽(yáng)性表達(dá)，以腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞。按切片中腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性細(xì)胞率和著色強(qiáng)度分別進(jìn)行記分。①按陽(yáng)性細(xì)胞百分率記分：＜5%為0分，5%～＜25%為1分，25%～＜50%為2分，50%～＜75%為3分，≥75%為4分；②按著色強(qiáng)度記分，分為4個(gè)等級(jí)：無(wú)著色為0分，淡黃色為1分，黃色為2分，棕黃色為3分。最后兩者乘積：0分表示陰性；大于1分表示陽(yáng)性，其中＜6分為低表達(dá)；≥6分為高表達(dá)［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Pearson檢驗(yàn)比較乳腺癌與癌旁正常乳腺組織中各指標(biāo)表達(dá)差異及乳腺癌中各指標(biāo)表達(dá)情況與患者年齡、腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、ER、PR、HER-2等臨床病理參數(shù)的差異。

2 結(jié) 果

2.1 CCL28在乳腺癌及癌旁正常乳腺組織中的表達(dá)

在150例乳腺癌癌旁正常乳腺導(dǎo)管上皮和(或)小葉上皮細(xì)胞中，CCL28呈較弱染色或無(wú)染色(圖1)，CCL28陽(yáng)性14例，陽(yáng)性表達(dá)率為9.3%；150例乳腺癌中，在乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)CCL28呈中到強(qiáng)染色(圖2、3)，CCL28陽(yáng)性82例，陽(yáng)性表達(dá)率為54.6%。CCL28在乳腺癌中的表達(dá)明顯高于癌旁正常乳腺組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001，表1)。

表1 CCL28在乳腺癌及癌旁正常組織中的表達(dá)Tab. 1 CCL28 expression in breast cancer and normal paraneoplastic breast tissues

2.2 CCL28與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中CCL28表達(dá)水平與患者年齡、腫瘤直徑、臨床分期、有無(wú)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性(P＞0.05)；通過(guò)Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)CCL28表達(dá)情況與ER、PR及HER-2表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)(表2)。

2.3 乳腺癌中CCL28表達(dá)與腋淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系

本研究中，共有56例發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中CCL28高表達(dá)者為18例；有94例無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中CCL28高表達(dá)者為31例，本研究顯示CCL28的表達(dá)情況與乳腺癌是否發(fā)生腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)(P＞0.05)。

圖1 CCL28在癌旁正常組織中呈陰性表達(dá)Fig. 1 CCL28 in normal paraneoplastic breast tissues is negative expression (EnVision，×400)

圖2 CCL28在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)Fig. 2 The positive expression of CCL28 in breast cancer (EnVision，×200)

圖3 CCL28在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)Fig. 3 The positive expression of CCL28 in breast cancer (EnVision，×400)

表2 CCL28與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系Tab. 2 CCL28 expression in breast cancer and its relationship with clinical pathological parameters

3 討 論

乳腺癌是目前女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率居全球第二位，僅次于肺癌，據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心(International agency for research on cancer，IARC)估計(jì)，2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)138萬(wàn)，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的22.9%。在中國(guó)，2009年女性乳腺癌的發(fā)病率為21.21/10萬(wàn)，居所有女性惡性腫瘤的首位，而且有逐年升高的趨勢(shì)。目前認(rèn)為，乳腺癌是一類生物特征各異的疾病，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是由多基因、多階段作用的結(jié)果，雖然經(jīng)過(guò)手術(shù)治療、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療等綜合手段的運(yùn)用，有效的降低了乳腺癌患者的病死率和無(wú)瘤生存率，但由于乳腺癌具有侵襲能力強(qiáng)、易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移、術(shù)后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，仍然是女性惡性腫瘤死亡的主要原因。

趨化因子，又叫趨化性細(xì)胞因子，是一類分泌型小分子蛋白，它能趨化細(xì)胞定向移動(dòng)，由70～100個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為8×103～12×103，目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子有60余種，按照半胱氨酸殘基的數(shù)量和位置可將趨化因子分為4類：CXC、CC、C、CX3C 4個(gè)亞類［5］。趨化因子在炎性反應(yīng)、淋巴細(xì)胞歸巢及免疫反應(yīng)等方面有重要作用［6-7］，近年研究表明，乳腺癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種趨化因子，也可以表達(dá)多種具有活性的趨化因子受體。趨化因子及其受體家族在乳腺癌生長(zhǎng)、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到廣泛的作用：有些趨化因子可以通過(guò)自分泌和旁分泌的方式促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，研究指出CXCL8、CXCL1、CCL2、CCL5、CCL18等趨化因子具有促乳腺癌作用［8］；而有些趨化因子及其受體可增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞的免疫功能，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，如CCL19、CCL21等則可能有抗乳腺癌作用［9-10］。

趨化因子CCL28，又稱黏膜相關(guān)上皮趨化因子，是CC類趨化因子家族中的一員，在2000年于人和鼠的黏膜組織中被發(fā)現(xiàn)，其受體有CCR10和CCR3，可表達(dá)于唾液腺、乳腺、氣管及結(jié)腸等不同的黏膜部位。有研究報(bào)道在促炎因子的刺激下，CCL28在結(jié)腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，提示CCL28與炎性反應(yīng)密切相關(guān)；Eksteen等［11］發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)因子LPS或IL-1β能夠促使CCL28分泌增多，CCL28與炎性反應(yīng)有一定的關(guān)系；Hieshima等［12］認(rèn)為CCL28有廣譜抗菌活性；目前，關(guān)于CCL28與腫瘤的關(guān)系研究較少。Dimberg等［13］發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者血清中CCL28蛋白的表達(dá)遠(yuǎn)高于直腸癌患者；最新研究發(fā)現(xiàn)，CCL28在缺氧條件下可通過(guò)趨化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤血管生成和免疫逃逸，從而使得癌癥進(jìn)展［14］。

國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，CCL28能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，可能與上調(diào)Bcl-2有關(guān)，后者是一種凋亡調(diào)控基因，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞凋亡［15］。

本實(shí)驗(yàn)研究中，通過(guò)檢測(cè)趨化因子CCL28在癌旁正常乳腺上皮及乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，150例乳腺癌中，在乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)CCL28呈中到強(qiáng)染色，CCL28陽(yáng)性82例，陽(yáng)性表達(dá)率為54.6%；在150例乳腺癌癌旁正常乳腺導(dǎo)管上皮和(或)小葉上皮細(xì)胞中，CCL28呈較弱染色或無(wú)染色，CCL28陽(yáng)性14例，陽(yáng)性表達(dá)率為9.3%，CCL28在乳腺癌中的表達(dá)明顯高于癌旁正常乳腺組織，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。該現(xiàn)象表明趨化因子CCL28可能與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

腫瘤的轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學(xué)特征，是腫瘤患者致死的主要原因，是腫瘤治療中的最大障礙。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的、多步驟的過(guò)程［16］，在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞并不是隨機(jī)遷移的，特定的腫瘤表現(xiàn)出特定的轉(zhuǎn)移方式；腫瘤轉(zhuǎn)移具有嗜器官特異性。在這一過(guò)程中趨化因子及其受體起著重要的作用如乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌等惡性腫瘤細(xì)胞，其癌細(xì)胞的遷移類似于免疫細(xì)胞的遷移歸巢過(guò)程。不同的腫瘤高表達(dá)特異的趨化因子受體，而有些器官表達(dá)其相應(yīng)的趨化因子配體，腫瘤細(xì)胞借助趨化因子與其受體的特異性結(jié)合力，最終達(dá)成向這些器官的特異性轉(zhuǎn)移［17］。趨化因子及其受體在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要的作用，逐漸成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。

乳腺癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是腋窩淋巴結(jié)、肺、肝和骨，少見(jiàn)皮膚和腎轉(zhuǎn)移。靶器官中適宜的腫瘤“微環(huán)境”是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要條件，乳腺癌組織上表達(dá)趨化因子受體，靶器官上表達(dá)相應(yīng)的趨化因子與表達(dá)相應(yīng)趨化因子的乳腺癌細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)腫瘤組織中的生成，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此，乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移與靶器官上所表達(dá)的趨化因子有關(guān)。Muller等［18］發(fā)現(xiàn)，CXCL12能明顯增加乳腺癌細(xì)胞的趨化及侵襲活性趨化因子受體與相應(yīng)的配體結(jié)合癌細(xì)胞偽足形成，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。Li等［19］發(fā)現(xiàn)乳腺癌高表達(dá)CCR4的患者易發(fā)生肺，骨等轉(zhuǎn)移。Andrel等［20］發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞上CCR6的表達(dá)與乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)，顯而易見(jiàn)，乳腺癌的轉(zhuǎn)移可能涉及多種趨化因子。目前，有關(guān)CCL28與乳腺癌轉(zhuǎn)移的研究及報(bào)道較少，本實(shí)驗(yàn)對(duì)150例乳腺癌細(xì)胞上CCL28的表達(dá)情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞上CCL28的表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦無(wú)相關(guān)性，可能由于趨化因子受體CCR3或CCR10在乳腺癌中的作用常常有免疫細(xì)胞的參與，通過(guò)免疫應(yīng)答來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移；抑制腫瘤血管的生成，進(jìn)而影響趨化因子CCL28及其受體CCR3或CCR10發(fā)揮轉(zhuǎn)移效應(yīng)的作用；因此，CCL28的表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系及其在促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移方面是否有作用有待于進(jìn)一步的研究。

雖然，越來(lái)越多的趨化因子與趨化因子受體被證實(shí)與乳腺癌相關(guān)，趨化因子及相應(yīng)的受體在乳腺癌中的作用越來(lái)越引起人們的重視，給乳腺癌的治療帶來(lái)新的思路，一些趨化因子及其受體已顯示出良好的應(yīng)用前景，但是，趨化因子受體在腫瘤中的作用常常有免疫細(xì)胞的參與，趨化因子及其受體效應(yīng)的作用發(fā)揮可能受到多種因素的影響。因此，趨化因子及其受體在未來(lái)能否作為乳腺癌治療的靶點(diǎn)還有待更多的研究。

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Study of CCL28 expression in breast cancer

GONG Di-he1,2, DING Ke-feng1(1.Department of Surgical Oncology, The Second Af fi liated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou Zhejiang 310009, China; 2.Department of General Surgery, The Cixi Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Cixi Zhejiang 315300, China)

DING Ke-feng E-mail: dingkefeng@126.com

Background and purpose:Chemokines play an important role in breast cancer occurrence and development. However, little about the function of CCL28 in breast cancer is reported. This study was designed to observe and study the expression of chemokine CCL28 in breast cancer, and analyze their association with pathological features of breast cancer.Methods:Expressions of chemokine CCL28 in 150 breast cancer patients were determined by IHC(immunohistochemistry) technique. The corresponding normal breast tissues in paraneoplastic were also detected. The level of CCL28 expression in 150 breast cancer was analyzed whether it was associated with age, cTNM stage, tumor diameter, axillary lymph node status, ER status, PR status and HER-2 status.Results:①CCL28 was highly expressed in both breast cancer and normal breast tissues in paraneoplastic. The positive expression rate of CCL28 in breast cancer was 54.6% and the positive expression rate of CCL28 in normal paraneoplastic breast tissues was 9.3%. Expression of CCL28 in breast cancer was signi fi cantly higher than that in normal paraneoplastic breast tissues, there was statistically significance between the two groups(P＜0.001). ②The expression of CCL28 was not associated with age, cTNM stage, tumor size, axillary lymph node, ER, PR and HER-2 status(P＞0.05).Conclusion:The level of CCL28 expression showed signi fi cantly difference between breast cancer and paraneoplastic normal breast tissues. In conclusion, CCL28 may be correlated with breast cancer carcinogenesis and evolvement. The level of CCL28expression was not signi fi cantly correlated with lymph node metastasis. If CCL28 may be a factor to predict lymph node metastasis in breast cancer is worth further studying.

CCL28; Breast cancer; Clinic pathological factors; Metastasis

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.04.011

R737.9

A

1007-3639(2014)04-0304-06

2013-12-13

2014-03-02）

丁克峰 E-mail:dingkefeng@126.com