整群隨機(jī)質(zhì)量倡議在評估直腸癌手術(shù)質(zhì)量改進(jìn)策略的研究

周曉剛，陳寧波，王 凱

（1．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都610072；2．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急診外科，四川 成都610072；3．川北醫(yī)學(xué)院研究生院，四川 南充637000）

直腸癌手術(shù)后，患者的兩個不幸結(jié)果是永久性結(jié)腸造口和腫瘤局部復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)特別讓人擔(dān)心，因?yàn)樗ǔＪ遣荒茉偈中g(shù)且患者將要承受一個緩慢而痛苦的死亡［1］。采用全直腸系膜切除術(shù)，其中涉及直腸系膜周圍淋巴結(jié)的清掃［2］，使得手術(shù)結(jié)果有所改進(jìn)，局部復(fù)發(fā)率可低至1%～5%，永久性結(jié)腸造口率可低至10%～15%［3～5］。在四川省多家醫(yī)院的手術(shù)報告發(fā)現(xiàn)，永久性結(jié)腸造口率變化范圍為31%～41%［6］。這種地理變化的結(jié)果，具體到全直腸系膜切除術(shù)，醫(yī)生提供給直腸癌患者的直腸癌手術(shù)的質(zhì)量存在差距。鼓勵醫(yī)師改善手術(shù)質(zhì)量策略包括繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，利用學(xué)術(shù)權(quán)威的意見，以及審計和反饋［7～9］。同時手術(shù)質(zhì)量改善可能通過使用一種參與和支持的做法，專注于整個醫(yī)療系統(tǒng)而不是個別從業(yè)者得到提高［10，11］。少數(shù)研究評估了醫(yī)生手術(shù)操作（經(jīng)常是針對性的措施）的變化（如抗生素術(shù)前輸入），而不是患者的治療效果（如癌癥復(fù)發(fā)）［12，13］。我們測試使用的外科醫(yī)生指導(dǎo)質(zhì)量改進(jìn)策略是否會提高接受直腸癌手術(shù)治療的永久性結(jié)腸造口術(shù)和直腸癌患者局部復(fù)發(fā)率。我們在使用直腸癌的質(zhì)量倡議（QIRC）策略時，集成了質(zhì)量改進(jìn)措施和原則，鼓勵醫(yī)生提供最佳的全直腸系膜切除術(shù)給直腸癌患者［14］。

1 對象與方法

1．1 研究對象

1．1．1 醫(yī)院 選擇四川省內(nèi)每年行直腸癌切除術(shù)患者100例左右的醫(yī)院10家，收集管理數(shù)據(jù)的時間為2008年4月1日～2011年3月31日。樣本大小的計算表明，需要8個站點(diǎn)。選擇醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)為：至少60%的普通外科醫(yī)生同意參加試驗(yàn)以及醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)了這項研究。經(jīng)對10家醫(yī)院接洽，幾乎所有的外科醫(yī)生同意參加，并有8家醫(yī)院研究倫理委員會批準(zhǔn)該項研究，見圖1。有兩個醫(yī)院的科研倫理委員會需個別病人同意而予以剔除。因?yàn)獒t(yī)院是我們的分析單位，連續(xù)的患者必須包括防止?jié)撛谕饪漆t(yī)生的選擇偏見（如排除復(fù)雜腫瘤患者，認(rèn)為是預(yù)計存在高風(fēng)險的負(fù)面結(jié)果）。

1．1．2 病人 診斷為原發(fā)性直腸癌患者，同意接受TME治療，就有資格收錄入試驗(yàn)。我們定義直腸癌由硬式乙狀結(jié)腸鏡檢查的手段檢查腫瘤位于距肛門邊緣15cm內(nèi)，或術(shù)中看見腫瘤位置低于骶岬水平。這確保納入的病人會從全直腸系膜切除術(shù)中受益。

圖1 選擇醫(yī)院直腸癌的質(zhì)量倡議（QIRC）的整群隨機(jī)試驗(yàn)的策略示意圖Figure 1 The quality of the colorectal cancer hospital initiative（QIRC）cluster randomized trial strategy map

1．2 干預(yù)措施 該QIRC戰(zhàn)略包括5個醫(yī)生指導(dǎo)的成分：參加研討會、利用學(xué)術(shù)權(quán)威的意見、手術(shù)示范、術(shù)后問卷調(diào)查以及審計和反饋。研討會先于醫(yī)院的其他干預(yù)措施。研討會主題包括全直腸系膜切除和質(zhì)量改進(jìn)技術(shù)。在每個研討會上，參加的外科醫(yī)生選擇他們醫(yī)院使用的經(jīng)過驗(yàn)證的方法［16］。對于手術(shù)示范，參加的外科醫(yī)生請來了研究團(tuán)隊操刀，以協(xié)助他們完成患者的直腸癌手術(shù)。其目的是為受邀醫(yī)生展示全直腸系膜切除術(shù)的最佳技術(shù)。示范者是在全直腸系膜切除術(shù)領(lǐng)域公認(rèn)的專家，但受邀的外科醫(yī)生擁有完全的控制決策權(quán)。術(shù)后調(diào)查問卷的目的是要促使外科醫(yī)生在全直腸系膜切除術(shù)中重新審視關(guān)鍵步驟。審計和反饋，數(shù)據(jù)（例如永久性結(jié)腸造口率）是提供給每個外科醫(yī)生自己和他們醫(yī)院的成績。在醫(yī)院中參與控制組的醫(yī)生沒有接受任何干預(yù)措施。每個醫(yī)生獲取新的知識或技能是為了對他們提供的任何方面的治療負(fù)責(zé)。

1．3 觀測指標(biāo) 主要的兩個觀察指標(biāo)是永久性結(jié)腸造口術(shù)和腫瘤局部復(fù)發(fā)的醫(yī)院發(fā)病率。通常一個人是否已經(jīng)獲得了永久性結(jié)腸造口術(shù)在術(shù)后第一時間就可以獲知。然而，當(dāng)患者接受一種臨時造口術(shù)，12個月后便還納。直腸吻合術(shù)必須運(yùn)行3個月才被認(rèn)為是非永久性結(jié)腸造口術(shù)。腫瘤局部復(fù)發(fā)被定義為同一個腫瘤在盆腔復(fù)發(fā)。大多數(shù)情況下，雖然不是全部，局部復(fù)發(fā)在手術(shù)兩年后體現(xiàn)。因此，我們遵循所有患者試驗(yàn)觀察至少30個月。

1．4 樣本大小 假設(shè)臨床上一個重要的變化將使永久性結(jié)腸造口術(shù)比率從30%下降到15%。假設(shè)局部復(fù)發(fā)率從20%的保守估計下降到8%。后者的變化促使我們的樣本大小要求。為了檢測出這種差異，每個研究組須至少有8家醫(yī)院和336例患者參與。

1．5 隨機(jī)分組 因?yàn)樗拇ㄊ〉耐饪漆t(yī)生很少會在一個以上的醫(yī)院進(jìn)行直腸癌手術(shù)，我們在醫(yī)院層面采用了整群隨機(jī)設(shè)計，以盡量減少對照組中外科醫(yī)生和患者之間污染的機(jī)會。研究統(tǒng)計學(xué)家按1∶1分配安排管理8家醫(yī)院。外科醫(yī)生并沒有實(shí)行盲組分配，因?yàn)楦深A(yù)組的醫(yī)生要積極參與QIRC策略。

1．6 數(shù)據(jù)收集 使用標(biāo)準(zhǔn)的形式收集數(shù)據(jù)。醫(yī)院病歷，在手術(shù)后兩個星期內(nèi)審查，此后每3個月內(nèi)進(jìn)行審查。從全省區(qū)域癌癥中心的圖表進(jìn)行審查，以優(yōu)化對輔助治療（如放療和化療）和研究結(jié)果的數(shù)據(jù)集合，并收集了至少30個月的數(shù)據(jù)。

1．7 統(tǒng)計學(xué)分析 所有的分析都在一個意向性治療的基礎(chǔ)上。這些治療措施包括病人的特點(diǎn)（年齡、性別和合并癥），腫瘤相關(guān)的變量（大小，腫瘤的淋巴結(jié)清掃階段，淋巴管血管或神經(jīng)侵犯，分級，腫瘤從肛門邊緣的高度和徑向邊緣的狀態(tài)）和處理有關(guān)的變量（使用放療或化療）。對于局部復(fù)發(fā)，分析還包括最后程序（低位前切除術(shù)或永久性人工肛門）。分析方法包括考慮集群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計，調(diào)整協(xié)變量和多重插補(bǔ)處理缺失數(shù)據(jù)［16，17］。我們用廣義估計方程（GEE）假設(shè)可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)，以評估對永久性結(jié)腸造口的治療效果［18］。對于腫瘤局部復(fù)發(fā)，我們在分析技術(shù)的基礎(chǔ)上，使用協(xié)方差矩陣估計簇的數(shù)據(jù)［19］，沒有把化療變量包括在多變量模型內(nèi)，因?yàn)槭褂梅暖熀突熡酗@著相關(guān)性。為了評估推論的靈敏度，全部模型進(jìn)行了重新運(yùn)行，而不輸入缺失值，結(jié)果仍然明顯。在沒有一個手術(shù)演示者出席的情況下，也對試驗(yàn)組的案例做了探索性分析。對于所有的測試均使用P＜0．05為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果報告使用比值比（OR）或危險比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行檢驗(yàn)。本項研究是根據(jù)相應(yīng)的倫理準(zhǔn)則進(jìn)行的［20］。

2 結(jié)果

2．1 該試驗(yàn)包括干預(yù)組4家醫(yī)院的44名外科醫(yī)生和控制組4家醫(yī)院的40名外科醫(yī)生。累計收錄了2008年4月1日～2011年3月31日的1015例患者（干預(yù)組558例和對照組457例），見圖1。干預(yù)組中70%的醫(yī)生參加了1個研討會和至少1個手術(shù)示范，71%的醫(yī)生完成了至少1個術(shù)后調(diào)查問卷。參與手術(shù)示范的醫(yī)生中有86%術(shù)后參與照顧病人。審計結(jié)果和反饋意見郵寄給干預(yù)組所有醫(yī)生。中位隨訪時間為3．6年。兩組患者均滿足腫瘤特征，見表1。

表1 腫瘤病人的基線資料及腫瘤特征［n（×10－2）］Table 1 Baseline and the characteristics of the tumor of the patients

2．2 永久性結(jié)腸造口和癌癥局部復(fù)發(fā) 干預(yù)組永久性結(jié)腸造口率為39%和對照組為41%（OR0．97，95%CI0．63～1．48）；干預(yù)組局部復(fù)發(fā)率為7%，對照組為6%（OR1．06，95%CI0．68～1．64），見表2。兩組間腫瘤局部復(fù)發(fā)率無顯著差異（P＞0．05）。

2．3 在多變量分析中，干預(yù)組和對照組之間的永久性結(jié)腸造瘺率無顯著差異（OR0．70，95%CI0．38～1．30）。增加永久性結(jié)腸造口術(shù)的因素包括男性、高齡、較多合并癥，采用術(shù)前放療的，離肛緣更近的距離。干預(yù)組和控制組局部復(fù)發(fā)的危險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR0．96，95%CI為0．61～1．52），見表3，其結(jié)果相似。丟失的數(shù)據(jù)沒有估算，不同之處在于采用術(shù)前放療的不再是永久性結(jié)腸造口術(shù)的危險因素。

表2 永久性結(jié)腸造口和癌癥局部復(fù)發(fā)Table 2 Permanent local recurrence rate and cancer underwent colostomy，after repeated trial group

表3 集群生存分析來評估與時間有關(guān)的腫瘤局部復(fù)發(fā)因素Table 3 Cluster survival analysis of tumor local recurrence factors related to the time

2．4 在干預(yù)組中，腫瘤距肛門邊緣平均距離為6cm的患者的外科醫(yī)生有一個手術(shù)示范，而腫瘤距肛門邊緣平均距離為10cm的患者外科醫(yī)生沒有一個手術(shù)示范（P＜0．001）。參與的醫(yī)生可能邀請示范手術(shù)專家參與腫瘤更接近肛門邊緣患者的手術(shù)，因此那些患者更有可能需要結(jié)腸造口術(shù)。而在干預(yù)組中，手術(shù)造口率在有示范手術(shù)的患者（22%）和沒有示范手術(shù)的患者（31%）都稍微偏低，但兩者差異不顯著（P＝0．06）。

3 討論

3．1 在我們的試驗(yàn)中，外科醫(yī)生自愿參加率很高（91%）。也許干預(yù)措施中最具挑戰(zhàn)性的部分是手術(shù)演示，然而干預(yù)組的外科醫(yī)生70%請來手術(shù)演示者，而86%的醫(yī)生術(shù)后參與照顧病人。預(yù)計我們的手術(shù)質(zhì)量提高戰(zhàn)略可以改善患者的預(yù)后。在定性研究中，干預(yù)組外科醫(yī)生均報道QIRC策略導(dǎo)致了改進(jìn)其直腸手術(shù)的質(zhì)量［21］。同時前后的試驗(yàn)性研究分析顯示，由參加了QIRC戰(zhàn)略外科醫(yī)生做手術(shù)的患者，其治療效果有了明顯改善，但未參與的外科醫(yī)生實(shí)施手術(shù)的患者療效未見明顯改善［14］。然而在我國目前的試驗(yàn)中，使用QIRC策略并沒有降低永久性結(jié)腸造口和腫瘤局部復(fù)發(fā)率。有趣的是，在干預(yù)組中，當(dāng)我們把醫(yī)生按照不同的手術(shù)做法或QIRC戰(zhàn)略參與度分為不同組別時，其之間的結(jié)果卻相似。我們的研究結(jié)果還表明，在干預(yù)組中的護(hù)理及在控制組中的護(hù)理是次要的。在干預(yù)組中，經(jīng)過探索性分析，有手術(shù)示范醫(yī)生參與手術(shù)患者的腫瘤距肛門的中位距離比沒有示范手術(shù)醫(yī)生參與手術(shù)的患者腫瘤距肛門的中位距離要近（6cm VS 10cm），低位超低位直腸癌結(jié)肛吻合能取得滿意的近遠(yuǎn)期療效。盡管如此，在有手術(shù)示范組中的結(jié)腸造口率稍低于無手術(shù)示范組（約低5%），但這些差異并未達(dá)到顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。同時永久性結(jié)腸造口的干預(yù)組（39%）和控制組（41%）的比率明顯高于出現(xiàn)在單位自我認(rèn)定為執(zhí)業(yè)全直腸系膜切除術(shù)要高得多［3～5］。局部復(fù)發(fā)率為6%，但鼓勵相較于其他司法管轄區(qū)的結(jié)果，可能本來還要低。

3．2 本研究的局限性 首先，我們無法衡量外科醫(yī)生的基線或手術(shù)內(nèi)審判質(zhì)量。①沒有有效的工具可以判斷一個外科醫(yī)生是否在提供高質(zhì)量的全直腸系膜切除術(shù)。②參加的外科醫(yī)生沒有要求做具體的后續(xù)檢測局部復(fù)發(fā)，因此，一些局部復(fù)發(fā)可能已經(jīng)錯過。其次，是中位隨訪時間3．6年，少數(shù)患者的局部復(fù)發(fā)可能會在試驗(yàn)結(jié)束后發(fā)生。但這樣小的數(shù)目對試驗(yàn)組的影響較小。最后，我們的結(jié)果可能無法一般化。

這是一個悖論，醫(yī)療保健的質(zhì)量隨著時間的推移而提高，甚至可以這樣做非常迅速［23］，但明確努力加快這些方面的改善或關(guān)注查明的差距在質(zhì)量上往往遇到挫折［24］。雖然試驗(yàn)中外科醫(yī)生的高參與率與我們的假設(shè)相反（臨床醫(yī)生都不愿意考慮變革），我們的負(fù)面試驗(yàn)結(jié)果加上越來越多的研究表明，相對無法快速縮小質(zhì)量差距。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該鼓勵新的質(zhì)量改進(jìn)方法的設(shè)計和恰當(dāng)?shù)脑u估。

4 結(jié)論

盡管良好的外科醫(yī)生參與，質(zhì)量改進(jìn)策略并沒有降低永久性結(jié)腸造口或局部復(fù)發(fā)率。成立多學(xué)科的腫瘤治療中心，應(yīng)是不錯的選擇。

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