心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展＊

柳 茵，丁紹祥

（1．青海大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，青海 西寧810001；2．青海省康樂醫(yī)院，青海 西寧810016）

心房顫動(dòng)是最常見的陣發(fā)性或持續(xù)性心律失常，由于房顫時(shí)部分血液在心房停留時(shí)間過長而易激活凝血系統(tǒng)形成血栓，進(jìn)而誘發(fā)栓塞風(fēng)險(xiǎn)；心房喪失泵血功能，減少心室充盈，不利于機(jī)體循環(huán)代謝；同時(shí)當(dāng)其誘發(fā)心室率加快時(shí)，不但干擾心室泵血功能，也不利于心臟自身代謝，從而加重心肌損傷。因此，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。本文就心房解剖、心房肌細(xì)胞電生理、心律失常發(fā)生機(jī)制及心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制等研究進(jìn)展做一述評(píng)。

1 心房肌細(xì)胞電生理

心房肌細(xì)胞膜上的電流主要包括鈉離子流（INa）、瞬時(shí)外向鉀離子流（ITo）、延遲整流鉀離子流（IK）、鈣離子流（ICa）和內(nèi)向整流鉀離子流（IKir）。INa分為快鈉和慢鈉，編碼基因?yàn)镾CN5A。前者形成動(dòng)作電位0期，以失活門為基礎(chǔ)；后者是平臺(tái)期離子流，以通道口為基礎(chǔ)。ITo為瞬時(shí)外向電流，包括ITo．f和ITo．s，前者編碼基因?yàn)镵CND2／3，介導(dǎo)K＋快速外流；后者編碼基因?yàn)镵CNA4／7，在連續(xù)激動(dòng)時(shí)，處于失活狀態(tài)，使動(dòng)作電位時(shí)程延長。IK包括緩慢延遲整流鉀電流（IKs）、快速延遲整流鉀電流（IKr）和超速延遲整流鉀電流（IKur）。IKs是最早研究得到的IK，其離子通道由α和β兩個(gè)亞單位組成，分別來自KCNQ1和KCNE1基因。它在正常時(shí)幾乎不起作用，但在快速心率時(shí)，由于動(dòng)作電位之間IKs激活不完全而出現(xiàn)累積效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生較大的外向電流，其變異易致心律失常［1］。在其他復(fù)極電流異常降低時(shí)，其電流效應(yīng)明顯，故稱為復(fù)極儲(chǔ)備。IKr是心肌復(fù)極的主要電流，編碼基因?yàn)镵CNH2。IKur的發(fā)現(xiàn)較晚，主要來自KCNA5基因編碼，分布在心房肌，開放時(shí)間約50ms，使平臺(tái)期縮短。ICa在心肌細(xì)胞上為ICa－L，基因名為CACNA，是平臺(tái)期主要內(nèi)向離子流。IKir在心肌細(xì)胞中主要包括IK1、IK（Ach）和IK（ATP）三種，IK1是心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)最早的鉀離子流，包括 Kir2．1／2．2及2．3三種鉀通道，編碼基因分別為KCNJ2、KCNJ12和KCNJ4。在生理?xiàng)l件下，其電流強(qiáng)度只與電壓有關(guān)而與時(shí)間無關(guān)，但在細(xì)胞內(nèi)電壓過低時(shí)呈時(shí)間依賴性。其發(fā)生整流可能與細(xì)胞內(nèi)陽離子濃度增高抑制鉀離子外流有關(guān)，是靜息電位主要離子流；IK（Ach）包括 Kir3．1／3．4離子通道，編碼基因?yàn)镵CNJ3和KCNJ5，除心房肌外，竇房結(jié)和房室結(jié)上也分布豐富。主要由Ach和GTP激活，也可被超極化激活，增加舒張電位致負(fù)性頻率；IK（ATP）鉀通道為Kir6．2，編碼基因?yàn)镵CNJ11，在正常時(shí)作用不明顯，但在心肌細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)作用增強(qiáng)［2］。另外，心房肌還存在眾多其他離子通道和離子流，如作為背景電流的雙孔鉀通道（K2P）［3］，與1相復(fù)極有關(guān)的鈣依賴性氯離子流（ICl－Ca），對(duì)動(dòng)作電位早期起輔助作用的非選擇性陽離子流（INSCC），與細(xì)胞內(nèi)Na＋和細(xì)胞外K＋濃度相關(guān)的泵電流（Ipump）及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的鈉鈣交換電流（INa－Ca）等。各離子通道和離子流均在特定機(jī)能狀態(tài)下執(zhí)行特定功能，既受神經(jīng)體液調(diào)控，又與機(jī)體內(nèi)環(huán)境及心房肌細(xì)胞功能狀態(tài)密切相關(guān)。

2 心律失常的發(fā)生機(jī)制

心律失常發(fā)生機(jī)制包括傳導(dǎo)和／或起源異常。傳導(dǎo)異常除與束支功能病變及折返形成有關(guān)外，還包括傳導(dǎo)衰減、湮滅、迂曲、中斷、分裂、融合和反折及其相互組合。心肌受損時(shí)，膜穩(wěn)定性下降，細(xì)胞興奮時(shí)除極幅度降低，傳導(dǎo)性下降；細(xì)胞間沖動(dòng)傳播通道縫隙連接發(fā)生改變，于心房肌細(xì)胞其主要構(gòu)成蛋白Cx40發(fā)生側(cè)移或生成下降［4］。由于上述改變并非均一存在，故受損心肌間電傳導(dǎo)可出現(xiàn)前述各種改變。當(dāng)傳導(dǎo)足夠緩慢以至于在激活相鄰細(xì)胞時(shí)，自身也處于或即將處于可興奮狀態(tài)，能被再次激動(dòng)而產(chǎn)生逆向傳導(dǎo)，即為反折［5］。因0期和1期動(dòng)作電位時(shí)程短，故發(fā)生反折可能性小，而2期反折可形成2相折返。與其相對(duì)應(yīng)的是心肌異質(zhì)性增大所致2相折返，其發(fā)生機(jī)制在于絕大多數(shù)心肌細(xì)胞離子通道存在電壓依賴性和時(shí)間限制性，1期末電壓水平?jīng)Q定2期部分離子通道開啟，若1期電壓下降過大，可致2期部分離子通道無法開啟，甚至由1期直接進(jìn)入3期。由于這種平臺(tái)期縮短是不均一的，則微區(qū)域細(xì)胞間可出現(xiàn)2期與3期共存，3期低常期細(xì)胞易被鄰近2期高電位細(xì)胞所激動(dòng)；當(dāng)原先平臺(tái)期細(xì)胞復(fù)極到3期低常期時(shí)，二次激動(dòng)的細(xì)胞可處于平臺(tái)期而反向使之激動(dòng)，反復(fù)進(jìn)行即為2相折返［6］。需要說明的是，由于2期與3期間沒有明確的界限，理論上3相早期也可作為高電位激動(dòng)鄰近細(xì)胞。

起源異常分生理性與病理性。前者本身為可興奮細(xì)胞，只是在其他節(jié)律大于自身節(jié)律時(shí)被抑制，一旦外源性節(jié)律解除能恢復(fù)自身節(jié)律，可理解為心臟節(jié)律儲(chǔ)備；后者與心肌受損或動(dòng)作電位時(shí)程異常及內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)，多有細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低和離子流紊亂，也有為折返所致。

心律失常中傳導(dǎo)和興奮的異常在一定的條件下是相互的：傳導(dǎo)的異常使心肌興奮不同步，在傳導(dǎo)相對(duì)快慢明顯的區(qū)域易形成折返或微折返［7］，并不存在高頻異位激動(dòng)點(diǎn)；同樣，異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增高多為病理性，當(dāng)受損細(xì)胞數(shù)量增多時(shí)，出現(xiàn)傳導(dǎo)功能不一致，從而誘發(fā)心律失常。另外，心肌細(xì)胞損傷易致心肌纖維化增多，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，隔裂心肌的正常電傳導(dǎo)，誘導(dǎo)心律失常［8］。盡管心肌細(xì)胞不能新生，但其膜上的離子通道卻處于周期性更替，于受損時(shí)，其功能并不發(fā)生改變，但量的表達(dá)卻發(fā)生變化，即為離子通道重構(gòu)，進(jìn)而膜內(nèi)外離子流也發(fā)生改變，出現(xiàn)電重構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞陽離子外流減少，動(dòng)作電位時(shí)程延長，若其延長有效不應(yīng)期，則激動(dòng)頻率降低，電異質(zhì)性趨同，降低起源異常的心律失常；若延長低常期，則可加重心律失常，且兩者均影響心肌電傳導(dǎo)。反之，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，雖可改善傳導(dǎo)功能，但興奮頻率增高與心肌異質(zhì)性增大，易致心律失常［9］。因心肌細(xì)胞受損并非一致，則離子通道重構(gòu)程度也不一樣，故事實(shí)上，這種重構(gòu)并非改善心律失常，而是進(jìn)一步使之加重。

3 心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制

房顫發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前主要有“多子波假說”和“局灶機(jī)制假說”。前者于1959年由Moe等人根據(jù)犬迷走神經(jīng)介導(dǎo)房顫模型所提出，認(rèn)為房顫發(fā)生依賴于心房內(nèi)一定數(shù)量（至少3～5個(gè)）折返子波，子波存在時(shí)間和空間上的不確定性，相互碰撞、融合、湮滅、分裂，從而導(dǎo)致子波的數(shù)量和形態(tài)大小不斷發(fā)生變化，在心電圖上表現(xiàn)為房顫波的波形、節(jié)律和頻率的變化；后者于1947年由Scherf等人用烏頭堿誘發(fā)兔房顫模型而提出，認(rèn)為房顫源于心房局灶高頻電激動(dòng)，以肺靜脈與心房交界處等部位為常見局灶起源點(diǎn)。

了解心房結(jié)構(gòu)、心房肌電生理及心律失常發(fā)生機(jī)制，易于理解房顫發(fā)病機(jī)制。首先，心房無明確分化的傳導(dǎo)系統(tǒng)，盡管有學(xué)者認(rèn)為竇房結(jié)至房室結(jié)間有三條結(jié)間束，但目前仍無形態(tài)學(xué)證明，從心房生理功能分析，可能并不存在［10］，故于受損時(shí)易出現(xiàn)傳導(dǎo)異常；其次，心房肌存在較多移行區(qū)，心肌異質(zhì)性明顯，特別是部分區(qū)域有自律細(xì)胞存在，受損時(shí)易誘導(dǎo)異位激動(dòng)；再次，心房存在較多的解剖部位，自身代償能力低，于竇性心律時(shí)能同步依次激動(dòng)，但在異位激動(dòng)時(shí)，易出現(xiàn)傳導(dǎo)阻隔、迂曲，為折返形成提供了條件。另外，心房肌離子通道復(fù)雜，損傷時(shí)易致電重構(gòu)，加重心肌電紊亂。房顫時(shí)，IKur表達(dá)下降，而IK1和IK（ATP）表達(dá)增強(qiáng)［11］，總體趨勢使陽離子外流增多，同時(shí)，細(xì)胞受損致INa和ICa通道開放不全，陽離子內(nèi)流減少，易于形成快速激動(dòng)。需要說明的是，房顫電重構(gòu)不應(yīng)理解為適應(yīng)性改變，相反，更可能是機(jī)體恢復(fù)生理功能的代償機(jī)制：因IKur主要在2期表達(dá)，其下降延長有效不應(yīng)期；而IK1和IK（ATP）主要在3相后期表達(dá)，其上調(diào)增加舒張電位，降低心房肌興奮性，改善電傳導(dǎo)，均不利于房顫的發(fā)生和維持，只是心房受損或心肌電紊亂超越機(jī)體代償功能致心房心肌電失代償。同樣，“房顫促房顫”也只是心肌電失代償加重的表現(xiàn)。因此，房顫一般起源于心臟異質(zhì)性最為明顯或除復(fù)極非同步區(qū)域，包括肌袖細(xì)胞、受損心肌、離子通道變異、電重構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)異常等。年齡增大加重心肌電重構(gòu)和心肌纖維化［12］，而遺傳性房顫存在離子通道變異［13］。房顫的維持與心肌電碎裂在一定程度上呈正相關(guān)，心房肌電生理特征和心房結(jié)構(gòu)在此過程中起重要作用［14］。各區(qū)域心房肌僅在特定時(shí)空上處于相對(duì)同步，存在極大的不確定性，其分裂與融合本質(zhì)上是心肌電相互作用的結(jié)果，細(xì)胞即時(shí)興奮性和傳導(dǎo)性決定心肌電轉(zhuǎn)歸?！岸嘧硬僬f”可能只是一種理想模式，同步區(qū)域激動(dòng)并非均有折返環(huán)存在，且未突出易損心肌和特定部位在房顫起源中的作用；而“局灶機(jī)制假說”只說明部分房顫起源，未能很好解釋房顫的維持，因持續(xù)性房顫不僅有心房結(jié)構(gòu)重塑［15］，且存在細(xì)胞離子流改變及相互作用致病理性適應(yīng)［16］，降低起源點(diǎn)作用。

4 小結(jié)

心臟的結(jié)構(gòu)和功能是生物漫長進(jìn)化的結(jié)果，各離子通道的存在不僅是維持自身生理功能需要，也在一定范圍內(nèi)維系其代償儲(chǔ)備以適應(yīng)不同條件下機(jī)體生理機(jī)能。房顫是最嚴(yán)重的房性心律失常，它是心房肌激動(dòng)與被激動(dòng)所形成的紊亂的心肌電總和，由機(jī)體復(fù)雜的生理和病理因素決定［17］。其起源既可來自異位高頻電激動(dòng)，也可由折返形成。它的發(fā)生并沒有固定模式，與心房肌在特定狀態(tài)下的即時(shí)興奮性和傳導(dǎo)性改變相關(guān)，由心房特定結(jié)構(gòu)和心房肌電生理所決定，不僅有易感基因和基因突變的存在，更多的是心房受累的結(jié)果。由于房顫改變了心室節(jié)律，易形成血栓，減低心室充盈，導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀，故常需治療，而對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解對(duì)指導(dǎo)治療無疑具有重要意義。

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