阿德福韋酯與拉米夫定治療低病毒載量乙型肝炎肝硬化的療效比較

陳同生，張文君

（1．衡水市中醫(yī)院，河北 衡水053000；2．衡水市第三人民醫(yī)院，河北 衡水053000）

乙型肝炎肝硬化治療的最終目標(biāo)是減少或延緩肝硬化失代償或／和肝癌的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。40%慢性乙型肝炎患者死于肝硬化相關(guān)并發(fā)癥或肝細(xì)胞癌，乙型肝炎肝硬化患者5年生存率為55%，失代償肝硬化患者5年生存率只有14%［1，2］。隨著核苷（酸）類似物的上市，通過(guò)有效地抗病毒治療能延緩或減少肝功能失代償和HCC的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期，改善患者生存質(zhì)量?；颊甙l(fā)展到肝硬化階段只能長(zhǎng)期、終身應(yīng)用核苷（酸）類似物，核苷（酸）類似物能有效抑制乙肝病毒復(fù)制，不良反應(yīng)輕微，大多數(shù)患者都能耐受長(zhǎng)療程治療。我們選擇低病毒載量乙型肝炎相關(guān)活動(dòng)性肝硬化患者給予阿德福韋酯與拉米夫定治療，進(jìn)行療效對(duì)比，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 選擇2009年5月～2012年5月在我院門診及住院治療的乙型肝炎肝硬化患者32例為阿德福韋酯組，另39例患者為拉米夫定組，兩組患者性別、年齡、病情無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡24～66歲，性別不限。②乙肝病毒基因（HBV DNA）＜1×105拷貝／ml（PCR熒光定量／real time方法），總膽紅素＜34．2μmmol／ml。③參加本研究期間不應(yīng)用其他抗乙型肝炎病毒的治療。④CT顯示結(jié)節(jié)影像，或肝表面凹凸不平。⑤B超顯示肝硬化改變，即肝包膜增厚，邊緣變鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫不均。⑥組織學(xué)證實(shí)為肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似肝細(xì)胞癌。②血清肌酐＞1．5mg／ml（≥130μmol／l）。③合并抗－HCV、抗－HDV、抗－HIV陽(yáng)性。④其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。⑤酗酒史及／或藥物濫用。⑥篩選前或研究中接受抗病毒治療及免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物治療。⑦計(jì)劃肝移植或接受肝移植者。⑧對(duì)核苷類及核苷類似物過(guò)敏者。⑨依從性差者。

1．2 治療方法 對(duì)肝功異常者給予一般保肝藥，肝硬化腹水患者給予螺內(nèi)酯、呋塞米利尿，低蛋白血癥患者間斷補(bǔ)充人血白蛋白等綜合治療。同時(shí)治療組給予阿德福韋酯10mg，口服，1次／d；對(duì)照組給予拉米夫定100mg，口服，1次／d，待肝功能穩(wěn)定、腹水消失后只應(yīng)用阿德福韋酯與拉米夫定治療，療程均為48周。

1．3 觀察項(xiàng)目 HBV DNA定量采用PCR熒光定量法（最低檢測(cè)限為500拷貝／ml），肝功能：Olympus 2700型全自動(dòng)生化儀。肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）用放射免疫法，試劑由上海海研生物醫(yī)學(xué)中心提供。多普勒彩色超聲影像儀為美國(guó)索尼公司生產(chǎn)的Fynergy型彩色雙功能多普勒，CT螺旋掃描機(jī)為GE64排。隨訪指標(biāo)包括：每次隨訪進(jìn)行HBV DNA定量檢測(cè)、不良反應(yīng)詢問(wèn)、藥物依從性檢查、血清生化學(xué)檢查。分別于治療前及治療后12、24、36、48周時(shí)檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、透明質(zhì)酸（HA）、HBV DNA，對(duì)應(yīng)用拉米夫定患者密切觀察乙肝病毒基因變異情況（YMDD變異），監(jiān)測(cè)兩藥潛在的腎毒性。

1．4 療效評(píng)估 療效指標(biāo)為血清HBV DNA的變化情況，ALT及透明質(zhì)酸的變化情況，HBV DNA的反彈率，YMDD變異情況和腎功能變化情況。

1．5 安全性評(píng)價(jià) 記錄研究期間臨床及實(shí)驗(yàn)室發(fā)生的不良反應(yīng)。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 HBV DNA的變化 治療組HBV DNA于治療4周時(shí)陰轉(zhuǎn)5例，8周時(shí)陰轉(zhuǎn)7例，12周時(shí)陰轉(zhuǎn)10例，24周時(shí)陰轉(zhuǎn)25例，36周時(shí)5例出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，1×103拷貝／ml＜HBV DNA＜1×104拷貝／ml，至48周時(shí)此5例檢測(cè)均為陰性，考慮為病毒波動(dòng)或檢驗(yàn)誤差，48周共陰轉(zhuǎn)23例（71．9%），其他9例 HBV DNA下降＞1×102拷貝／ml。拉米夫定組于治療4周時(shí)陰轉(zhuǎn)10例，8周時(shí)陰轉(zhuǎn)13例，12周時(shí)陰轉(zhuǎn)16例，24周時(shí)陰轉(zhuǎn)16例，36周時(shí)陰轉(zhuǎn)18例，48周時(shí)陰轉(zhuǎn)19例（73．1%）；YMDD變異于36、48周分別發(fā)生1例和2例。發(fā)生變異時(shí)HBV DNA低于或接近治療前水平，48周時(shí)3例出現(xiàn)YMDD變異，變異率為11．5%。

2．2 ALT的變化 阿德福韋酯組治療12周時(shí)ALT平均值為（39．12±16．52）U／L，拉米夫定組為（38．46±17．62）U／L，兩組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0．05）。阿德福韋酯組治療48周時(shí)ALT復(fù)常率為68．8%（22／32例），拉米夫定組為69．2%（18／26例），兩組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

2．3 治療前后兩組生化指標(biāo)變化情況，見表1。

2．4 不良反應(yīng) 兩組腎功能及肌酐清除率治療前后無(wú)明顯變化，患者均能耐受兩藥治療。拉米夫定組治療48周時(shí)出現(xiàn)3例肝功能失代償，均給予對(duì)癥治療。兩組患者生活質(zhì)量明顯改善。

表1 治療前后主要生化指標(biāo)變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of biochemical indexes

表1 治療前后主要生化指標(biāo)變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of biochemical indexes

注：與治療前相比，①P＜0．01；兩組治療后相比P＞0．01

分組 治療前ALT（U／L） ALB（g／L） ALT（U／L）治療后ALT（U／L） ALB（g／L） ALT（U／L）阿德福韋組 139．57±68．4 26．35±8．91 524．57±107．48 34．56±18．34① 30．48±3．95 323．52±105．41①拉米夫定組 102．4±46．8 28．5±8．12 543．26±110．23 33．36±18．46① 32．13±3．96 336．69±110．52①

2．5 阿德福韋酯與拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化48周，患者生化指標(biāo)明顯改善，病毒載量明顯下降，肝纖維化指標(biāo)下降。合并腹水患者腹部超聲檢查腹水均消失，阿德福韋酯組1例因腹瀉再次出現(xiàn)腹水，拉米夫定組1例出現(xiàn)消化道出血。

3 討論

中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南推薦病毒活躍復(fù)制的乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，可延緩或減少肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。持續(xù)病毒活躍復(fù)制導(dǎo)致的肝內(nèi)炎癥反應(yīng)在肝硬化進(jìn)展及肝癌的發(fā)生方面起著重要作用［3］。因此，抑制病毒復(fù)制能減少慢性乙型肝炎患者發(fā)生長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后。抗病毒治療能延緩病情進(jìn)展，Zhang等［4］Meta分析顯示，乙型肝炎肝硬化患者核苷類似物抗病毒治療組肝硬化長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于未抗病毒治療的對(duì)照組。

乙型肝炎肝硬化應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療1年時(shí)部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可好轉(zhuǎn)，部分肝纖維化的進(jìn)展可延緩。有研究顯示，拉米夫定可逆轉(zhuǎn)部分患者的肝纖維化；而阿德福韋對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者的肝纖維化好轉(zhuǎn)有促進(jìn)作用；對(duì)HBeAg陰性患者長(zhǎng)期使用阿德福韋，隨診療時(shí)間的延長(zhǎng)，Ishak評(píng)分至少下降1分患者的比例越來(lái)越高［5～7］。乙肝抗病毒治療是長(zhǎng)期和無(wú)限期的，并要求患者具有良好的依從性，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮患者的具體病情、既往用藥史、經(jīng)濟(jì)狀況和不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平，充分與患者溝通，合理選擇抗病毒治療藥物，規(guī)范治療，并在治療過(guò)程中及時(shí)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生原發(fā)無(wú)應(yīng)答、部分應(yīng)答或耐藥突變，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案?；颊叩慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是患者依從性的主要影響因素，我們選擇價(jià)格便宜的阿德福韋酯、拉米夫定治療乙肝肝硬化低病毒載量患者，雖然阿德福韋酯抗乙肝病毒能力較拉米夫定弱，但在低病毒載量患者應(yīng)用中HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率、ALT的復(fù)常率兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。鑒于長(zhǎng)期的治療，恩替卡韋和阿德福韋優(yōu)于拉米夫定，這是因?yàn)槔追蚨ǖ哪退幝瘦^高，一些肝硬化患者不能耐受YMDD變異株，一旦出現(xiàn)YMDD變異，肝病就可能迅速惡化，并有可能因此而引起臨床失代償。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯、拉米夫定（10mg／d）可改善HBeAg陽(yáng)性和陰性乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率及降低肝纖維化指標(biāo)，并且阿德福韋酯耐藥變異率為零，拉米夫定變異率為11．5%，其變異率低于《慢性乙型肝炎防治指南》報(bào)道的1年14%的變異率［8，9］，考慮與我們選擇低病毒載量病例有關(guān)。阿德福韋酯組48周時(shí)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率與拉米夫定組相似（P＞0．05）。但拉米夫定組治療48周時(shí)YMDD變異率為11．5%，而阿德福韋酯組無(wú)一例發(fā)生病毒學(xué)突破。肝硬化患者肝細(xì)胞較少，如果發(fā)生病毒基因變異，肝細(xì)胞再受損傷，肝功能進(jìn)一步減退，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。拉米夫定長(zhǎng)期治療可有效抑制HBV復(fù)制，延緩疾病進(jìn)展，但療效受到病毒耐藥變異的影響。阿德福韋酯長(zhǎng)期治療可持續(xù)抑制HBV復(fù)制，逐步改善肝臟組織學(xué)，安全性良好，是慢性乙肝長(zhǎng)期治療的優(yōu)先選擇。對(duì)于乙型肝炎肝硬化低病毒載量患者，應(yīng)用阿德福韋酯優(yōu)于拉米夫定。由于本研究樣本量偏小，用藥時(shí)間不是足夠長(zhǎng)。而藥物副反應(yīng)未充分暴露，同時(shí)還沒(méi)有證實(shí)與組織學(xué)有很好的相關(guān)性，因此有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)療程，并對(duì)用藥前及用藥中肝臟組織學(xué)變化情況進(jìn)行觀察。

4 結(jié)論

阿德福韋酯與拉米夫定治療低病毒載量乙型肝炎肝硬化患者均取得較好的病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答，不良反應(yīng)輕微，阿德福韋組治療患者無(wú)病毒變異發(fā)生。

［1］ Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al．Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］．N Engl J Med，2004，351：1521－1531．

［2］ de Jongh FE，Janssen HL，de Man RA，et al．Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen－positive cirrhosis of the liver［J］．Gastroenterology，1992，103：1630－1635．

［3］ Manigold T，Rehermann B ．Chronic hepatitis B and hepatocarcinogenesis：does prevention of“collateral damage”bring the cure［J］．Hepatology，2003，37：707－710．

［4］ Zhang QQ，An X，Liu YH，et al．Long－term nucleos（t）ide analogues therapy for adults with chronic hepatitis B reduces the risk of longterm complications：a meta－analysis［J］．Virol J，2011，8：72－93．

［5］ Tssopoulos NC，Volpes R，Pastore G，et al．Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen－negative／hepatitis B virus DNA－positive（precore mutant）chronic hepatitis B［J］．Hepatology，1999，29：889－896．

［6］ Marcellin P，chang TT，Lim SG，et al．Long－term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen－positive chronic hepatitis B［J］．Hepatology，2008，48：750－758．

［7］ Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al．Longterm therapy with adefovir dipivoxil for HbeAg－negative chronic hepatitis B for up to 5year［J］．Gastroenterology，2006，131：1743－1751．

［8］ 于樂(lè)成，張欣欣，陳成偉，等．美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理流程詳細(xì)介紹［J］．肝臟，2006，12：418－432．

［9］ Epidemiology branch of the Chinese medical association of infectious diseases and parasites，liver disease，．Chronic hepatitis b prevention guide［J］．Liver，2005，10：348－357．