厄貝沙坦對(duì)維持性血液透析患者氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的影響＊

薛 痕，常曉東，楊有京

（雅安市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 雅安625000）

心血管并發(fā)癥是維持性血液透析（MHD）患者的首位死亡原因。已有研究證明在MHD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激（OS）和微炎癥狀態(tài)，MHD患者氧化應(yīng)激水平和慢性炎癥狀態(tài)與心血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)［1］。因此，尋求有效的抗氧化和抗微炎癥措施對(duì)減少M(fèi)HD患者心血管并發(fā)癥有著十分重要的意義。有研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物在體外可以減少白介素－1（IL－1），并降低心衰患者體內(nèi)白介素－6（IL－6）水平［2］。但有關(guān) ARB類藥物對(duì) MHD患者氧化應(yīng)激水平和微炎癥狀態(tài)的影響，國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。為此，我們對(duì)比研究了口服厄貝沙坦和未給予厄貝沙坦的MHD患者氧化應(yīng)激和微炎癥的指標(biāo)的變化，以探討口服厄貝沙坦是否可以減輕MHD患者的氧化應(yīng)激和微炎癥反應(yīng)。

1 臨床資料

選擇在本院血液透析中心進(jìn)行透析治療半年以上的尿毒癥患者，共46例。按照隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行統(tǒng)一編號(hào)，隨機(jī)分為常規(guī)透析組和透析加厄貝沙坦組兩組。透析加厄貝沙坦治療組23例，男12例，女11例，平均年齡（59．31±9．58）歲，平均透析時(shí)間（44．28±3．96）月；其中原發(fā)性腎小球疾病12例、糖尿病腎病6例、高血壓病1例、多囊腎2例、尿酸性腎病2例。常規(guī)透析組23例，男11例，女12例，平均年齡（57．79±11．04）歲，平均透析時(shí)間（46．56±7．8）月；其中原發(fā)性腎小球疾病13例、糖尿病腎病4例、高血壓病2例、多囊腎1例、尿酸性腎病3例患者。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。同時(shí)選20名健康人作為正常對(duì)照。納入標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)生肌酐清除率值（Ccr）＜10ml／min；②規(guī)律透析6個(gè)月以上，Kt／V≥1．2；③血透通路為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺；④接受至少3個(gè)月以上的重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）皮下注射、鐵劑口服治療；⑤未口服ARB和ACEI類藥物，未使用免疫抑制劑，未使用降脂藥和糖皮質(zhì)激素，未使用明確的抗氧化藥物（vitc、vitE）和抗微炎癥藥物。⑥排除合并感染、惡性腫瘤、肝功能損害、急性冠脈綜合征和腦血管意外者，觀察過(guò)程中若出現(xiàn)感染等并發(fā)癥則剔除，見(jiàn)表1。

表1 兩組MHD患者的臨床資料的比較Table 1 The clinical data of MHD patients

2 實(shí)驗(yàn)方法

2．1 血液透析 兩組患者均使用同型號(hào)透析機(jī)（德國(guó)貝朗Dialog＋透析機(jī)），聚砜膜透析器（F7），采用碳酸氫鹽透析，透析液流量為500ml／min，以肝素抗凝，血流量為200～300ml／min，每周3次，每次4h血液透析治療，按國(guó)家規(guī)定透析器及管路均采用一次性耗材。

2．2 治療方法 試驗(yàn)期間原降壓藥物根據(jù)血壓情況調(diào)整用量，給予同一廠家生產(chǎn)的促紅細(xì)胞生成素和鐵劑。常規(guī)透析組給予常規(guī)血液透析治療。透析加厄貝沙坦組患者在此基礎(chǔ)上服用厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司生產(chǎn)）150～300mg／d，服藥時(shí)間為3個(gè)月，使所有患者血壓盡量控制在＜140／90mmHg。

2．3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 ①觀察指標(biāo)：記錄用藥前后患者的血壓。分別于入組當(dāng)日及實(shí)驗(yàn)結(jié)束日（即服用厄貝沙坦3個(gè)月后）血液透析前空腹安靜狀態(tài)下抽取非內(nèi)瘺側(cè)前臂靜脈血，分離血漿，－70℃保存待測(cè)。②檢測(cè)方法：采用硫代硫酸巴比妥法測(cè)定丙二醛（MDA），使用酶標(biāo)儀檢測(cè)晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物（AOPP），用比色法測(cè)超氧化物歧化酶（SOD），用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法測(cè)定IL－6、TNF－α，用免疫比濁法檢測(cè)超敏C－反應(yīng)蛋白（hs－CRP）。

2．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)資料采用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件。組間比較采用方差分析和t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3．1 三組血壓及血漿氧化應(yīng)激指標(biāo)水平及變化 與正常對(duì)照組比較，常規(guī)透析組和透析加厄貝沙坦組血漿 MDA、AOPP水平均明顯高升高（P＜0．05），SOD則明顯降低 （P＜0．05）。厄貝沙坦治療前，常規(guī)透析組與透析加厄貝沙坦組血壓、AOPP、MDA、SOD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。透析加厄貝沙坦組治療3個(gè)月后所測(cè)的AOPP、MDA水平均低于服藥前（P＜0．05），SOD水平則高于服藥前（P＜0．05）。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)透析加厄貝沙坦組與常規(guī)透析組比較，透析加厄貝沙坦組 MDA、AOPP水平明顯降低（P＜0．05），SOD水平明顯升高（P＜0．05）。常規(guī)透析組治療前后相比較，血漿AOPP、MDA、SOD水平有明顯差異（P＜0．05），見(jiàn)表2。

3．2 三組血鉀及血漿微炎癥指標(biāo)水平及變化 與正常對(duì)照組相比較，常規(guī)透析組和透析加厄貝沙坦組血CRP、IL－6、TNF－α水平均明顯高升高 （P＜0．05）。厄貝沙坦治療前，常規(guī)透析組與透析加厄貝沙坦組血鉀、CRP、IL－6、TNF－α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。透析加厄貝沙坦組治療3個(gè)月后所測(cè)的CRP、IL－6均低于服藥前及治療3個(gè)月后的常規(guī)透析組（P＜0．05），但仍高于正常對(duì)照組（P＜0．05）；透析加厄貝沙坦組治療前后所測(cè)的TNF－α水平無(wú)明顯變化（P＞0．05）。常規(guī)透析組在治療3個(gè)月后所測(cè)的血漿CRP、IL－6、TNF－α水平與服藥前比較均升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見(jiàn)表3。

表2 三組血壓及血漿氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（±s）Table 2 The blood pressure and plasma oxidative stress index

表2 三組血壓及血漿氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（±s）Table 2 The blood pressure and plasma oxidative stress index

注：與正常對(duì)照組比較，①P＜0．05；與本組服藥前比較，②P＜0．05；與常規(guī)HD組治療前比較③P＞0．05；與常規(guī)HD組治療后比較④P＜0．05；治療組指常規(guī)透析加厄貝沙坦治療組

組別 n SBP（mm Hg） DBP AOPP（μmol／L） MDA（μmol／L） SOD（μU／mL）對(duì)照組 20 132．1±8．7 75．2±4．4 18．67±5．26 4．27±0．83 138．79±23．25常規(guī)HD組 23治療前 151．3±18．4① 89．8±19．5① 74．18±21．42① 8．87±1．45① 79．51±20．07①治療后 150．7±17．2 91．4±20．3 82．31±22．67①② 8．94±1．62①② 61．24±19．58①②治療組 23治療前 153．6±17．9①③ 92．1±19．4①③ 78．59±23．17①③ 8．95±2．34①③ 76．97±18．51①③治療后 145．8±17．7 88．7±16．2 52．52±20．23①②④ 6．57±1．53①②④ 102．33±22．36①②④

表3 三組血鉀及血漿微炎癥指標(biāo)的比較（±s）Table 3 The potassium and plasma micro inflammation index

表3 三組血鉀及血漿微炎癥指標(biāo)的比較（±s）Table 3 The potassium and plasma micro inflammation index

注：與正常對(duì)照比較，①P＜0．05；與本組服藥前比較，②P＜0．05；與常規(guī)透析組治療前比較③P＞0．05；與常規(guī)透析組治療后比較④P＜0．05；治療組指常規(guī)透析加厄貝沙坦治療組

組別 n CRP（mg／L） IL－6（ng／L） TNF－α（pg／ml） K（μmol／L）對(duì)照組20 1．52±0．54 5．81±2．94 15．85±7．49 4．36±0．57常規(guī)HD組 23治療前 5．27±3．21① 22．15±10．21① 57．31±12．48① 4．77±0．62治療后 6．52±3．67① 25．14±11．63① 59．47±13．27① 4．51±0．54治療組 23治療前 5．16±2．14①③ 23．62±11．25①③ 58．46±12．87①③ 4．68±058③治療后 3．12±1．25①②④ 12．34±7．48①②④ 50．24±11．47①4．75±0．73

3．3 厄貝沙坦的安全性 在整個(gè)治療期間服用厄貝沙坦患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，無(wú)明顯的低血壓、高血鉀、血栓、出血等情況發(fā)生。

4 討論

心血管疾病是維持性血液透析患者最?，F(xiàn)的并發(fā)癥。近年來(lái)的研究表明氧化應(yīng)激反應(yīng)與多種心血管疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系［3］。氧化應(yīng)激是指機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基增多和（或）清除能力降低導(dǎo)致體內(nèi)活性氧家族（ROS）在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過(guò)程。氧化應(yīng)激可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而引起心血管并發(fā)癥的發(fā)生［4］。本研究顯示，兩組MHD患者M(jìn)DA、AOPP水平均較正常對(duì)照組升高，SOD則顯著低于正常對(duì)照組。兩組血液透析患者入組治療3月后MDA、AOPP水平均較入組前增高，SOD水平較入組前降低。這提示，維持性血液透析患者存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，隨著血液透析時(shí)間延長(zhǎng)，MHD患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)更加明顯。

尿毒癥患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)［5］。微炎癥狀態(tài)是機(jī)體在微生物、內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等的刺激下，以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，白介素－1（IL－1）、白介素－6（IL－6）、CRP 等炎癥細(xì)胞因子、急性時(shí)相蛋白等釋放為中心的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的輕微炎性反應(yīng)，是通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)才被發(fā)現(xiàn)的特殊狀態(tài)。維持性血液透析患者慢性炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的原因尚不明確。目前認(rèn)為，終末期腎病時(shí)腎臟促炎癥因子清除率下降，AGEs的堆積，遺傳因素，慢性心衰，動(dòng)脈粥樣硬化和持續(xù)存在的潛在感染，均促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。此外，血透病人的瘺道感染、透析膜的生物不相容性和內(nèi)毒素（LPS）等因素，可導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生［6］。微炎癥狀態(tài)與尿毒癥患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生也是密切相關(guān)［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析患者CRP、IL－6、TNF－α水平均較正常對(duì)照組升高，證實(shí)血液透析患者存在微炎癥狀態(tài)。

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以調(diào)節(jié)眾多與炎癥有關(guān)的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子及黏附分子的表達(dá)，從而在機(jī)體炎癥相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。尿毒癥患者存在腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活，而血液透析可以加重RAS的激活［7］。厄貝沙坦是一種AngⅡ受體拮抗劑，可在受體水平完全阻斷AngⅡ的作用［8］。因此，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑具有抗炎作用。此外，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可以通過(guò)刺激NAD（P）H 氧化酶的活性而導(dǎo)致活性氧族增加［7］。且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠和2型糖尿病大鼠均具有抗氧化應(yīng)激和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［9］。本研究發(fā)現(xiàn)透析加厄貝沙坦組患者在服藥3個(gè)月后MDA、AOPP血漿水平明顯低于服藥前（P＜0．05），而SOD則明顯升高（P＜0．05）。這證實(shí)厄貝沙坦的確具有抗氧化的能力，能夠顯著改善MHD患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。推測(cè)其抗氧化作用與抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)激活有關(guān)。在整個(gè)研究期間服用厄貝沙坦的MHD患者血壓無(wú)明顯變化，對(duì)正常血壓也無(wú)明顯影響，提示我們厄貝沙坦改善MHD患者的微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)不完全依賴其降壓作用。MHD患者厄貝沙坦治療期間無(wú)不良反應(yīng)，耐受性良好。

5 結(jié)論

MHD患者存在氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，腎素血管緊張素系統(tǒng)激活可能是MHD患者氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的原因之一。厄貝沙坦具有改善MHD患者氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)的作用，從而可以減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

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