骨尤文肉瘤的治療進展

鄧雪松

尤文肉瘤 (Ewing sarcoma，ES)主要原發(fā)于骨骼及肌肉，也可見于軟組織，是兒童及青少年第二常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，僅次于骨肉瘤［1］。本病好發(fā)于男性，且有人種差異，常見于白種人，亞洲人和非洲人較少見［2］。早期ES的治療手段單一，預(yù)后不良。近年來，隨著研究的深入和診療手段的提高，未轉(zhuǎn)移骨ES患者的生存率達(dá)到了70%。本文就近年來ES的治療進展作一綜述。

1 臨床特點

理論上，ES可以發(fā)生于任何骨或軟組織，臨床上常見于中軸骨和四肢骨，尤其是股骨。主要表現(xiàn)為骨、關(guān)節(jié)的疼痛或腫脹，需要與創(chuàng)傷、肌腱炎或炎癥等鑒別。ES的影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，因此影像學(xué)診斷的誤診率高，如被誤診為骨髓炎、淋巴瘤、骨肉瘤、骨嗜酸性肉芽腫等。因此，綜合分析臨床、影像學(xué)、病理，才可以提高 ES的診斷準(zhǔn)確性［3］。目前，約25%的ES患者在診斷時發(fā)現(xiàn)已伴有轉(zhuǎn)移，其中有35%的轉(zhuǎn)移部位局限于肺［4］，其次是骨、骨髓，再就是肺和骨、骨髓同時受累。局部區(qū)域淋巴結(jié)受累少見，且在大多數(shù)情況下都與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)［5］。轉(zhuǎn)移通常預(yù)示著預(yù)后不良，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)同時還有另外一些因素可以提示預(yù)后。

2 多模式綜合治療

2.1 局部治療 ES患者的局部治療可通過手術(shù)治療、放療或二者兼而有之。ES的手術(shù)治療包括保肢切除、截肢和重建，近些年已取得了很大進步。隨著影像技術(shù)、手術(shù)技術(shù)和植入材料的發(fā)展，ES患者的截肢率已經(jīng)降低，保肢率和生存率則同時升高。手術(shù)切除腫瘤病灶會導(dǎo)致處于發(fā)育期兒童的肢體長度差異。適度的肢體長度差異可以通過手術(shù)和特定鞋具來調(diào)整;而對于術(shù)后長度差異較大的患者，可伸性假肢已經(jīng)發(fā)展到可以隨著患者的成長在體內(nèi)延長［6］。盡管最初的材料需要通過再次手術(shù)調(diào)整長度且有較高的機械故障率，但目前的材料已允許通過外部磁場進行無創(chuàng)性的調(diào)整，且療效滿意［7］。當(dāng)關(guān)節(jié)面不受累時，帶或不帶血管的同種異體腓骨移植也能產(chǎn)生良好的效果［8］。由于腫瘤的范圍、患者年齡、術(shù)后面臨的較大的雙腿長度差異、對外形美觀要求高或不適合進行保肢治療者，可行旋轉(zhuǎn)成形術(shù)。該手術(shù)術(shù)后腫瘤學(xué)和功能學(xué)的結(jié)果良好，也有利于患兒正常的心理發(fā)展［9］。對于確實需要截肢的ES者，與傳統(tǒng)的義肢相比，最新的微處理器控制的人工關(guān)節(jié)使功能得到更好的改善［10］。

不同于四肢骨，軸向骨的ES局部治療比較難以抉擇。骨盆和脊柱復(fù)雜的局部解剖使腫瘤切除邊界的不確定性增加;另一方面，切除受累神經(jīng)組織會導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙。在歐洲，有回顧性研究表明，盆腔ES的手術(shù)、放療、手術(shù)聯(lián)合放療的效果間并無差異［11］，但是該研究的患者未隨機接受治療，因此可信度不高。其他研究則認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合放療可能會取得最佳效果［12］，目前歐洲大部分患者都采取手術(shù)聯(lián)合放療的局部治療措施。然而，在北美，為了避免放療的毒副作用，如果通過手術(shù)切除的腫瘤邊界足夠?qū)?(距離健骨或解剖筋膜邊界1 cm，或游離組織2 cm以上)，則不考慮放療;如果術(shù)后病理分析顯示邊緣小或術(shù)后化療反應(yīng)差，術(shù)后將繼續(xù)放療［6］。筆者認(rèn)為上述兩種主流方案各有優(yōu)缺點，前者固然療效顯著，但后者則在保證安全的前提下把毒副作用降到最低。最終的取舍，還有賴于醫(yī)生與患者之間達(dá)成的共識。

2.2 聯(lián)合化療 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)2011年發(fā)布的指南建議，所有ES患者在手術(shù)治療或放療及輔助化療前，都應(yīng)先進行新輔助化療，首選VDC/IE標(biāo)準(zhǔn)方案，即長春新堿、多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，交替使用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷。首次新輔助化療還應(yīng)有適當(dāng)?shù)纳L因子支持治療 (12～24周)。手術(shù)或放療后還應(yīng)繼續(xù)輔助化療 (聯(lián)合或不聯(lián)合放療)。NCCN強烈建議 (一級建議)術(shù)后輔助化療的持續(xù)時間為28～49周，這取決于給藥的劑量和組合方案［13］(見表1)。而歐洲則得出另一種略有不同的新輔助化療方案，對于化療具有良好的反應(yīng)或使用放療的腫瘤較小的ES患者，主要是采用長春新堿、異環(huán)磷酰胺、多柔比星聯(lián)合依托泊苷 (VIDE方案)，然后是長春新堿、放線菌素聯(lián)合環(huán)磷酰胺 (VIC方案)以及長春新堿、放線菌素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺 (VIA 方案)［6］。

復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的ES，特別是肺外轉(zhuǎn)移，近十年都處于治療困難、預(yù)后不好的境地，目前尚無較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。NCCN指南建議長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺 (VAC方案)為轉(zhuǎn)移性ES首選的一線治療方案;VACIE(長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺，交替使用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷)、VIDE、VIA方案作為備選方案。而對于復(fù)發(fā)或難治性ES，則建議參加臨床試驗或化療聯(lián)合放療［13］。大劑量化療續(xù)以干細(xì)胞治療的作用目前仍然存在爭議，多數(shù)研究報道生存率為20% ～30%［14］。國內(nèi)有學(xué)者研究使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合羥基喜樹堿或者三氧化二砷為主的二線方案治療進展期ES，均取得較好的臨床療效［15］。目前人們正在研究使用長春花堿和塞來昔布聯(lián)合VDC/IE方案治療以及白消安聯(lián)合美法侖的大劑量療法［16］，結(jié)果仍待揭示。

3 預(yù)后因素及預(yù)后評估

目前，研究認(rèn)為原發(fā)腫瘤部位和體積、腫瘤轉(zhuǎn)移的程度和部位、對化療的反應(yīng)、年齡、發(fā)熱、貧血、血清乳酸脫氫酶等都是ES的相關(guān)預(yù)后因素［17］。最顯著的預(yù)后因素是疾病的分級，主要為是否轉(zhuǎn)移。與預(yù)后相關(guān)的另一個關(guān)鍵因素是對化療的反應(yīng)［18］。Gupta 等［19］評估了成人和兒童ES之間的生存率差異，以3年生存率為準(zhǔn)，成年人為59%，兒童為81%(P=0.02)。推測該差異部分原因是成年患者使用較低劑量的化療藥物。

表1 尤文肉瘤的化療方案Table 1 Chemotherapy of Ewing sarcoma

傳統(tǒng)的ES組織惡性程度的評價主要依賴于術(shù)后的病理學(xué)檢查，較少有基于影像的無創(chuàng)性評估，可能由于后者的準(zhǔn)確性較差。這就導(dǎo)致接受非手術(shù)治療的患者無法得到準(zhǔn)確的預(yù)后評估。然而，隨著新的影像診斷技術(shù)的出現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)氟代脫氧葡萄糖－正電子發(fā)射計算機斷層顯像(FDG－PET)在擬定ES治療方案和評估新輔助化療預(yù)后方面優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查。對于骨轉(zhuǎn)移，F(xiàn)DG－PET診斷的敏感度近兩倍于標(biāo)準(zhǔn)的核素骨掃描顯像。此外，相比于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的25%敏感度，F(xiàn)DG－PET對淋巴結(jié)受累診斷的敏感度為 95%［20］。因此，將 FDG －PET聯(lián)合其他檢查，有助于更準(zhǔn)確地評估患者的預(yù)后。

目前對ES的機制研究已經(jīng)深入到分子生物學(xué)層面。與大多數(shù)的原發(fā)骨腫瘤不同，95%以上的ES具有特異的染色體易位，最常累及11號及22號染色體，即t(11;22)(q24;q12)。該易位導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子EWSFLI1的表達(dá)有多個亞型 (亞型Ⅰ～Ⅶ)。EWS－FLI1作為重要的異常轉(zhuǎn)錄因子，在ES的發(fā)病機制中起重要作用［21］。但 EWS－FLI1融合亞型與預(yù)后的關(guān)系仍不清楚。早期研究認(rèn)為Ⅰ型患者存在無復(fù)發(fā)生存期的優(yōu)勢，然而以往的這些發(fā)現(xiàn)大多基于回顧性研究的數(shù)據(jù)分析。最近的1項納入565例患者、隨訪年中位數(shù)為4.5年的前瞻性研究顯示，融合基因型在疾病惡化或復(fù)發(fā)上并未體現(xiàn)亞型特異性［22］。雖然該研究證據(jù)級別較高，但是由于隨訪年的限制，并不能完全說明問題，故二者的關(guān)系仍有待進一步研究。筆者認(rèn)為，鑒于ES的生物學(xué)特異性，與其基因表達(dá)相關(guān)的分子信號仍有待進一步的研究，未來將可能開發(fā)出相關(guān)的分子標(biāo)志物，用于疾病診斷分級和制定治療方案的參考。

4 遠(yuǎn)期效應(yīng)

盡管ES治愈率已經(jīng)有大幅度提高，但隨之而來的是放療和化療的各種遠(yuǎn)期效應(yīng)。除了化療藥物常見的毒副作用外，尤其要注意繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，接受放療的患者繼發(fā)惡性腫瘤的平均潛伏期為7年，且風(fēng)險并不隨著時間的延長而降低;患者有9%的繼發(fā)皮膚癌的風(fēng)險和8%的繼發(fā)其他腫瘤的風(fēng)險，ES放療患者尤為危險［23］。因此，臨床醫(yī)生在長期隨訪ES患者時，除了要注意局部復(fù)發(fā)外，還要監(jiān)測是否繼發(fā)皮膚及其他部位的惡性腫瘤。發(fā)生惡性腫瘤后應(yīng)該進行積極的綜合治療，但預(yù)后較差［24］。

5 其他研究進展

ES腫瘤細(xì)胞的來源目前仍不明確，ES的診治也還存在許多未解決的問題。不斷有ES相關(guān)的新技術(shù)、新藥物出現(xiàn)，但尚未達(dá)到臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。近幾年ES的研究進展如下。

5.1 外科技術(shù)的不斷進展為需要截肢的患者帶來了希望 經(jīng)皮骨整合術(shù)效果顯著，且?guī)缀鯚o感染并發(fā)癥發(fā)生。對于中軸骨的ES，改良的手術(shù)入路也顯示了良好的療效［25］。

5.2 先進的放療技術(shù)如質(zhì)子放療將有望改善不能手術(shù)治療的ES患者的預(yù)后 近年多項研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)光子放療相比，質(zhì)子放療可以最大限度地降低對正常組織不必要的輻射，并且可以在鄰近的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)如脊柱和顱底等提高放射劑量，在治療的同時可以最大限度地降低遠(yuǎn)期效應(yīng)的發(fā)生［26］。立體定向放療能利用機器人精確調(diào)整患者體位，即使在治療過程中也都可以隨時根據(jù)動態(tài)影像結(jié)果進行調(diào)整，將治療風(fēng)險降到最低［27］。

5.3 胰島素樣生長因子 (IGF)在促進腫瘤組織增殖和永生的過程中有著重要的作用 研究發(fā)現(xiàn)，ES存在IGF－Ⅰ和IGF－Ⅱ基因過度表達(dá)以及胰島素樣生長因子受體 (IGFR)高表達(dá)的現(xiàn)象?；诖?，抗IGFR的單克隆抗體figitumumab已進入Ⅰ期臨床試驗［28］。

5.4 雙磷酸鹽類藥物有增加骨密度和抑制破骨細(xì)胞活動的作用，唑來磷酸已用于骨轉(zhuǎn)移患者的輔助治療 近年來，研究發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽可能有助于ES治療后的骨質(zhì)愈合，其機制可能通過抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展或是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機制。Odri等［29］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，唑來磷酸聯(lián)合1個劑量異環(huán)磷酰胺，與單獨3個劑量異環(huán)磷酰胺相比，對ES有相同的治療效果。故研究者認(rèn)為，唑來磷酸聯(lián)合低劑量的常規(guī)化療可能對ES有效，并且能減少大劑量化療導(dǎo)致的毒副作用。

5.5 臨床初步證實ES免疫疫苗可提高ES患者的特異性抗腫瘤免疫力［30］。

6 問題和展望

過去30年，多學(xué)科的進展已使大部分非轉(zhuǎn)移性ES被治愈，但同時伴隨而來的遠(yuǎn)期效應(yīng)也不容忽視。如何在治療ES的前提下，盡可能減少長遠(yuǎn)期效應(yīng)是個亟待解決的問題。因此，溫和的、毒性更小的化療藥物和方案應(yīng)該是現(xiàn)階段臨床研究的重點。此外，復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性ES的治療仍是難點，目前尚無公認(rèn)的有效治療方案。基于ES的生物學(xué)特性，許多研究都希望通過靶向治療來有效治療復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性ES，新的手術(shù)治療和放療技術(shù)也在研究中。即使大多數(shù)的實驗研究都聲稱有效，但如何有效轉(zhuǎn)化實驗成果，使其服務(wù)于臨床，也是關(guān)鍵問題。筆者相信，隨著對ES研究的不斷加深以及新的靶向藥物、外科手術(shù)和放療技術(shù)的發(fā)展和轉(zhuǎn)化，將能使ES患者得到更好的診治。

1 Esiashvili N，Goodman M，Marcus RB，et al.Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades:surveillance，epidemiology，and end results data［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2008，30(6):425－430.

2 Worch J，Matthay KK，Neuhaus J，et al.Ethnic and racial differences in patients with Ewing sarcoma ［J］.Cancer，2010，116(4):983－988.

3 鄭淞文，王紹武，孫美玉，等.脛骨上段尤文肉瘤誤診為化膿性骨髓炎的影像學(xué)分析1例 ［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2012(4):302－303.

4 鄒雨珮，楊軼.肺骨外尤文肉瘤/外周原始神經(jīng)外胚葉腫瘤1例 ［J］.疑難病雜志，2012，11(4):306.

5 Potratz J，Dirksen U，Jurgens H，et al.E-wing sarcoma:clinical state－of－the－art［J］. Pediatr Hematol Oncol，2012，29(1):1－11.

6 Arndt CA，Rose PS，F(xiàn)olpe AL，et al.Common musculoskeletal tumors of childhood and adolescence ［J］.Mayo Clin Proc，2012，87(5):475－487.

7 孫洪瀑，許建波，肖硯斌，等.應(yīng)用人工全股骨假體置換治療股骨干ⅡB期腫瘤［J］.中國修復(fù)重建外科雜志，2008，22(8):1014－1015.

8 Abed YY，Beltrami G，Campanacci DA，et al.Biological reconstruction after resection of bone tumours around the knee:long－term followup ［J］.J Bone Joint Surg Br，2009，91(10):1366－1372.

9 張光明，徐中和，王建煒.旋轉(zhuǎn)成形術(shù)對骨腫瘤保肢的臨床應(yīng)用［J］.臨床解剖學(xué)雜志，2004，22(4):439 －440.

10 Highsmith MJ，Kahle JT，Bongiorni DR，et al.Safety，energy efficiency，and cost efficacy of the C－Leg for transfemoral amputees:a review of the literature［J］.Prosthet Orthot Int，2010，34(4):362 －377.

11 Yock TI，Krailo M，F(xiàn)ryer CJ，et al.Local control in pelvic Ewing sarcoma:analysis from INT－0091－－a report from the Children's Oncology Group ［J］.J Clin Oncol，2006，24(24):3838－3843.

12 Granowetter L，Womer R，Devidas M，et al.Dose－intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors:a Children's Oncology Group Study ［J］.J Clin Oncol，2009，27(15):2536－2541.

13 National Comprehensive Cancer Network.The NCCN clinical practice guidences in oncology(NCCN Guidelines):bone cancer.Version 2.2011［EB/OL］.http://www.nccn.org/professionals.

14 Rosenthal J，Pawlowska AB.High－dose chemotherapy and stem cell rescue for high－risk E-wing's family of tumors［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2011，11(2):251 －262.

15 孫元玨，張劍軍，何愛娜，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合羥基喜樹堿二線治療進展期尤文肉瘤的臨床觀察 ［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，11(16):1016－1019.

16 National Cancer Institute.Phase Ⅲ randomized study of standard induction chemotherapy comprising vincristine，dactinomycin，ifosfamide，and etoposide followed by consolidation chemotherapy comprising vincristine，dactinomycin，and ifosfamide versus high－dose busulfan and melphalan followed by autologous peripheral blood stem cell support with or without radiotherapy and/or surgery in patients with tumor of the Ewing's family［EB/OL］.(2012－04－09)http://www.cancer.gov.

17 臧杰，郭衛(wèi)，楊榮利，等.骨原發(fā)尤文肉瘤預(yù)后相關(guān)因素的分析［J］.中華外科雜志，2010，48(12):896－899.

18 Paulussen M，Ahrens S，Dunst J，et al.Localized Ewing tumor of bone:final results of the cooperative Ewing's Sarcoma Study CESS 86 ［J］.J Clin Oncol，2001，19(6):1818－1829.

19 Gupta AA，Pappo A，Saunders N，et al.Clinical outcome of children and adults with localized Ewing sarcoma:impact of chemotherapy dose and timing of local therapy［J］.Cancer，2010，116(13):3189 －3194.

20 Denecke T，Hundsdorfer P，Misch D，et al.Assessment of histological response of paediatric bone sarcomas using FDG PET in comparison to morphological volume measurement and standardized MRI parameters［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2010，37(10):1842－1853.

21 France KA，Anderson JL，Park A，et al.Oncogenic fusion protein EWS/FLI1 downregulates gene expression by both transcriptional and posttranscriptional mechanisms［J］.J Biol Chem，2011，286(26):22750－22757.

22 Le Deley MC，Delattre O，Schaefer KL，et al.Impact of EWS－ETS fusion type on disease progression in Ewing's sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor:prospectiveResultsfrom the cooperative Euro －E.W.I.N.G.99 trial ［J］.J Clin Oncol，2010，28(12):1982－1928.

23 Ginsberg JP，Goodman P，Leisenring W，et al.Long－term survivors of childhood Ewing sarcoma:report from the Childhood Cancer Survivor Study ［J］.J Natl Cancer Inst，2010，102(16):1272－1283.

24 鄧志平，牛曉輝.骨肉瘤和尤文肉瘤治療后發(fā)生第二惡性腫瘤 ［J］.實用腫瘤雜志，2009(5):521－524.

25 沈靖南，王晉，尹軍強，等.骨盆Ⅰ－Ⅱ－Ⅳ區(qū)肉瘤整塊切除后腰盆釘棒重建系統(tǒng)［J］.中華關(guān)節(jié)外科雜志:電子版，2012(3):349－354.

26 Childs SK，Kozak KR，F(xiàn)riedmann AM，et al.Proton radiotherapy for parameningeal rhabdomyosarcoma:clinical outcomes and late effects［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(2):635－642.

27 Levine AM，Coleman C，Horasek S.Stereotactic radiosurgery for the treatment of primary sarcomas and sarcoma metastases of the spine［J］.Neurosurgery，2009，64(2 Suppl):A54－59.

28 熊桑，鄭水兒，姚陽.IGF－1R在骨與軟組織肉瘤分子靶向治療研究中的進展［J］.癌癥進展，2011，9(3):289－294.

29 Odri GA，Dumoucel S，Picarda G，et al.Zoledronic acid as a new adjuvant therapeutic strategy for Ewing's sarcoma patients［J］.Cancer Res，2010，70(19):7610 －7619.

30 蘆斌，桑宏勛，王臻，等.體外誘導(dǎo)尤文肉瘤DC疫苗的特異性抗腫瘤免疫鑒定及初步臨床應(yīng)用報告 ［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008(4):296－301.