糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的Meta分析

沈 琪，歐陽小琳，楊 彤，黃賢貴，黃獻文，朱玉宸

原發(fā)性IgA腎病是一組不伴有系統(tǒng)性疾病，而以腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢IgA或以IgA為主的免疫球蛋白呈彌漫顆粒狀或團塊狀沉積，以血尿為主要臨床表現(xiàn)的腎小球腎炎。原發(fā)性IgA腎病是目前最為常見的腎小球疾病，也是我國最常見的慢性腎臟病和慢性腎功能不全的主要病因。自1968年Berger教授首先描述該病以來，眾多國內(nèi)外學(xué)者對其發(fā)病機制、病理與臨床、治療與預(yù)后做了大量研究，逐步認識到該病并不是一種良性病變，而是呈進展性，20%～30%的原發(fā)性IgA腎病患者可進展為慢性腎功能不全［1］，該病發(fā)病高峰年齡為20～40歲［2］。原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病機制復(fù)雜、涉及多種因素，因此到目前為止，尚無一個完全一致的、有效的治療方案。近年來，糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的隨機對照試驗增多，但糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的療效和安全性仍存在較多爭議。因此，本研究采用Meta分析方法對糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的療效和安全性進行評價，從而為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象為經(jīng)腎活檢術(shù)確診的原發(fā)性IgA腎病患者;(2)研究類型為隨機對照試驗和/或半隨機對照試驗 (quasi－RCT);(3)干預(yù)措施:試驗組采用糖皮質(zhì)激素 (試驗組 A)，或聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARBs)(試驗組B)，對照組采用安慰劑或空白對照或抗血小板藥物 (對照組A)，或ACEI或ARBs(對照組B)。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為繼發(fā)于過敏性紫癜、腎淀粉樣變性及病毒感染等IgA腎病患者，或原發(fā)性及兒童先天性腎病綜合征患者。

1.3 觀察指標(biāo) (1)主要觀察指標(biāo)，包括終末期腎病(ESRD)發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率等;(2)次要觀察指標(biāo)，包括24 h尿蛋白定量、腎小球濾過率、血清肌酐水平、不良反應(yīng) (胃部不適、食欲增加等)。

1.4 文獻檢索策略 按照Cochrane系統(tǒng)評價協(xié)作網(wǎng)腎臟病組提供的檢索策略，以“Human” “randomized－controlled－trial” “controlled － clinical－ trial” “blind” “berger's disease”“IgA nephropathy” “glomerulonephritis” “glucocorticoids”“ACEI” “ARB”為英文關(guān)鍵詞檢索Cochrane圖書館 (Cochrane central register of controlled trials，CENIRAL)及PubMed數(shù)據(jù)庫;以“人類”“隨機對照試驗”“對照臨床試驗”“盲法”“貝格爾病”“IgA腎病”“腎小球腎炎”“糖皮質(zhì)激素”“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”“血管緊張素受體阻斷劑”為中文關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及中文生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 (CBM);檢索范圍均從建庫至2013－02－28。同時手工檢索《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華腎臟病雜志》《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》《中華內(nèi)科雜志》《中華兒科雜志》《中國實用兒科雜志》《腎臟病透析與移植雜志》及腎臟病會議論文、內(nèi)部資料等灰色文獻。通過電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、直接與作者聯(lián)系及從圖書館購買等途徑獲取文獻全文。

1.5 文獻質(zhì)量評價方法 由兩位評價員獨立閱讀文獻題目和摘要，交叉核對納入文獻的評價結(jié)果，對于非英文文獻，先翻譯成英文或中文再進行評價，對文獻中未表述清楚的內(nèi)容直接與文獻通信作者聯(lián)系，如遇分歧則通過討論決定或與第三位評價員協(xié)商。依據(jù)Cochrane 5.0.2手冊推薦的隨機對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行文獻質(zhì)量評價，主要包括6項內(nèi)容:(1)隨機分配;(2)分配隱藏;(3)盲法;(4)數(shù)據(jù)完整;(5)選擇性報告研究結(jié)果;(6)其他偏倚來源。各項內(nèi)容以“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)進行判斷，6項內(nèi)容均為“是”者，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，文獻質(zhì)量為A級;≥1項為“不清楚”者文獻質(zhì)量為B級;≥1項為“否”者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，文獻質(zhì)量為C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane統(tǒng)計分析軟件包RevMan 5.0進行Meta分析，計數(shù)資料以比值比 (OR)及其95%CI表示;計量資料以加權(quán)均數(shù)差 (WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD)及其95%CI表示。按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進行亞組分析，并采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P≥0.1，I2≤50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;當(dāng)亞組內(nèi)各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.1，I2＞50%)時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;檢驗水準(zhǔn)α=0.05。當(dāng)亞組分析樣本量足夠大時，以O(shè)R的對數(shù) (logOR)為橫坐標(biāo)，logOR標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)(1/SElogOR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，分析可能的發(fā)表偏倚，若漏斗圖對稱則說明不存在發(fā)表偏移，若漏斗圖不對稱則說明存在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初步檢索共獲得文獻968篇，其中英文文獻895篇，中文文獻73篇。根據(jù)文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，并排除5篇非隨機對照試驗［3－7］文獻后，最終納入13篇符合條件的文獻［8－20］，均為英文文獻，共包括818例原發(fā)性IgA腎病患者，其中試驗組396例，對照組422例。文獻［13－14］為同一研究不同時期的結(jié)果，故按照2篇文獻來處理;文獻 ［17］為交叉隨機對照試驗，且數(shù)據(jù)不全，故未納入統(tǒng)計分析。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本情況詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of literature screening

2.2 文獻質(zhì)量 納入的13篇文獻均提及隨機分配方法，其中9 篇［8－9，11－15，19－20］采用了正確的隨機分配方法，2 篇［8，12］采用了分配隱藏，1篇［12］采用了盲法，余文獻均未采用盲法或未提及;13篇均報道了失訪和退出情況，質(zhì)量評價結(jié)果均為B級 (見表2)。

表1 納入文獻的基本情況Table 1 General data of included studies

表2 納入文獻的質(zhì)量評價Table 2 Quality of included studies

2.3 試驗組A與對照組A比較的Meta分析結(jié)果

2.3.1 ESRD 發(fā)生率 8 篇文獻［8－11，13－14，16，20］報道了 ESRD 發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.68)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A患者ESRD發(fā)生率低于對照組A〔OR=0.29，95%CI(0.15，0.57)，P=0.0002，見圖2〕。

2.3.2 肌酐倍增發(fā)生率 8 篇文獻［8－9，11，13－16，20］報道了肌酐倍增發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=28%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A患者肌酐倍增發(fā)生率低于對照組A〔OR=0.29，95%CI(0.18，0.47)，P ＜0.00001，見圖2〕。

2.3.3 緩解率 1篇文獻［9］報道了緩解率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A患者緩解率高于對照組A〔OR=25.00，95%CI(1.29，483.99)，P=0.03，見圖2〕。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 1篇文獻［10］報道了胃部不適及食欲增加發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者胃部不適〔OR=4.89，95%CI(1.51，15.86)，P=0.008，見圖2〕及食欲增加〔OR=5.60，95%CI(1.91，16.40)，P=0.002，見圖2〕發(fā)生率均高于對照組A。

2.3.5 24 h 尿蛋白定量 8 篇文獻［8－9，11－13，15－16，20］報道了 24 h尿蛋白定量，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.59)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A患者24 h尿蛋白定量少于對照組A〔SMD=－0.49，95%CI(－0.67，－0.30)，P＜0.00001，見圖3〕。

2.3.6 血清肌酐水平 5 篇文獻［8－9，11，13，15］報道了血清肌酐水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=85%，P＜0.0001)，采用隨機效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A與對照組A患者血清肌酐水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD= － 23.98，95%CI(－ 53.93，5.96)，P=0.12，見圖4〕。

2.3.7 腎小球濾過率 4 篇文獻［9，13，15－16］報道了腎小球濾過率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=53%，P=0.09)，采用隨機效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A患者腎小球濾過率高于對照組A〔WMD=17.87，95%CI(4.93，30.82)，P=0.007，見圖4〕。

圖2 試驗組A和對照組A患者ESRD發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta－analysis for comparison of incidence of ESRD，doubling Scr，remission of proteinuria and adverse effects between A－treatment group and A－control group

圖3 試驗組A和對照組A患者24 h尿蛋白定量比較的Meta分析結(jié)果Figure 3 Meta－analysis for comparison of 24 h urinary protein excretion between A－treatment group and A－control group

圖4 試驗組A和對照組A患者血清肌酐水平、腎小球濾過率比較的Meta分析結(jié)果Figure 4 Meta－analysis for comparison of serum creatinine and GFR between A－treatment group and A－control group

2.4 試驗組B與對照組B比較的Meta分析結(jié)果

2.4.1 ESRD發(fā)生率 2篇文獻［18－19］報道了 ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，兩研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組B患者ESRD發(fā)生率低于對照組B〔OR=0.14，95%CI(0.02，0.80)，P=0.03〕。

2.4.2 肌酐倍增發(fā)生率 2篇文獻［18－19］報道了肌酐倍增發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，兩研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組B患者肌酐倍增發(fā)生率低于對照組 B〔OR=0.11，95%CI(0.03，0.40)，P=0.0007〕。

2.4.3 緩解率 2篇文獻［18－19］報道了緩解率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，兩研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.48)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗組B與對照組B患者緩解率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.78，95%CI(0.90，3.51)，P=0.10〕。

2.4.4 24 h尿蛋白定量 1篇文獻［19］報道了24 h尿蛋白定量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組B患者24 h尿蛋白定量少于對照組B〔WMD= －0.53，95%CI(－0.89，－0.17)，P=0.004〕。

2.5 發(fā)表偏倚 試驗組A和對照組A患者ESRD發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖顯示，圖形不對稱 (見圖5)，存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 試驗組A和對照組A患者ESRD發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of the incidence of ESRD，doubling Scr，remission of proteinuria and adverse effects between A－treatment group and A－control group

3 討論

原發(fā)性IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎［21］，約占我國所有原發(fā)性腎小球疾病病理類型的40%［22－23］，且近年來其發(fā)病率呈上升趨勢［22］。既往研究認為原發(fā)性IgA腎病一般呈良性過程，無需積極干預(yù)，但近年研究表明只有50%的原發(fā)性IgA腎病呈持續(xù)性的良性病變，而另外50%的原發(fā)性IgA腎病呈進展性并在10～20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎衰竭［24］。因此，重視進展性原發(fā)性IgA腎病的早期診斷和早期干預(yù)，對改善原發(fā)性IgA腎病患者遠期預(yù)后具有重要意義。自1999年循證醫(yī)學(xué)被引入到原發(fā)性IgA腎病的治療以來，糖皮質(zhì)激素一直被認為是降低ESRD及減少蛋白尿的有效藥物［25］。

本研究共納入13篇關(guān)于糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病療效和安全性的文獻，均為英文文獻，文獻質(zhì)量為B級，存在低度風(fēng)險偏倚，故證據(jù)可信較度較高。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組A患者ESRD、肌酐倍增發(fā)生率低于對照組A，緩解率、胃部不適及食欲增加發(fā)生率高于對照組A，24 h尿蛋白定量少于對照組A，腎小球濾過率高于對照組A，提示糖皮質(zhì)激素可以降低原發(fā)性IgA腎病患者ESRD、肌酐倍增發(fā)生率，減少蛋白尿，提高緩解率及腎小球濾過率，但應(yīng)注意胃部不適及食欲增加等不良反應(yīng);試驗組B患者ESRD、肌酐倍增發(fā)生率低于對照組B，24 h尿蛋白定量少于對照組B，但緩解率間無明顯差異，提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ACEI或ARBs可以降低ESRD、肌酐倍增發(fā)生率，減少24 h尿蛋白定量，表明糖皮質(zhì)激素可以有效保護腎功能，減少蛋白尿，其仍是治療原發(fā)性IgA腎病的首選藥物。筆者前期進行的Meta分析得出，ACEI或ARBs可以有效降低原發(fā)性IgA腎病患者蛋白尿的結(jié)論［26］。本研究進一步證實糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ACEI或ARBs較單用ACEI或ARBs能更有效地保護原發(fā)性IgA腎病患者腎功能，減少蛋白尿，改善患者預(yù)后。

本研究存在的局限性:(1)納入文獻質(zhì)量等級均為B級，總體質(zhì)量不高，且均為小樣本研究，有可能存在選擇偏倚、實施偏倚及測量偏倚;(2)各研究隨訪時間長短不一，多數(shù)研究隨訪時間較短，最長者為120個月，而糖皮質(zhì)激素能否最終減低原發(fā)性IgA腎病患者ESRD發(fā)生率等終點指標(biāo)還有待更長隨訪時間的隨機對照試驗驗證;(3)各研究藥物劑型、劑量、療程等不完全統(tǒng)一，合并效應(yīng)量時有不同程度的刪減，無法對所有信息進行評價;(4)研究對象絕大多數(shù)為成人患者，所得結(jié)論不能用于原發(fā)性IgA腎病患兒療效及安全性的評價。

1 Monteiro RC，Moura IC，Launay P，et al.Pathogenic significance of IgA receptor interactions in IgA nephropathy ［J］.Trends Mol Med，2002，8(10):464－468.

2 Barratt J，F(xiàn)eehally J.IgA nephropathy ［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):2088－2097.

3 Katafuchi R，Ninomiya T，Mizumasa T，et al.The improvement of renal survival with steroid pulse therapy in IgA nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23(12):3915 －3920.

4 Moriyama T，Honda K，Nitta K，et al.The effectiveness of steroid therapy for patients with advanced IgA nephropathy and impaired renal function ［J］.Clin Exp Nephrol，2004，8(3):237－242.

5 Kobayashi Y，Hiki Y，F(xiàn)ujii K，et al.Effect of corticosteroids on renal function in progressive IgA nephropathy－long－term follow－up study［J］.Nihon Jinzo Gakkai Shi，1988，30(9):1135 －1142.

6 Uzu T，Harada T，Ko M，et al.Effect of corticosteroid therapy on the progression of IgA nephropathy with moderate proteinuria［J］.Clin Exp Nephrol，2003，7(3):210 －214.

7 Horita Y，Tadokoro M，Taura K，et al.Prednisolone co－ administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy［J］.Ren Fail，2007，29(4):441 －446.

8 Julian BA，Barker C.Alternate－day prednisone therapy in IgA nephropathy.Preliminary analysis of a prospective，randomized，controlled trial［J］.Contrib Nephrol，1993(104):198 －206.

9 Lai KN，Lai FM，Ho CP，et al.Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome:a long － term controlled trial［J］.Clin Nephrol，1986，26(4):174 －180.

10 Hogg RJ，Lee J，Nardelli N，et al.Clinical trial to evaluate omega －3 fatty acids and alternate day prednisone in patients with IgA nephropathy:report from the Southwest Pediatric Nephrology Study Group［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(3):467 －474.

11 Katafuchi R，Ikeda K，Mizumasa T，et al.Controlled，prospective trial of steroid treatment in IgA nephropathy:a limitation of low－dose prednisolone therapy［J］.Am J Kidney Dis，2003，41(5):972－983.

12 Koike M，Takei T，Uchida K，et al.Clinical assessment of low －dose steroid therapy for patients with IgA nephropathy:a prospective study in a single center［J］.Clin Exp Nephrol，2008，12(4):250－255.

13 Pozzi C，Bolasco PG，F(xiàn)ogazzi GB，et al.Corticosteroids in IgA nephropathy:a randomized controlled trial［J］.Lancet，1999，353(9156):883－887.

14 Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long－term results of a randomized，controlled trial［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157 －163.

15 Shoji T，Nakanishi I，Suzuki A，et al.Early treatment with corticosteroids ameliorates proteinuria，proliferative lesions，and mesangial phenotypic modulation in adult diffuse proliferative IgA nephropathy［J］.Am J Kidney Dis，2000，35(2):194 －201.

16 Kobayashi Y，Hiki Y，Kokubo T，et al.Steroid therapy during the early stage of progressive IgA nephropathy.A 10－year follow－up study［J］.Nephron，1996，72(2):237－242.

17 Welch TR，F(xiàn)ryer C，Shely E，et al.Double－blind，controlled trial of short－term prednisone therapy in immunoglobulin A glomerulonephritis［J］.J Pediatr，1992，121(3):474 －477.

18 Manno C，Torres DD，Rossini M，et al.Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE－inhibitors with long－term follow－up in proteinuric IgA nephropathy ［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(12):3694－3701.

19 Lv J，Zhang H，Chen Y，et al.Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACE inhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy:a randomized controlled trial［J］.Am J Kidney Dis，2009，53(1):26 －32.

20 Locatelli F，Pozzi C，Del Vecchio L，et al.Role of proteinuria reduction in the progression of IgA nephropathy ［J］.Ren fail，2001，23(3/4):495－505.

21 Donadio JV，Grande JP.IgA nephropathy ［J］.N Engl J Med，2002，347(10):738－748.

22 劉剛，馬序竹，鄒萬忠，等.腎活檢患者腎臟病構(gòu)成十年對比分析 ［J］.臨床內(nèi)科雜志，2004，21(12):834－838.

23 秦巖，李學(xué)旺，李航，等.495例IgA腎病患者腎臟累積生存率分析［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2004，26(2):160－163.

24 Berthoux FC，Mohey H，Afiani A.Natural history of primary IgA nephropathy［J］.Semin Nephrol，2008，28(1):4－9.

25 Samuels JA，Strippoli GF，Craig JC，et al.Immunosuppressive treatments for immunoglobulin A nephropathy:a meta－analysis of randomized controlled trials［J］.Nephrology(Carlton)，2004，9(4):177－185.

26 沈琪，歐陽小林，黃獻文，等.抗高血壓類藥物治療IgA腎病的Meta分析 ［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(3):904－910.