降壓藥對冠心病合并高血壓患者血管結(jié)構(gòu)作用的Meta分析

張藝軍，吳平生，鐘武裝

由于冠狀動脈粥樣硬化患者的血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌供血不足是冠心病患者發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)?？s小冠狀動脈斑塊將改善冠心病患者的心肌供血，對冠心病患者意義重大。因此，這也是長期以來廣大學(xué)者的研究熱點(diǎn)。大量的動物實驗結(jié)果表明，不同的降壓藥除有降壓作用外，還可以縮小血管的斑塊。相關(guān)的臨床研究主要以體外超聲來檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化，但結(jié)果不同，目前尚無明確的結(jié)論［1－4］。血管內(nèi)超聲 (intravascular ultrasound，IVUS)是近年來發(fā)展起來的一項新技術(shù)，已經(jīng)成為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”［5］，可以更加準(zhǔn)確地反映冠狀動脈血管的結(jié)構(gòu)情況。目前，通過IVUS來評價經(jīng)過降壓治療后冠心病合并高血壓患者的冠狀動脈斑塊體積變化的研究不多，國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)的Meta分析和大型前瞻性的臨床研究來闡明該問題。本研究通過收集采用IVUS檢測經(jīng)過降壓治療后冠心病合并高血壓患者的冠狀動脈結(jié)構(gòu)變化的前瞻性隨機(jī)對照試驗 (RCT)，并進(jìn)行Meta分析，旨在明確降壓藥是否對冠心病合并高血壓患者的血管結(jié)構(gòu)有作用，從而為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:RCT，無論是否采用盲法，語種限于中英文;(2)研究對象:根據(jù)1979年WHO頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為冠心病合并高血壓的患者，不限年齡、性別;(3)干預(yù)措施:采用鈣離子拮抗劑 (CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)、β－受體阻滯劑、利尿劑等降壓藥進(jìn)行治療;(4)觀察指標(biāo):通過IVUS檢測的冠狀動脈斑塊縮小體積;(5)治療時間:至少12個月。

1．1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動物實驗及非原始文獻(xiàn);(2)研究對象為繼發(fā)性高血壓;(3)研究對象血壓正常;(4)治療時間不足12個月;(5)未采用IVUS檢測冠狀動脈斑塊體積的變化;(6)非RCT文獻(xiàn)。

1．2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床隨機(jī)對照試驗資料庫 (CCRCT)、PubMed、EMBase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP)。篩選中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2013年8月。中文檢索詞:“高血壓”“隨機(jī)對照試驗”“隨機(jī)”“對照”“動脈斑塊體積” “血管內(nèi)超聲”。英文檢索詞: “hypertension”“RCT”“random”“control”“Antihypertensive drugs”“Atheroma plaque”“IVUS”。

由兩位研究者通過交叉核對納入研究的相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過EndNote和人工篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，得到最終資料。凡是在篩選中存在分歧的和難以確定的文獻(xiàn)向第3位研究者咨詢解決，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)給出明確的原因。

1．3 資料提取 由2名評價員應(yīng)用統(tǒng)一資料提取表分別獨(dú)立地提取資料，并互相核實，待結(jié)果準(zhǔn)確無誤后再將結(jié)果用RevMan 5．0軟件錄入。提取的資料包括:(1)文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源;(2)研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施，納入文獻(xiàn)的樣本量等;(3)觀察指標(biāo)。

1．4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer's Handbook RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行，主要從“隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況”4個方面對文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。如果文獻(xiàn)完全滿足以上4個方面，則意味著低度風(fēng)險，方法學(xué)質(zhì)量較高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;如果文獻(xiàn)部分滿足標(biāo)準(zhǔn)，或文獻(xiàn)中未報告足夠的信息讓研究者對相應(yīng)的條目進(jìn)行判斷，則將該條目定為不清楚，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度;如果文獻(xiàn)有1項或1項以上標(biāo)準(zhǔn)不正確，或者完全不滿足以上4個方面，則意味著高風(fēng)險，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性較高。

1．5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5．0軟件進(jìn)行Meta分析，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD)及其95%CI表示。以P值及I2值評估各研究間的異質(zhì)性，若P≥0．1和I2≤50%，則表示不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型;若P＜0．1和I2＞50%，則表示存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析異質(zhì)性來源，如果因不同研究的方法學(xué)質(zhì)量差距過大造成，可進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)研究間存在明顯的異質(zhì)性時，只對其進(jìn)行描述性分析，并對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 檢索結(jié)果 按照文獻(xiàn)檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)的英文文獻(xiàn)9 052篇，中文文獻(xiàn)10篇，篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 The flow diagram of literature filtering

2．2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的3篇文獻(xiàn)［7－9］中，共有719例患者，其中使用降壓藥的治療組為418例，對照組為301例(見表1)。

2．3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的3篇文獻(xiàn)均采用了RCT和盲法，無分配隱藏;均未出現(xiàn)失訪或提前退出試驗患者。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高 (見表2)。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2 The evaluation of the quality of the included literatures

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Characteristics of the included literatures

2．4 Meta分析結(jié)果 3篇文獻(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0．1，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組患者冠狀動脈斑塊縮小體積與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD= － 1．10，95%CI(－ 3．86，1．65)，P ＞ 0．05，見圖2〕。

圖2 治療組與對照組冠狀動脈斑塊縮小體積比較的Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta－analysis of the reduced coronary plaque volume between the two groups

2．5 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖結(jié)果顯示圖形基本對稱，提示結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性小 (見圖3)。

圖3 發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 3 Funnel plot for pooled analysis

3 討論

高血壓是冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素。血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓最早期和最重要的血管損害。動脈內(nèi)膜中層厚度增加是動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志［10］。以往廣大學(xué)者認(rèn)為頸動脈內(nèi)膜中層厚度與心肌梗死和缺血性腦卒中直接相關(guān)，并把頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加作為冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子，通過檢測冠心病高?；颊叩念i動脈內(nèi)膜中層厚度以及斑塊情況，來觀察多種降壓藥對冠心病患者血管結(jié)構(gòu)的影響，從而發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑有逆轉(zhuǎn)動脈斑塊的作用［11］。比較各種降壓藥之間的作用，發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑較其他降壓藥的作用強(qiáng)。

Wang等［12］將1996—2005年不同類型的降壓藥對頸動脈內(nèi)膜中層厚度影響的22個RCT進(jìn)行匯總分析，納入高血壓合并糖尿病或者冠心病的患者3 329例，發(fā)現(xiàn)ACEI、CCB、β受體阻滯劑均能使患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少，與對照組(使用安慰劑)相比每年使患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少7 μm。同時有一項納入4 564例冠心病合并高血壓患者的研究，比較了使用CCB、ACEI、ARB或α受體阻滯劑與使用利尿劑或β受體阻滯劑的療效，雖然以上藥物的降壓作用類似，但是CCB、ACEI、ARB較利尿劑或β受體阻滯劑每年可以使患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少3μm，提示CCB、ACEI、ARB或者α受體阻滯劑在減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度方面療效優(yōu)于利尿劑和 β 受體阻滯劑［11，13－17］。

IVUS是一種獨(dú)特的臨床超聲成像工具，其利用導(dǎo)管將一高頻微型超聲探頭導(dǎo)入血管腔內(nèi)進(jìn)行探測，再經(jīng)電子成像系統(tǒng)來顯示血管組織結(jié)構(gòu)和幾何形態(tài)的微細(xì)解剖信息。由于IVUS能實時顯示動脈血管壁、管腔以及動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)特征，并能對血管斑塊的性質(zhì)做出定性和定量分析，因此IVUS較體外超聲有無可比擬的優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于臨床，成為診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)。

由于IVUS能更準(zhǔn)確地反映動脈粥樣硬化血管的結(jié)構(gòu)變化情況，因此本研究收集以IVUS作為檢測手段的文獻(xiàn)，通過直接行IVUS能更加直觀地分析降壓藥對冠心病患者血管結(jié)構(gòu)的作用。但符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)很少，比較不同降壓藥對血管斑塊作用的文獻(xiàn)則更少。ENCOREⅡ和CAMELOT研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CCB或ACEI治療后的冠心病患者，其冠狀動脈斑塊體積的變化不大;同時該兩項研究結(jié)果表明，CCB在臨床上抗動脈粥樣硬化的作用較其在動物實驗中的作用小;而且CCB或ACEI雖然能持久地改善冠狀動脈的功能障礙，但是不能縮小或逆轉(zhuǎn)斑塊［8－9］。這與之前得到的關(guān)于降壓藥能顯著地逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度的研究結(jié)果不一致［12］。通過對這3篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，提示降壓藥對冠心病患者血管斑塊的體積改變與對照組無明顯差異，即對冠心病患者的血管結(jié)構(gòu)影響不大。

本研究的局限性在于:(1)納入的文獻(xiàn)和研究對象不多，這將影響Meta分析檢驗效能。IVUS作為一種有創(chuàng)性、技術(shù)性要求較高的檢查，具有更加準(zhǔn)確、直觀的優(yōu)點(diǎn)，但是通常采用IVUS檢測或復(fù)查的患者不多，且能完成該項檢查的患者也較少，因此滿足條件的文獻(xiàn)不多，從而影響了對結(jié)論的推斷。(2)未檢索其他語種的RCT，可能造成分布偏倚。(3)納入研究所使用的降壓藥不同。(4)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者病情相對較重，因此推測這可能是造成與以往研究結(jié)論不同的原因。因為通常采用IVUS檢測的冠心病合并高血壓的患者已經(jīng)不處于高血壓早期，區(qū)別于一般以頸動脈內(nèi)膜中層厚度作為檢測指標(biāo)的研究。(5)通過IVUS檢測的血管，只代表所測量區(qū)段的冠狀動脈病變，不能完整地反映整個動脈的情況，所以也不能完全、詳細(xì)地反映整個冠狀動脈斑塊的情況。(6)各研究中的患者均受到多種因素的影響，如對照組的冠心病患者同時口服了降脂藥、抗血小板聚集的藥物，干擾了對斑塊體積變化的觀察，縮小了各組間斑塊變化的差異。如果進(jìn)行亞組分析，會減少一些干擾因素，但是因為納入文獻(xiàn)不多，不能進(jìn)一步深入分析。因此，今后還需要繼續(xù)采用IVUS進(jìn)行更長時間的跟蹤或隨訪。

綜上所述，由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高，發(fā)表偏倚的可能性較小，因此得出的結(jié)果可靠，對臨床有一定的指導(dǎo)意義。但是由于所納入的文獻(xiàn)并不多，影響了對結(jié)論的推斷，因此今后還需要更多大型的RCT來進(jìn)一步補(bǔ)充論證，從而為臨床合理地選擇降壓藥提供更多依據(jù)。

1 Ikeda H，Minamikawa J，Nakamura Y，et al．Comparison of effects of amlodipine and angiotensin receptor blockerson the intima－media thickness of carotid arterialwall(AAA study:amlodipine vs．ARB in atherosclerosis study) ［J］．Diabetes Res Clin Pract，2009，83(1):50－53．

2 Gao N，Zhang W，Zhang YZ，et al．Carotid intima－media thickness in patients with subclinical hypothyroidism:a meta－ analysis［J］．Atherosclerosis，2013，227(1):18 －25．

3 Zanchetti A，Hennig M，Hollweck R，et al．Baseline values but not treatment－induced changes in carotid intima－media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensive patients:findings in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis(ELSA) ［J］．Circulation，2009，120(12):1084－1090．

4 Napoli C，Bruzzese G，Ignarro LJ，et al．Long－ term treatment with sulfhydryl angiotensin－converting enzyme inhibition reduces carotid intima－media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild tomoderate primary hypertension ［J］．Am Heart J，2008，156(6):1154，e1－e8．

5 Kovarnik T，MintzGS，Karetova D，et al．Intravascular ultrasound assessment of coronary artery involvement in Fabry disease［J］．J Inherit Metab Dis，2008，31(6):753 －760．

6 Higgins JPT，Green S．Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5．0．2 ［M］．The Cochrane Collaboration，2008．

7 Hirohata A，Yamamoto K，Miyoshi T，et al．Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosisa serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS(impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis:evaluation by intravascular ultrasound)trial［J］．JAm Coll Cardiol，2010，55(10):976 －982．

8 Lüscher TF，Pieper M，Tendera M，et al．A randomized placebo －controlled study on the effect of nifedipine on coronary endothelial function and plaque formation in patients with coronary artery disease:the ENCOREⅡ study［J］．Eur Heart J，2009，30(13):1590 －1597．

9 Brener SJ，Ivanc TB，Poliszczuk R，et al．Antihypertensive therapy and regression of coronary artery disease:insights from the Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis(CAMELOT)and Norvasc for Regression ofManifestAtherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation(NORMALISE)trials［J］．Am Heart J，2006，152(6):1059 －1063．

10 胡大一．高血壓合并冠心病治療中的幾個問題 ［J］．中國醫(yī)刊，2012，47(4):95．

11 Okura T，Watanabe S，Kurata M，et al．Long－term effectsof angiotensinⅡreceptor blockade with valsartan on carotid arterial stiffness and hemodynamic alterations in patients with essential hypertension［J］．Clin Exp Hypertens，2008，30(5):415 －422．

12 Wang JG，Staessen JA，Li Y，et al．Carotid intima－ media thickness and antihypertensive treatment:a meta－analysis of randomized controlled trials［J］．Stroke，2006，37(7):1933－1940．

13 Ostling G，Gon?alves I，Wikstrand J，et al．Long － term treatment with low－dosemetoprolol CR/XL is associated with increased plaque echogenicity:the Beta－blocker Cholesterol－lowering Asymptomatic Plaque Study(BCAPS) ［J］．Atherosclerosis，2011，215(2):440－445．

14 Uchiyama－ Tanaka Y，Mori Y，Kishimoto N，et al．Comparison of the effects of quinapril and losartan on carotid artery intima－media thickness in patients with mild－to－moderate arterial hypertension［J］．Kidney Blood Press Res，2005，28(2):111 －116．

15 Terpstra WF，May JF，Smit AJ，et al．Effects of amlodipine and lisinopril on intima－media thickness in previously untreated，elderly hypertensive patients(the ELVERA trial) ［J］．JHypertens，2004，22(7):1309－1316．

16 Sonoda M，Aoyagi T，Takenaka K，et al．A one－year study of the antiatherosclerotic effectof the angiotensin－Ⅱreceptor blocker losartan in hypertensive patients．A comparison with angiotension－converting enzyme inhibitors［J］．Int Heart J，2008，49(1):95－103．

17 Ichihara A，Kaneshiro Y，Sakoda M，et al．Add－on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker ［J］．J Cardiovasc Pharmacol，2007，49(3):161－166．