川芎嗪對老年患者體外循環(huán)心臟手術炎性反應及術后認知功能的影響

吳 晉，陳益君，黃長順

術后認知功能障礙 (postoperative cognitive dysfunction，POCD)是術后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為手術麻醉后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)記憶力、注意力、社會適應能力下降，語言理解力受損，甚至還能發(fā)展為永久性的認知障礙 (如阿爾茨海默病或癡呆)［1－2］。研究發(fā)現(xiàn)，高齡和心臟手術尤其是體外循環(huán) (cardiopulmonary bypass，CPB)心臟手術是POCD的危險因素，CPB可引起炎性因子的釋放，導致POCD，甚至也可能是阿爾茨海默病的誘因之一［3－4］。川芎嗪功擅活血行氣、祛風止痛，可通過多種途徑保護內(nèi)皮細胞，抑制內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，抑制炎性反應［5－6］。川芎嗪能否減輕CPB心臟手術后認知功能障礙，目前仍不清楚。本研究旨在探討川芎嗪對老年患者CPB心臟手術炎性反應及術后認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2013年4月在寧波第一醫(yī)院擇期行單瓣膜 (左房室瓣或主動脈瓣)置換術的風濕性心臟瓣膜病患者40例，其中男17例，女23例;年齡60～82歲，平均 (69.0±6.1)歲;心功能Ⅱ～Ⅲ級;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準:(1)合并冠心病、心肌梗死者;(2)瓣膜病再次行瓣膜置換術者;(3)患有免疫系統(tǒng)疾病者;(4)患有血液系統(tǒng)疾病者;(5)肝腎功能嚴重不全者;(6)術前使用糖皮質激素者;(7)術前簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分＜23分及術前有認知功能下降者;(8)長期服用鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、酗酒者。采用隨機雙盲法將入選患者分為川芎嗪組 (20例)和對照組 (20例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，將研究內(nèi)容告知患者或其親屬并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉及CPB方法 術前常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、血氧飽和度、鼻咽部體溫，局麻下左橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)血壓及連續(xù)心排量 (CCO)，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓 (CVP)，術中監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(BIS)，維持BIS為40～60。兩組患者全身麻醉誘導均采用靜脈注射咪達唑侖、依托咪酯、舒芬太尼和羅庫溴銨，麻醉維持均采用間斷靜脈追加舒芬太尼、羅庫溴銨及復合吸入麻醉，正中切口開胸，肝素3 mg/kg抗凝，保持激活全血凝固時間 (ACT)＞480 s?；颊呔谥械蜏谻PB下實施心內(nèi)直視術，使用Joster人工心肺機和膜肺，選用復方乳酸鈉林格氏液、羥乙基淀粉作為基礎預充液，同時加入適量肝素、甲潑尼龍琥珀酸鈉 (甲強龍)、20%甘露醇及5%碳酸氫鈉。術中采用中低溫，流量 ＞50 ml·kg－1·min－1，血細胞比容 (HCT)約25%。阻斷升主動脈后，采用灌注4∶1氧合冷血停跳液進行心肌保護。心內(nèi)操作基本結束時及時復溫，根據(jù)監(jiān)測結果調整血氣及電解質等各項指標，為心臟復蘇創(chuàng)造有利條件。CPB停機后常規(guī)給予魚精蛋白中和肝素，復查HCT、動脈血氣分析、電解質、ACT，檢查血流動力學指標、尿量，及時補充碳酸氫鈉、電解質、魚精蛋白、紅細胞、血漿，必要時補充冷沉淀、血小板，糾正凝血功能障礙，并繼續(xù)保溫。兩組患者麻醉方法、CPB方法和手術步驟相同。

1.2.2 給藥方法 川芎嗪組于麻醉誘導前頸內(nèi)靜脈開放后靜脈滴注川芎嗪 (0.12 g/支，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司產(chǎn))3 mg/kg，20 min內(nèi)滴完，CPB預充液中也加入川芎嗪3 mg/kg;對照組給予等容量的0.9%氯化鈉溶液。

1.2.3 標本采集與測定 于CPB前 (T1)、CPB結束時 (T2)、CPB心臟手術后2 h(T3)、CPB心臟手術后24 h(T4)、CPB心臟手術后72 h(T5)5個時間點分別采集肘靜脈血3 ml置于促凝管中，離心后留取血清測超敏C反應蛋白 (hs－CRP)、白介素 (IL) －6、IL－10水平。采用Olympus AU2700全自動生化儀及免疫比濁法 (試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司)檢測hs－CRP;采用ELISA法 (試劑盒購自美國RB公司)檢測IL－6、IL－10。為排除血液稀釋的影響，需對上述檢測指標的數(shù)值進行矯正，矯正值=實測值×轉流前HCT值/實際HCT值。固定由1名不知分組情況的醫(yī)生用MMSE評估患者CPB心臟手術前1 d(t1)、CPB心臟手術后1 d(t2)和CPB心臟手術后3 d(t3)的認知功能狀態(tài)，MMSE分值＜23分即認為患有POCD。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以 ()表示，采用t檢驗和雙因素重復測量方差分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 川芎嗪組和對照組患者手術順利，安全度過圍術期，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者的性別構成、年齡、體質量、ASA分級、手術類別、升主動脈阻斷時間、CPB時間、住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組患者炎性因子比較 兩組患者hs－CRP、IL－6、IL－10在不同時間點比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與T1比較，兩組患者hs－CRP、IL－6、IL－10在T2、T3、T4、T5時間點均升高 (P＜0.05)。兩組比較，川芎嗪組患者hs－CRP、IL－6在T2、T3、T4、T5時間點低于對照組 (P＜0.05);川芎嗪組患者IL－10在T2、T3時間點高于對照組 (P＜0.05);而兩組IL－10在T4、T5時間點比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.3 兩組患者MMSE評分及POCD比較 兩組患者MMSE評分在不同時間點比較，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者t2、t3時間點MMSE評分均低于t1，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);且t2、t3時間點均出現(xiàn)了認知功能下降。組間比較，川芎嗪組患者t2、t3時間點MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);川芎嗪組t2、t3時間點POCD的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表3)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組患者各時間點炎性因子比較 ()Table 2 Comparison of inflammatory factors at each time point between the two groups

表2 兩組患者各時間點炎性因子比較 ()Table 2 Comparison of inflammatory factors at each time point between the two groups

注:hs－CRP=超敏C反應蛋白，IL－6=白介素6，IL－10=白介素10，T1=CPB前，T2=CPB結束時，T3=CPB心臟手術后2 h，T4=CPB心臟手術后24 h，T5=CPB心臟手術后72 h;與T1比較，*P＜0.01;與川芎嗪組比較，△P＜0.05

表3 兩組患者MMSE評分及POCD比較Table 3 Comparison of MMSE score and POCD between the two groups

3 討論

國外有研究對比了老年患者CPB下冠狀動脈旁路移植術和全麻全髖關節(jié)置換術后POCD的發(fā)生率，前者術后7 d POCD的發(fā)生率 (43.0%)遠高于后者(17.0%)［7］。Gao 等［4］研 究 也發(fā)現(xiàn)，在 心 臟 手 術 后POCD發(fā)生率可高達40.0%，CPB引起炎性因子 (IL－6、IL－10、TNF－α)的釋放，會導致POCD的形成，甚至可能進一步誘發(fā)阿爾茨海默病。除了上述炎性因子外，Gunstad等［8］還發(fā)現(xiàn)hs－CRP能顯著影響人的認知功能。CPB引起的多個非生理因素的影響，如血液與CPB管道等異物的直接接觸、心肺等多臟器的缺血再灌注損傷、手術創(chuàng)傷和臟器的低灌注等都可導致補體活化、中性粒細胞激活和大量炎性遞質釋放，引起廣泛的血管內(nèi)皮細胞激活或損傷［9－11］。炎性反應誘發(fā)內(nèi)皮細胞彌漫性激活，在細胞表面過量表達細胞間黏附分子 (P－選擇素、血管細胞黏附分子、細胞間黏附分子)，引起中性多核細胞和血管壁的黏附［12］，并再次激活內(nèi)皮細胞使其發(fā)生功能及結構的改變。內(nèi)皮細胞通過多種途徑參與凝血反應［13］，并且吸引白細胞黏附而參與炎性反應［14－15］。另外，CPB中血小板被激活，借助細胞膜表面的腫瘤壞死因子受體CD40L或P－選擇素黏附于血管內(nèi)皮表面，并通過活化凝血因子和抑制纖維溶解酶、活化的血小板釋放IL－8和血小板第4因子來激活中性粒細胞和內(nèi)皮細胞，從而加劇炎性反應［16］。

近來許多報道表明，川芎嗪可通過多種途徑保護內(nèi)皮細胞，是目前研究的熱點［17－18］。川芎嗪能抑制正常體外培養(yǎng)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生內(nèi)皮素 (ET)，通過使ET和NO動態(tài)平衡狀態(tài)得到改善來減輕病變血管的收縮和痙攣，改善缺血癥狀［5］。有研究表明，川芎嗪可能通過抑制內(nèi)皮細胞黏附分子的表達來抑制炎性反應［6］。另有學者采用電子自旋共振自旋捕集技術觀察川芎嗪對多形核白細胞趨化性和呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的氧自由基的影響，證實川芎嗪能清除氧自由基，抑制局灶性缺血區(qū)多形核白細胞的趨化、聚集、吸附［19］。本研究結果表明，兩組患者T2、T3、T4、T5時間點hs－CRP、IL－6、IL－10相比T1時間點升高，證實了CPB能引起全身性炎性反應;川芎嗪組在T2、T3、T4、T5時間點促炎細胞因子hs－CRP、IL－6低于對照組;在T2、T3時間點抗炎細胞因子IL－10高于對照組，在T4、T5時間點兩組無明顯差異，提示川芎嗪能夠抑制老年患者CPB心臟手術后的炎性反應，促進術后認知功能的恢復。本次研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者術后MMSE評分均出現(xiàn)了下降，且均有不同程度的POCD發(fā)生，說明CPB心臟手術可能會對患者術后認知功能造成一定影響。川芎嗪組在CPB心臟手術后1 d、CPB心臟手術后3 d的MMSE評分高于對照組，提示川芎嗪組CPB心臟手術后認知功能下降程度較對照組輕，在CPB心臟手術后3 d認知功能的恢復程度高于對照組;川芎嗪組在CPB心臟術后1 d、3 d POCD的發(fā)生率分別為25%、15%，對照組分別為40%、35%，但是兩組間差異并無統(tǒng)計學意義，這可能與術中監(jiān)測BIS避免了麻醉過深從而降低了術后POCD的發(fā)生率有關，也可能是臨床條件所限、樣本量不足所致。

綜上所述，川芎嗪能減輕老年患者CPB心臟手術后的炎性反應和認知功能障礙程度，促進其術后認知功能的恢復，這可能與其抑制了炎性反應、減輕了腦損傷有關。但本研究尚未探討川芎嗪抑制CPB術后炎性反應的機制以及其最佳使用劑量、給藥時間和給藥方法，因此還有待進一步研究。

1 Heyer EJ，Lee KS，Manspeizer HE，et al.Heparin －bonded cardiopulmonary bypass circuits reduce cognitive dysfunction ［J］.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，2002，16(1):37－42.

2 Boodhwani M，Rubens FD，Wozny D，et al.Predictors of early Neurocognitive－ deficits in low－risk patients undergoing on－pump coronary artery bypass surgery［J］.Circulation，2006，114(1):461－466.

3 Dodds C，Allison J.Postoperative cognitive deficit in the elderly surgical patient［J］.British Journal of Anaesthesia，1998，81(3):449－462.

4 Gao L，Taha R，Gauvin D，et al.Postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery［J］.Chest，2005，128(5):3664－3670.

5 張志琳，包仕堯，邵國富，等.川芎嗪對缺氧后血管內(nèi)皮細胞功能保護作用的實驗研究 ［J］.江蘇醫(yī)藥，2001，27(5):346－348.

6 高長越，周華東，鄧娟，等.川芎嗪對腦缺血再灌注損傷后細胞粘附作用的影響 ［J］.中國臨床康復，2006，10(35):178－179，192.

7 Evered L，Scott DA，Silbert B，et al.Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic［J］.Anesthesia＆Analgesia，2011，112(5):1179 －1185.

8 Gunstad J，Bausserman L，Paul RH，et al.C － reactive protein，but not homocysteine，is related to cognitive dysfunction in older adults with cardiovascular disease ［J］.Journal of Clinical Neuroscience，2006，13(5):540－546.

9 Krenk L，Rasmussen LS，Kehlet H.New insights into the pathophysiology of postoperative cognitive dysfunction ［J］.Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2010，54(8):951－956.

10 Cibelli M，F(xiàn)idalgo AR，Terrando N，et al.Role of interleukin－1β in postoperative cognitive dysfunction ［J］.Annals of Aeurology，2010，68(3):360－368.

11 周濤，向道康，張大國，等.體外循環(huán)對血管內(nèi)皮細胞的影響及干預性治療的研究 ［J］.中國心血管病研究雜志，2005，3(10):778－780.

12 Boyle EM Jr，Pohlman TH，Johnson MC，et al.Endothelial cell injury in cardiovascular surgery:the systemic inflammatory response［J］.The Annals of Thoracic Surgery，1997，63(1):277 －284.

13 杜磊，鄧碩曾.炎性反應與凝血反應［J］.國外醫(yī)學:麻醉學與復蘇分冊，2004，25(5):305－308.

14 Chong AY，Blann AD，Patel J，et al.Endothelial dysfunction and damage in congestive heart failure relation of flow－mediated dilation to circulating endothelial cells，plasma indexes of endothelial damage，and brain natriuretic peptide ［J］.Circulation，2004，110(13):1794－1798.

15 Levy JH，Tanaka KA.Inflammatory response to cardiopulmonary bypass［J］.The Annals of Thoracic Surgery，2003，75(2):S715－S720.

16 Mojcik CF，Levy JH.Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass［J］.The Annals of Thoracic Surgery，2001，71(2):745 －754.

17 Kang Y，Hu M，Zhu Y，et al.Antioxidative effect of the herbal remedy QinRHuo YiRHao and its active component tetramethylpyrazine on high glucose － treated endothelial cells［J］.Life Sci，2009，84(13/14):428－436.

18 鄭思道，吳紅金.川芎嗪保護血管內(nèi)皮機制的研究進展 ［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2011，31(7):1004－1008.

19 Zhang Z，Wei T，Hou J，et al.Tetramethylpyrazine scavenges superoxide anion and decreases nitric oxide production in human polymorphonuclear leukocytes［J］.Life Sciences，2003，72(22):2465 －2472.