1例慢性腎功能不全患者應(yīng)用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王冬雪，尹文杰，侯繼秋，張新茹，朱大勝，付秀娟（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長(zhǎng)春 130041）

1例慢性腎功能不全患者應(yīng)用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王冬雪，尹文杰，侯繼秋，張新茹，朱大勝，付秀娟（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長(zhǎng)春 130041）

1例37歲慢性腎功能不全女性患者，因出現(xiàn)骨髓抑制癥狀入院，既往合并IgA腎病、痛風(fēng)。入院后給予升高白細(xì)胞、糾正貧血等恢復(fù)骨髓功能的治療措施，醋酸潑尼松控制IgA腎病及抗痛風(fēng)等治療。在治療過(guò)程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)生分析患者發(fā)生骨髓抑制的原因，評(píng)估并優(yōu)化其免疫抑制治療方案，在患者發(fā)生促紅細(xì)胞生成素相關(guān)高血壓時(shí)與醫(yī)生充分溝通并提出合理的用藥建議。治療后患者骨髓抑制癥狀好轉(zhuǎn)，病情得以控制出院。

慢性腎功能不全；硫唑嘌呤；骨髓抑制；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

骨髓抑制是硫唑嘌呤最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致患者免疫抑制治療方案失敗的原因之一。在治療過(guò)程中，需要找出骨髓抑制的原因，盡快恢復(fù)骨髓功能，還需評(píng)估和優(yōu)化免疫抑制治療方案以達(dá)到控制病情及減輕骨髓損害的目的，同時(shí)要預(yù)防及控制感染，因此有必要對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)。本文主要介紹對(duì)1例慢性腎功能不全患者應(yīng)用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，37歲，體質(zhì)量59 kg，于2012年4月10日行腎穿刺活檢術(shù)，病理示：IgA腎??；局灶增生硬化性腎小球腎炎。術(shù)后予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫硫唑嘌呤的免疫抑制治療方案。4月16日至7月16日，患者口服醋酸潑尼松片及復(fù)方環(huán)磷酰胺片100 mg·d-1，期間患者痛風(fēng)發(fā)作，自行加用別嘌醇、碳酸氫鈉等藥物。7月16日停用復(fù)方環(huán)磷酰胺片，序貫硫唑嘌呤片100 mg·d-1，1個(gè)月后復(fù)查Hb 93 g·L-1，考慮輕度貧血，硫唑嘌呤改為50 mg·d-1。10月15日患者自覺(jué)頭暈、四肢乏力，活動(dòng)后胸悶、氣促明顯，休息后好轉(zhuǎn)，來(lái)我院就診。入院查體：BP 140/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），重度貧血貌，其余無(wú)異常。輔助檢查：血肌酐 252 μmol·L-1；24 h尿蛋白定量2218 mg；血常規(guī)：WBC 1.34×109·L-1，N 0.73%，PLT 135×109·L-1，Hb 43 g·L-1；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.307%。入院診斷：IgA腎??；局灶增生硬化性腎小球腎炎；慢性腎功能不全4期；貧血查因：藥物性骨髓抑制？痛風(fēng)。

2 主要治療經(jīng)過(guò)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者因骨髓抑制入院，考慮硫唑嘌呤劑量過(guò)高引起骨髓抑制可能性大。經(jīng)過(guò)評(píng)估免疫抑制方案，停用硫唑嘌呤，繼續(xù)給予激素，同時(shí)予以升高白細(xì)胞、糾正貧血、補(bǔ)鈣、預(yù)防消化性潰瘍、抗痛風(fēng)等對(duì)癥治療。入院第10天患者出現(xiàn)發(fā)熱，考慮肺結(jié)核復(fù)發(fā)可能性大，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇治療，考慮利福平可加快潑尼松代謝，激素劑量加倍（見(jiàn)表1）。2012年10月30日，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，考慮硫唑嘌呤治療有效及患者經(jīng)濟(jì)狀況，加用硫唑嘌呤20 mg·d-1，準(zhǔn)予出院。出院1周、2周及1個(gè)月后，電話(huà)隨訪患者，患者自述無(wú)明顯不適，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)示慢性腎臟疾病控制良好。

表1 患者住院期間免疫抑制藥物應(yīng)用情況Tab 1 Application of immunosuppressive drugs during the hospitalization of the patient

2.1 骨髓抑制原因分析

患者因頭暈、乏力5 d入院，入院后查血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.34×109·L-1，N 0.73%，Hb 43 g·L-1，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.307%，骨髓穿刺活檢結(jié)果示骨髓增生輕度減低，骨髓抑制診斷明確。

經(jīng)問(wèn)診及檢查，排除疾病、接觸化學(xué)制劑引起的骨髓抑制，考慮由藥物引起。該患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤都可引起骨髓抑制。環(huán)磷酰胺引起的骨髓抑制呈劑量依賴(lài)性，多在靜脈沖擊后7 ～ 14 d發(fā)生，該患者應(yīng)用常規(guī)劑量，累計(jì)劑量遠(yuǎn)小于其中毒劑量，且停用環(huán)磷酰胺3個(gè)月后才出現(xiàn)骨髓抑制，時(shí)間關(guān)聯(lián)性不符?；颊邞?yīng)用硫唑嘌呤1個(gè)月后出現(xiàn)輕度貧血，應(yīng)用3個(gè)月后出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害、骨髓抑制，且停用硫唑嘌呤及對(duì)癥治療10 d后，骨髓抑制狀況明顯恢復(fù)。綜合分析，考慮硫唑嘌呤引起骨髓抑制的可能性大。

該患者應(yīng)用硫唑嘌呤出現(xiàn)骨髓抑制的可能原因?yàn)椋?）別嘌醇抑制硫唑嘌呤的代謝：別嘌醇通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶的活性，抑制硫唑嘌呤活性代謝產(chǎn)物的代謝，兩藥合用，硫唑嘌呤的劑量應(yīng)減少至25%。該患者應(yīng)用硫唑嘌呤的常規(guī)劑量為1.5 mg·kg-1·d-1，經(jīng)計(jì)算該患者腎小球?yàn)V過(guò)率為20 mL·min-1·1.73 m-2，應(yīng)用硫唑嘌呤常規(guī)劑量的75%；患者體質(zhì)量59 kg，合用別嘌醇，患者理論上使用硫唑嘌呤的劑量應(yīng)為1.5 mg·kg-1·d-1×75%×59 kg×25% = 17 mg·d-1?；颊邔?shí)際用硫唑嘌呤劑量為100 mg·d-11個(gè)月，50 mg·d-13個(gè)月，硫唑嘌呤劑量過(guò)高。2）可能與硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因特異性及TPMT酶活性降低有關(guān)：McLeod等[1]研究認(rèn)為，硫唑嘌呤的骨髓抑制與人體內(nèi)TPMT活性密切相關(guān)。TPMT活性降低者，使用常規(guī)劑量的硫唑嘌呤也會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，引起骨髓抑制。有研究發(fā)現(xiàn)TPMT活性與TPMT基因多態(tài)性相關(guān)[2]?；颊叱霈F(xiàn)骨髓抑制也可能與患者TPMT基因特異性及TPMT酶活性降低有關(guān)。

2.2 免疫抑制治療方案的評(píng)估及優(yōu)化

2.2.1 初始免疫抑制治療方案評(píng)估依據(jù)《腎臟病學(xué)》及《美國(guó)慢性腎臟病及透析指南》，對(duì)于進(jìn)展性的IgA腎病，病理以活動(dòng)性病變?yōu)橹?、腎小球硬化不超過(guò)50%，可用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療3個(gè)月后序貫硫唑嘌呤治療2年（A級(jí)）[3]。應(yīng)予潑尼松龍40 mg·d-1并在2年內(nèi)減至10 mg·d-1，環(huán)磷酰胺1.5 mg·kg-1·d-1治療3個(gè)月后給予硫唑嘌呤1.5 mg·kg-1·d-1治療2年[3]。該患者為進(jìn)展性IgA腎病，予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫硫唑嘌呤治療方案合理。經(jīng)計(jì)算，患者理論上應(yīng)用硫唑嘌呤的劑量為17 mg·d-1，實(shí)際應(yīng)用劑量超出該劑量，硫唑嘌呤劑量應(yīng)用不合理。

2.2.2 免疫抑制方案優(yōu)化1：出現(xiàn)骨髓抑制后，繼續(xù)應(yīng)用激素，停用硫唑嘌呤該患者一方面需要應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療疾病，另一方面免疫抑制劑引起的骨髓抑制可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染，威脅患者的生命。高宏君等[4]認(rèn)為骨髓抑制中激素可繼續(xù)使用，但必須停用或減少免疫抑制劑的用量，以恢復(fù)骨髓功能?；颊呓肽陜?nèi)無(wú)浮腫等臨床癥狀，血肌酐、血白蛋白、24 h尿蛋白定量無(wú)較大波動(dòng)，病情控制穩(wěn)定，且在應(yīng)用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制癥狀，予停用硫唑嘌呤，繼續(xù)應(yīng)用激素治療。

2.2.3 免疫抑制方案優(yōu)化2：與利福平的相互作用使激素用量加倍患者入院10 d后出現(xiàn)午后低熱，全身乏力，兩次痰涂片鏡檢抗酸桿菌弱陽(yáng)性，胸部X片示陳舊性肺結(jié)核，考慮患者為陳舊性肺結(jié)核復(fù)發(fā)，予利福平、異煙肼、乙胺丁醇三聯(lián)抗結(jié)核藥物。利福平導(dǎo)致潑尼松在肝臟代謝加快，降低其藥理活性，因此兩藥合用需調(diào)整糖皮質(zhì)激素的用量[5]。有學(xué)者[6]同時(shí)給予7名受試者潑尼松和利福平，研究潑尼松的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)果顯示利福平能夠使?jié)娔崴稍谘星宄试黾?5%，使藥物到達(dá)組織的量減少66%，建議兩種藥物合用應(yīng)將潑尼松劑量增加至少1倍。考慮該患者已停用硫唑嘌呤、骨髓抑制改善、合用利福平加快激素代謝的實(shí)際情況，為預(yù)防慢性腎臟疾病復(fù)發(fā)，激素用量由25 mg·d-1增加至50 mg·d-1。同時(shí)密切監(jiān)測(cè)疾病控制情況及激素不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整激素用量。

2.2.4 免疫抑制方案優(yōu)化3：骨髓抑制恢復(fù)后，應(yīng)用激素聯(lián)合硫唑嘌呤方案患者治療后骨髓抑制恢復(fù)，需重新應(yīng)用免疫抑制劑治療腎臟疾病。對(duì)于進(jìn)展性IgA腎病患者，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫硫唑嘌呤治療為A級(jí)推薦方案。霉酚酸酯作為一種新型的免疫抑制劑，研究[7]表明其治療IgA 腎病的療效尚不確定，且價(jià)格昂貴，骨髓抑制作用雖較硫唑嘌呤弱，但仍有一定的發(fā)生率。環(huán)孢素和來(lái)氟米特等其他免疫抑制劑用于IgA腎病治療的臨床試驗(yàn)很少，不推薦常規(guī)應(yīng)用于IgA腎病的治療[7]。該患者應(yīng)用硫唑嘌呤有效，且此藥價(jià)格低廉，故繼續(xù)予激素聯(lián)合硫唑嘌呤方案?；颊咭蛲达L(fēng)需長(zhǎng)期服用別嘌醇，一旦停用可能引起血尿酸突然升高，誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，故患者繼續(xù)服用別嘌醇并將硫唑嘌呤用藥劑量調(diào)整為20 mg·d-1。期間密切監(jiān)測(cè)患者疾病控制情況、血常規(guī)及肝功能，及時(shí)調(diào)整給藥劑量。

2.3 降壓藥物的選擇

患者無(wú)高血壓病史，10月18日患者血壓突然升高到155/100 mm Hg，至10月20日，血壓一直波動(dòng)在155 ～ 160 mm Hg/100 ～ 110 mm Hg。分析原因，排除情緒波動(dòng)、睡眠障礙等引起血壓升高的因素，患者應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素和促紅細(xì)胞生成素均可引起血壓升高。糖皮質(zhì)激素引起高血壓的原因是腎臟排鈉障礙，高劑量且長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)更易發(fā)生。促紅細(xì)胞生成素引起高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率較高，為20% ～ 50%，Hb快速增加者更易發(fā)生，發(fā)生機(jī)制可能為血管反應(yīng)性增高或紅細(xì)胞增加引起的血流動(dòng)力學(xué)變化[3]?；颊呓贖b快速增加，且應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素3 d后出現(xiàn)高血壓，促紅細(xì)胞生成素引起血壓升高可能性大；患者長(zhǎng)期低鈉飲食，且近期一直低劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素引起血壓升高可能性小。

此時(shí)患者尿蛋白陽(yáng)性合并高血壓，血肌酐波動(dòng)在250 μmol·L-1左右，如何正確選擇降壓藥物成為難題。根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)[8]，對(duì)于尿蛋白陽(yáng)性合并高血壓的慢性腎臟病患者，首選ACEI或ARB類(lèi)降壓藥物，降壓同時(shí)降低尿蛋白，延緩腎臟硬化。Hou等[9]前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照的研究結(jié)果表明，對(duì)于合并蛋白尿的慢性腎功能不全患者，即使Scr≥265 μmol·L-1，也可從小劑量開(kāi)始應(yīng)用ACEI或ARB類(lèi)藥物。但在臨床實(shí)際工作中，對(duì)于血肌酐較高的患者，大多數(shù)醫(yī)生擔(dān)心ACEI或ARB類(lèi)升高血肌酐及血鉀的風(fēng)險(xiǎn)，不予應(yīng)用。該患者未應(yīng)用ACEI或ARB類(lèi)藥物降壓，而是應(yīng)用二氫吡啶類(lèi)藥物非洛地平降壓，3 d后血壓達(dá)標(biāo)。住院期間監(jiān)測(cè)患者血肌酐、血鉀、24 h尿蛋白定量均無(wú)較大波動(dòng)。

3 討論

本例慢性腎功能不全患者在應(yīng)用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制，出現(xiàn)骨髓抑制后可導(dǎo)致免疫抑制治療方案失敗，病情復(fù)發(fā)，如何調(diào)整免疫抑制治療方案既控制病情又減少骨髓損害成為臨床治療的難點(diǎn)。對(duì)于該類(lèi)患者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)骨髓恢復(fù)情況及疾病控制情況，首先應(yīng)分析患者骨髓抑制的原因，根據(jù)其腎功能及合并用藥情況是否存在藥物劑量過(guò)大，及時(shí)去除引起骨髓抑制的因素，恢復(fù)骨髓功能；其次，根據(jù)患者骨髓恢復(fù)情況，及時(shí)調(diào)整免疫抑制治療方案，控制病情的同時(shí)避免骨髓的二次損害；再次，臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中要有職業(yè)敏感性，以該患者為例，若及早關(guān)注患者的用藥史，警惕骨髓抑制早期的輕度貧血癥狀，就能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者所用硫唑嘌呤劑量過(guò)高，避免骨髓損害。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)找到臨床監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)，更好的促進(jìn)臨床合理用藥。

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Pharmaceutical care on a patient with chronic renal insuf fi ciency and bone marrow suppression after application of azathioprine

WANG Dong-xue, YIN Wen-jie, HOU Ji-qiu, ZHANG Xin-ru, ZHU Da-sheng, FU Xiu-juan(Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

One 37-year-old female patient with chronic renal insuf fi ciency and combined by IgA nephropathy and gout was admitted to the hospital due to bone marrow suppression. After admission, several treatments were applied including the recovery of bone marrow function with the rise of white blood cells and the correction of anemia, prednisone acetate was used to control IgA nephropathy and antigout. During the treatment, clinical pharmacist assisted physicians to analyze the reasons of bone marrow suppression, evaluate and optimize immunosuppressive therapy. In cases of erythropoietin-related hypertension, clinical pharmacist communicated with physicians and gave rational suggestions about drug utilization. The patient's condition was stable and he was discharged from hospital.

Chronic renal insuf fi ciency; Azathioprine; Bone marrow suppression; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R979.5

A

1672 – 8157(2014)04 – 0215 – 03

2014-02-26

2014-05-08）

付秀娟，女，主任藥師，主要從事藥事管理及臨床藥學(xué)工作。E-mail：fxj462003@163.com

王冬雪，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：317545778@sina.com