實例探討藥物引起SJS或TEN的評分方法
——Naranjo評分與ALDEN評分比較

劉 敏，李忠東（空軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100142）

實例探討藥物引起SJS或TEN的評分方法
——Naranjo評分與ALDEN評分比較

劉 敏，李忠東（空軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100142）

藥物引起的史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一種罕見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其特征是廣泛性的皮膚表皮剝離和黏膜侵犯。當(dāng)評估可疑藥物和SJS或TEN之間的因果關(guān)系時，除了Naranjo評分外，最近根據(jù)兩個大型的病例對照研究結(jié)果所衍生的ALDEN評分也提供了新思路。本文結(jié)合1例同時服用對乙酰氨基酚和頭孢拉定導(dǎo)致中毒性表皮壞死綜合征的案例，應(yīng)用ALDEN評分及Naranjo評分分析兩種藥物與ADR間的關(guān)聯(lián)性，并討論此兩種評分方法的差異性及適宜性。

史蒂文斯-約翰遜綜合征；中毒性表皮壞死松解癥；Naranjo評分；ALDEN評分

藥物引起史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是一種罕見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其特征是廣泛性的皮膚表皮剝離和黏膜侵犯。兩者的差別在于皮膚剝離的范圍，SJS是小于體表面積的10%；而TEN大于體表面積的30%，介于兩者之間稱之為SJS/TEN重疊癥（SJS/TEN overlap syndrome）[1]。雖然此不良反應(yīng)罕見，但是死亡率平均高達(dá)23%[2]。當(dāng)評估可疑藥物和SJS或TEN之間的因果關(guān)系時，除了Naranjo評分，還有一種新的評分方法——ALDEN（algorithm of drug causality for epidermal necrolysis）評分[3-4]。本文將應(yīng)用ALDEN評分及Naranjo評分兩種評估方法分析一個實際案例，并分析討論兩種方法之間的差異性、可用性及適宜性。

1 資料與方法

典型病例：患者，女性，53歲，2013年3月4日因“感冒發(fā)熱”，體溫高達(dá)40 ℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“對乙酰氨基酚、頭孢拉定”治療1 d。3月5日患者背部出現(xiàn)片狀紅斑，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“麻疹”。停用上述兩種藥物，給予利巴韋林、克林霉素、甘草制劑、熱毒寧注射液、甲潑尼龍（具體用量不詳）等治療（3月6日– 3月8日），療效欠佳，3月8日患者口腔出現(xiàn)水皰、糜爛，面部、軀干泛發(fā)紅斑，迅速融合成片，上布多個黃豆至錢幣樣大小水皰，體溫40 ℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“皮膚燙傷樣綜合征”。于3月9日給予美羅培南治療（3月9日– 3月12日），3月11日患者病情加重，皮疹數(shù)目增多，范圍擴(kuò)大，迅速累及外陰及雙下肢，表皮松解，發(fā)熱，體溫39.5 ℃，于3月13日來我院就診。查體：患者全身泛發(fā)圓形、類圓形紅斑，大部分融合成片，有大量大皰形成，易擦破，創(chuàng)面鮮紅色，有少量滲液；眼瞼明顯腫脹，睜眼困難，有較多分泌物，結(jié)膜充血明顯；口腔黏膜和唇周多處潰瘍，有糜爛，吞咽困難。棘層細(xì)胞松解征檢查示：尼氏征（+）。入院后完善各項檢查，其中肝、腎功能及電解質(zhì)檢查無明顯異常。血常規(guī)檢查示：中性粒細(xì)胞89.2%，余未見明顯異常。結(jié)合患者病史特點及各項相關(guān)檢查結(jié)果考慮診斷為“中毒性表皮壞死松解癥”。于3月13日給予甲潑尼龍（100 mg·d-1）、丙種球蛋白、奧美拉唑、還原型谷胱甘肽等對癥支持治療后，病情明顯好轉(zhuǎn)，原皮疹大部分消退。經(jīng)判斷可疑藥物為對乙酰氨基酚和頭孢拉定，于是分別對上述2種藥物進(jìn)行Naranjo評分和ALDEN評分。Naranjo評分判定結(jié)果分為四級：不可能（≤0）；可能（1 ～ 4）；極有可能（5 ～ 8）； 確定（≥ 9）。ALDEN評分判定結(jié)果分為五級：極不可能（＜ 0） ； 不可能（0 ～ 1） ；可能（2 ～ 3）；極有可能 （4 ～ 5）； 非常極有可能（≥ 6）。

2 結(jié)果

對乙酰氨基酚與頭孢拉定的Naranjo評分及ALDEN評分詳見表1、表2。

表1 Naranjo 評分標(biāo)準(zhǔn)[3]及對乙酰氨基酚與頭孢拉定的Naranjo評分比較Tab 1 Naranjo score criterion and comparison of Naranjo score between acetaminophen and cefradine

表2 ALDEN 評分標(biāo)準(zhǔn)[4]及對乙酰氨基酚和頭孢拉定的ALDEN 評分比較Tab 2 ALDEN score criterion and comparison of ALDEN score between acetaminophen and cefradine

使用Naranjo評分后，對乙酰氨基酚與頭孢拉定得分均為“2分”，判斷為“可能”，因此無法區(qū)分到底是哪種藥物引起患者的“中毒性表皮壞死綜合癥”。使用ALDEN評分后，對乙酰氨基酚得分為“3分”，判斷為“可能”，而頭孢拉定得分為“– 1分”，判斷為“極不可能”，評分結(jié)果明顯不同。

3 討論

Naranjo評分是由20世紀(jì)80年代加拿大藥物學(xué)家Naranjo等首先提出，后經(jīng)改進(jìn)和完善而被廣泛應(yīng)用。該評分是由事先設(shè)置既定分值的10個與ADR相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題構(gòu)成，主要用于評價和確定藥物使用和ADR的相關(guān)性及緊密程度[3]。而ALDEN評分是根據(jù)1989 – 1993年SCAR（severe cutaneous adverse reaction）病例對照研究的結(jié)果，將1997 – 2001年EuroSCAR[6]病例對照研究中的所有病例經(jīng)使用ALDEN評分后，發(fā)現(xiàn)兩者分析結(jié)果具有明顯的相關(guān)性（r = 0.90，P ＜ 0.000 1）而做為應(yīng)用基礎(chǔ)，專門針對SJS或TEN設(shè)計。在ALDEN[4]評分中的第2條指標(biāo)“評估在線索日內(nèi)時藥物是否仍存在體內(nèi)”充分考慮到了藥物的半衰期及患者的肝腎功能；第5條指標(biāo)“該藥物在過往歷史中的惡名度”則基于定期更新的易引起SJS或TEN的藥物名單，該名單是Sassolas等[4]依據(jù)EuroSCAR研究結(jié)果將市售100多種藥物引起SJS或TEN的可能性按照“高風(fēng)險、低風(fēng)險、監(jiān)測中、未知”進(jìn)行歸類，可在RegiSCAR網(wǎng)站中得到，并在更新中。對乙酰氨基酚在ALDEN評分中被歸類為“高風(fēng)險藥物”，而頭孢拉定在ALDEN評分中被歸類為“風(fēng)險已確定但屬低風(fēng)險藥物”。

本案例在3月5日（線索日）出現(xiàn)皮膚紅疹，3月8日出現(xiàn)口腔潰瘍，3月11日進(jìn)展為TEN。線索日是指在還未發(fā)生SJS或TEN前皮膚已發(fā)生變化，例如皮膚出現(xiàn)紅疹的日期。由線索日算起到身體黏膜（例如口腔黏膜）出現(xiàn)侵犯或皮膚出現(xiàn)水泡的時間必須在3 d內(nèi)發(fā)生，線索日才生效[5]。藥物引起SJS或TEN相關(guān)的皮膚變化，一般是在連續(xù)使用藥物1 ～ 3周（平均2周）后開始出現(xiàn)[6]；但若患者之前曾使用過該藥物且發(fā)生過敏者，此時再次使用相同成分藥物時，則可能在第2天就會開始出現(xiàn)SJS或TEN相關(guān)的皮膚變化[7]。持續(xù)使用藥物8周后才出現(xiàn)SJS或TEN，通常判定和藥物無關(guān)[2，6]。SJS或TEN的典型臨床先兆是在皮膚或黏膜產(chǎn)生變化前的1 ～ 3 d出現(xiàn)發(fā)熱，若是TEN常超過39 ℃[8-9]。本案例患者在3月5日出現(xiàn)皮膚紅疹時即有發(fā)熱，3月8日出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍時體溫高達(dá)40 ℃，3 d后即發(fā)生TEN，出現(xiàn)發(fā)熱可能是TEN的先兆，但是也無法排除感染的可能性。

藥物造成的SJS或TEN在臨床上應(yīng)受到重視，如何找出可疑藥物，避免以后再次使用是非常重要的。ALDEN評分完全是針對SJS或TEN所設(shè)計，所以在評估可疑藥物和SJS（或TEN）之間的因果關(guān)系時，相對于Naranjo評分，其可靠性較高。對于藥物造成SJS或TEN的評估上，我們可考慮使用該評分。但ALDEN評分系統(tǒng)也有自己的局限性，因我國無引起SJS/TEN的藥物數(shù)據(jù)庫，“藥物在過往史中的惡名度”是參考國外數(shù)據(jù)庫，而藥物引起的SJS/TEN具有遺傳學(xué)背景[10]，同時國外數(shù)據(jù)庫并不包括我國廣泛使用的中草藥及中成藥，可能導(dǎo)致藥物分類不準(zhǔn)確或缺失，因此建立我國的SJS/TEN藥物數(shù)據(jù)庫是藥物警戒工作中急需解決的問題。

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Assessment tools for drug-induced SJS or TEN by a case study — Naranjo score versus ALDEN score

LIU Min, LI Zhong-dong(Department of Pharmacy, General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China)

Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) induced by drugs are severe cutaneous adverse reactions, characterized by extensive detachment of epidermis and erosion of mucous membranes. In addition to the long term adopted Naranjo score to assess the causality of adverse drug reactions, ALDEN score derived from two large-scale casecontrol study also proved to be a useful assessment tool to evaluate the causality of drug-induced epidermal necrolysis recently. We described ALDEN score in detail and compared the assessment results of both tools applied through a real TEN case resulted in coadministrating acetaminophen and cefradine in this paper, and discussed the differentiation and suitability of two scores.

Stevens-Johnson syndrome (SJS); Toxic epidermal necrolysis (TEN); Naranjo score; ALDEN score

R969.3

A

1672 – 8157(2014)04 – 0247 – 03

2013-12-30

2014-05-19）

李忠東，男，主任藥師，主要從事臨床藥理學(xué)及臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhdl009@163.com

劉敏，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：liumin26081@sina.com