通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的系統(tǒng)評價

路軍章，張 蕾，曹秀堂（.解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 0085；.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 0009；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療統(tǒng)計科，北京 0085）

通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的系統(tǒng)評價

路軍章1，張 蕾2，曹秀堂3（1.解放軍總醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100853；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療統(tǒng)計科，北京 100853）

目的：對通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的臨床效果進行評價，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法：全面檢索通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的臨床研究文獻，并按照文獻選擇標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行質(zhì)量評價。采用RevMan 5.0軟件對以基礎(chǔ)治療為對照組，在基礎(chǔ)治療上加用通心絡(luò)膠囊治療作為治療組的隨機對照試驗進行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇文獻，通心絡(luò)組治療急性腦梗死的療效高于對照組，無明顯不良反應(yīng)。合并RR = 1.26，95%CI [1.20，1.33]。結(jié)論：通心絡(luò)治療急性腦梗死的療效優(yōu)于對照組，但由于本研究存在一定的不足，對其療效及安全性仍有待大樣本、多中心、隨機對照試驗加以驗證。

急性腦梗死；通心絡(luò)膠囊；Meta分析

急性腦梗死是最常見的卒中之一，具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點，與心肌梗死、惡性腫瘤并列為致死率最高的三大疾病之一[1]。通心絡(luò)膠囊主要由人參、降香、冰片、水蛭、土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、蟬蛻等組成，其中君藥人參可益氣通絡(luò)，臣藥為降香、冰片，二者均有辛香通絡(luò)之效，佐以水蛭、土鱉蟲化瘀通絡(luò)，全蝎、蜈蚣、蟬蛻搜風(fēng)通絡(luò)，全方共奏益氣活血、祛風(fēng)通絡(luò)之功效，在臨床上常用于治療腦梗死、心肌梗死、糖尿病所引起的微血管病變、冠心病、高血壓等疾病。通心絡(luò)膠囊對急性腦梗死有一定療效，但目前仍缺乏對其確切療效和安全性的系統(tǒng)評價，筆者擬采取循證醫(yī)學(xué)手段來尋求證據(jù)，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報道如下，以期對本藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“通心絡(luò)”為關(guān)鍵詞作第一次檢索，“急性腦梗死”、“腦梗死”、“療效觀察”、“治療”為關(guān)鍵詞作二次檢索，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979 – 2013年）、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994 – 2013年）、CHKD博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫（1999 – 2013年）、中國博士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫（1999 – 2013年）中公開發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻，篩選出對照組為基礎(chǔ)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，并表明其研究為“隨機分組”、“隨機對照”的文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①主要干預(yù)措施為基礎(chǔ)治療聯(lián)合通心絡(luò)治療急性腦梗死的臨床隨機對照試驗；②有本病公認(rèn)的規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③對照組為常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，兩組除通心絡(luò)膠囊外，其余藥物一致；④有較公認(rèn)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，即均按照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無對照組病例報道；②診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評分標(biāo)準(zhǔn)未按照第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議修訂標(biāo)準(zhǔn)進行的臨床觀察研究；③治療組使用通心絡(luò)膠囊的同時，聯(lián)合了其他藥物或方法治療，存在干擾因素，或者治療組有使用針刺、穴位注射等方法治理，存在混雜因素；④未對臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，僅進行了描述性的研究，缺乏可信依據(jù)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評估

納入的文獻采用Jadad量表[3]進行評估。通過對文獻所述試驗中是否對試驗對象采用隨機分組，受試對象、研究人員及其他研究參與者是否在研究過程中實行盲法，對研究對象是否存在脫落和是否有不良反應(yīng)發(fā)生，及患者的隨訪率是否理想等方面，進行文獻治療評分，其中總分3 ～ 5分為高質(zhì)量研究，1 ～ 2分為低質(zhì)量研究。

1.5 療效評價方法

按照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)[4]：①基本痊愈：功能殘缺評分減少91% ～ 100%，殘缺程度0級；②顯著進步：功能殘缺評分減少46% ～ 90%，殘缺程度1 ～ 3級；③進步：功能殘缺評分減少18% ～ 45%；④無變化：功能殘缺評分減少或增加18%以內(nèi)；⑤惡化：功能殘缺評分增加18%以上；⑥死亡。有效數(shù)為基本痊愈、顯著進步、進步總數(shù)，無效數(shù)為無變化、惡化及死亡總數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane提供的RevMan 5.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。通過計算比值比（RR），效應(yīng)量的95%置信區(qū)間（95% CI），卡方檢驗對各試驗結(jié)果間的異質(zhì)性進行評價比較。對于無明顯異質(zhì)性的研究宜采用固定效應(yīng)模型分析；對存在較明顯異質(zhì)性的研究，應(yīng)使用隨機效應(yīng)模型合并，隨機效應(yīng)模型計算所得可信區(qū)間較固定效應(yīng)模型大，結(jié)果更為“保守”。最后采用倒漏斗圖形對研究中潛在的發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻情況分析及質(zhì)量評估

初步篩選出18篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，進一步閱讀全文，5篇文獻被排除，文獻被排除的原因是：5篇[5-9]因文獻發(fā)表年代均早于2006年，考慮到藥物改進等變化（此前藥物每粒0.38 g，現(xiàn)為每粒0.26 g），藥物規(guī)格發(fā)生變化，每粒藥物所含生藥量改進，故藥量變化，因此5篇文獻均被排除。最終13篇文獻納入研究（見表1），所選13篇文獻Jadad評分均在3分以上（包括3分），均采用隨機分組，并對失訪和退出情況進行了描述。

表1 通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的納入文獻情況Tab 1 The included literature of Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

2.2 通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的療效評價

13篇研究都報道了基礎(chǔ)治療聯(lián)合通心絡(luò)和單用基礎(chǔ)治療藥物治療急性腦梗死的效果，對納入文獻進行Meta分析，比較通心絡(luò)組和對照組之間的療效情況，詳見圖1。經(jīng)RevMan 5.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)處理和分析，結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗P = 0.006，表明存在異質(zhì)性，即納入的13篇文獻中各臨床研究結(jié)果之間存在差異，造成這種差異的原因主要與藥物劑量、藥物介入時機、治療療程等有關(guān)。因此，選用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行處理，合并RR為1.26，95%CI為[1.20，1.33]。對總體效應(yīng)進行假設(shè)檢驗，得Z = 8.88，P = 0.000。說明通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的效果更好，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 發(fā)表偏倚

Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，漏斗圖可從直觀上識別納入文獻的發(fā)表偏倚。本研究中所得到的漏斗圖，以13篇研究的研究組與基礎(chǔ)治療對照組兩組綜合療效的比值RR為橫坐標(biāo)，縱坐標(biāo)則為RR值的倒數(shù)（見圖2），結(jié)果顯示倒漏斗狀圖呈明顯不對稱狀，提示本研究所納入的13篇文獻存在一定的發(fā)表性偏倚。發(fā)表偏倚是Meta分析最常見的系統(tǒng)誤差，導(dǎo)致倒漏斗圖分布不對稱的原因多與納入文獻Jadad評分較低，臨床試驗的方法學(xué)質(zhì)量低下，研究納入的樣本數(shù)量偏小等因素有關(guān)。

圖1 通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的Meta分析Fig 1 Meta-analysis on Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

圖2 通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死療效的倒漏斗圖Fig 2 Funnel plot of Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

3 討論

本研究結(jié)果表明采用通心絡(luò)膠囊聯(lián)合基礎(chǔ)治療的療效優(yōu)于西藥基礎(chǔ)治療對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。通心絡(luò)膠囊是在中醫(yī)經(jīng)絡(luò)、中藥方劑等理論指導(dǎo)下所研發(fā)的中藥復(fù)方制劑，方中人參大補元氣，復(fù)脈固脫，益氣以行血；全蝎散結(jié)通絡(luò)；水蛭破血逐瘀；三藥共為方中之主藥。輔以土鱉蟲破血逐瘀；蜈蚣熄風(fēng)通絡(luò)；檀香寬胸理氣；降香行氣以活血；乳香、赤芍活血化瘀。佐以酸棗仁養(yǎng)心安神；蟬蛻息風(fēng)止痙，冰片涼血通竅。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明本品可調(diào)節(jié)血脂，減少血小板聚集而達(dá)到抗凝效果，具有保護血管內(nèi)皮的作用，同時可改善腦組織供血，減輕神經(jīng)功能缺損癥狀，并能促進腦梗死后遺癥的恢復(fù)，從而達(dá)到多途徑、多環(huán)節(jié)、多角度防治腦梗死的作用[23]。胡文立等[24]通過相關(guān)的臨床試驗研究證明通心絡(luò)膠囊可能通過影響凝血、纖溶系統(tǒng)以及改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能來治療腦梗死。

然而本研究也存在如下不足：1）納入的13篇臨床研究文獻的質(zhì)量大部分偏低，且Meta分析本身也存在一定不足，因此所得結(jié)論的可信度有待進一步驗證；2）發(fā)表偏倚：本研究中倒漏斗圖呈明顯不對稱狀，表明納入的文獻存在一定的發(fā)表性偏倚，很大程度上是由于陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更容易發(fā)表，形成了為數(shù)不少的“抽屜文件”[25]，根據(jù)發(fā)表文獻所做的綜合分析有可能歪曲了真實效應(yīng)。據(jù)RevMan 5.2版本說明書提及的調(diào)查顯示，目前臨床試驗報告陽性結(jié)果的發(fā)表率約為77%，而陰性結(jié)果發(fā)表率僅為42%。此外，方法學(xué)質(zhì)量低下，如未采用雙盲方法以及試驗所納入的樣本量過小也是導(dǎo)致倒漏斗圖不對稱的原因之一。3）在異質(zhì)性檢驗中發(fā)現(xiàn)P ＜ 0.05，表明存在差異性，這可能由于試驗中隨機化的實施等方面存在問題，例如未嚴(yán)格按照計算機產(chǎn)生的隨機序列或隨機數(shù)表產(chǎn)生的序列進行分組，因此不能保證基礎(chǔ)治療組與試驗組之間真正的均衡；同時還有納入研究的臨床病例的基線狀況，包括性別比例、年齡、病情及合并癥、病程等。4）不良反應(yīng)情況：在入選文獻中，張本超[12]報道2例患者出現(xiàn)胃部不適，飽脹感；1例出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1倍，均未特殊處理。其余文獻均未觀察不良反應(yīng)的情況。因此，在今后的研究中應(yīng)該重視藥物的安全性問題，進行更加詳細(xì)的觀察報告及更加系統(tǒng)的評價。

盡管Meta分析顯示通心絡(luò)膠囊對急性腦梗死有較好的臨床療效，但由于納入文獻研究質(zhì)量偏低，存在發(fā)表偏倚，因此對其療效及安全性仍有待大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗加以驗證。

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Meta-analysis for Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction

LU Jun-zhang1, ZHANG Lei2, CAO Xiu-tang3(1. Department of Traditional Chinese Medicine, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 3. Department of Medical Statistics, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To assess the effectiveness of Tongxinluo capsules in the treatment of acute cerebral infarction by Meta-analysis.Methods:The clinical studies of Tongxinluo capsules in treating acute cerebral infarction were collected and selected according to the criteria. Randomized controlled trials with the control group using basic treatment, while the treatment group using basic treatment combined with Tongxinluo capsules were included in this Meta-analysis.Results:A total of 13 RCTs were included. Tongxinluo treatment group showed better effectiveness than the control group. Adverse drug reactions and other harmful consequences weren't reported. The combined risk ratio (RR) was 1.26, 95%CI was [1.20, 1.33].Conclusion:Our results showed Tongxinluo group was superior to control group in treating acute cerebral infarction. However, existence of some data methodological defects maybe directly affect the authenticity of the results. High quality, large samples and multiple center randomized controlled trials were needed to con fi rm the ef fi cacy and safety.

Acute cerebral infarction; Tongxinluo capsules; Meta-analysis

R969.4

A

1672 – 8157(2014)04 – 0201 – 04

2013-12-26

2014-03-11）

路軍章，男，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤及疑難雜病。E-mail：lujunzhang@sina.com