35例卡馬西平致藥疹文獻(xiàn)分析

吳　曼，馬建麗（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，北京 100048）

35例卡馬西平致藥疹文獻(xiàn)分析

吳曼，馬建麗（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，北京 100048）

目的：探討卡馬西平致藥疹的臨床特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索CNKI、CBM、PubMed、Medline、Embase、VIP等數(shù)據(jù)庫，搜集卡馬西平導(dǎo)致藥疹的文獻(xiàn)，對患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、藥物使用情況以及藥疹臨床表現(xiàn)等數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并統(tǒng)計分析。結(jié)果：共收集35例卡馬西平所致藥疹的個案報道，均為重癥藥疹，其中重癥多形性紅斑18例、大皰性表皮壞死松解癥9例，剝脫性皮炎8例。結(jié)論：卡馬西平所致藥疹的潛伏期平均約為2周，多數(shù)患者在短期內(nèi)可發(fā)展成重癥藥疹，及時停藥和使用足量的糖皮質(zhì)激素治療可使皮損好轉(zhuǎn)或痊愈。

卡馬西平；藥疹；抗過敏；糖皮質(zhì)激素

卡馬西平（carbamazepine，CBZ）是一種三環(huán)類抗驚厥劑，不但是治療癲癇、外周神經(jīng)痛的常用藥物，同時也可作為心境穩(wěn)定劑用于治療躁狂癥和精神分裂癥[1]。隨著卡馬西平廣泛應(yīng)用于臨床，其不良反應(yīng)報道也日趨增多，特別是重癥藥疹，雖然罕見，但嚴(yán)重時可危及生命。藥疹又稱藥物性皮炎，是藥物通過口服、注射、吸入等途徑進(jìn)入人體，在皮膚、黏膜處引起的炎性反應(yīng)。本文對搜集到的35例卡馬西平所致藥疹的個案報道進(jìn)行回顧性分析，旨在認(rèn)識藥疹的發(fā)病特點及治療措施，為臨床合理使用卡馬西平、減少藥害事件提供參考。

1　資料與方法

以“卡馬西平”、“不良反應(yīng)”、“藥疹”、“carbamazepine”、“drug eruption”為檢索詞，全面檢索CNKI、CBM、PubMed、Medline、Embase、VIP等數(shù)據(jù)庫，搜集卡馬西平所致藥疹的文獻(xiàn)。共檢索出文獻(xiàn)51篇，通過閱讀文獻(xiàn)全文，排除綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)病例報告，最后納入31篇共35例卡馬西平所致藥疹的個案報道。采用回顧性分析方法[2]對報告中患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、藥物使用情況以及藥疹臨床表現(xiàn)等數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并統(tǒng)計分析[3]。

2　結(jié)果

2.1患者性別及年齡分布

35例卡馬西平所致藥疹的病例中，男性17例，女性18例，比例為1∶1.06，性別方面無顯著性差異；34例為中國人，1例為克羅地亞人；最小年齡11個月，最大年齡82歲?？R西平所致藥疹可發(fā)生于各個年齡段組，各年齡段組之間藥疹發(fā)生率無顯著性差異。具體情況詳見表1。

表1　35例卡馬西平所致藥疹的年齡分布及構(gòu)成比Tab 1　Age distribution and constituent ratio of 35 carbamazepine-induced eruption

2.2患者原患疾病與過敏史

35例ADR病例中，均因神經(jīng)科疾病使用藥物，其中原患疾病為癲癇13例，精神障礙6例，外周神經(jīng)痛13例，噪聲性耳鳴1例，先天性腦血管畸形1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡脊髓病變1例。既往有1例對磺胺藥和保泰松過敏，2例明確無過敏史，其余患者過敏史不詳。

2.3卡馬西平用法用量

35例ADR病例中，口服給藥34例，鼻飼給藥1例。16例給藥劑量為100 mg，11例給藥劑量為200 mg，1例給藥劑量為125 mg，7例給藥劑量不詳。13例用藥頻次為tid，11例為bid，其余不詳。

2.4聯(lián)合用藥情況

35例ADR中，單一用藥32例，聯(lián)合用藥3例。其中聯(lián)用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊1例，聯(lián)用中草藥桃樹根、鐵包金湯劑1例，聯(lián)用丙戊酸鈉、頭孢噻肟鈉、氨基比林-安替比林-苯巴比妥鈉（安痛定）及對乙酰氨基酚（撲熱息痛）1例。

2.5藥疹發(fā)生及治療有效時間

卡馬西平引起藥疹的時間最早為1 d，最遲為60 d，平均時間為13 d，多為首次使用即引起藥疹。其中19例小于10 d，10例為12 ～ 16 d，6例大于20 d。藥疹治療的有效時間定義為從治療開始到皮損得到控制并有好轉(zhuǎn)跡象的時間。35例患者治療有效時間為7 ～ 36 d，平均治療有效時間為17.9 d。

2.6藥疹類型及臨床表現(xiàn)

卡馬西平導(dǎo)致的藥疹分為良性藥疹和重癥藥疹。良性藥疹表現(xiàn)為紅色、隆起和瘙癢；重癥藥疹有多形性紅斑型藥疹、大皰性表皮壞死松解型藥疹及剝脫性皮炎型藥疹。詳見表2。

表2　卡馬西平所致藥疹的類型及臨床表現(xiàn)Tab 2　Types and clinical manifestations of carbamazepineinduced eruption

2.7治療措施及轉(zhuǎn)歸

所有病例均按照重癥藥疹治療原則，停用卡馬西平，給予抗感染、抗過敏及足量使用糖皮質(zhì)激素的沖擊療法，加強(qiáng)眼睛、口腔及皮膚的清潔護(hù)理。34例患者經(jīng)過治療后明顯好轉(zhuǎn)或痊愈，1例患者口服卡馬西平4 d后引發(fā)重癥大皰性剝脫型皮炎，后因多臟器功能衰竭死亡。所有患者選用的糖皮質(zhì)激素主要有6種，其中7例靜脈滴注地塞米松，用量有10、15、20 mg，qd；1例口服醋酸潑尼松片10 mg，tid；2例外用丁酸氫化可的松乳膏，bid；2例靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍60 mg，qd；5例靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉，用量有80、100、120 mg，qd；1例靜脈注射甲基氫化潑尼松40 mg，qd。3例因激素治療不明顯加用丙種球蛋白進(jìn)行沖擊治療。35例患者中有16例使用了抗組胺藥物。30例患者發(fā)生ADR后立即停藥對癥治療，5例因第一次診斷不明確而繼續(xù)用藥，導(dǎo)致病情加重甚至死亡。

3　討論

3.1卡馬西平所致藥疹的作用機(jī)制

2007年底，F(xiàn)DA發(fā)布關(guān)于卡馬西平的安全性信息，提示卡馬西平會引起危險的甚至致命的皮膚黏膜反應(yīng)，即史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解型藥疹（TEN），具體癥狀有皮膚破損或起水泡、發(fā)燒、瘙癢等。這些不良反應(yīng)在以白人為主的國家發(fā)生率是1/10 000 ～ 6/10 000，而在一些亞洲國家則是其10倍[4]。其作用機(jī)制可能為卡馬西平進(jìn)入人體后主要通過肝臟CYP3A4酶進(jìn)行代謝，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物10、11-環(huán)氧化卡馬西平，如果某些個體體內(nèi)CYP3A4酶活性增強(qiáng)，將使10、11-環(huán)氧化卡馬西平產(chǎn)生過多，造成其濃度過高，從而與體內(nèi)的大分子物質(zhì)結(jié)合成為免疫原，激活一系列的變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)藥疹。

3.2臨床用藥注意事項

3.2.1用藥劑量和療程35例患者服用卡馬西平的起始劑量為100 ～ 200 mg，用藥療程為7 ～ 36 d。有文獻(xiàn)[5]報道卡馬西平可導(dǎo)致大皰性表皮松解癥，臨床應(yīng)用時應(yīng)充分考慮其不良反應(yīng)，應(yīng)從小劑量（100 mg，bid）開始應(yīng)用，根據(jù)患者病情緩慢增加劑量?？R西平可治療酒精癖的戒斷綜合征，鄭海燕[6]報道了2例“酒精所致精神障礙”患者分別在服用卡馬西平16 d和40 d后嘴唇出現(xiàn)水泡，四肢及軀干出現(xiàn)紅斑、水腫等過敏性皮炎的癥狀。這是因為長期大量飲酒，人體產(chǎn)生依賴性，多巴胺分泌自動調(diào)節(jié)過程出現(xiàn)紊亂，服用卡馬西平15 ～ 40 d能損害肝臟而引起過敏反應(yīng)。提示臨床在應(yīng)用卡馬西平時用藥時間不宜太長，以避免ADR的發(fā)生。本文中有5例輕度皮疹患者因為診斷不明確而繼續(xù)用藥，沒有對癥治療，導(dǎo)致病情加重，甚至有1例死亡。提示臨床醫(yī)生要了解卡馬西平所致藥疹的臨床特點，診斷為藥疹后要及時治療，否則有可能演變?yōu)楹币姷闹匕Y藥疹。

3.2.2藥物過敏史用藥過程中應(yīng)注意觀察患者有無發(fā)生過敏反應(yīng)，尤其是對于有藥物過敏史的患者。有藥物過敏史的患者，服用卡馬西平后，體內(nèi)已被IgE致敏的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞在相應(yīng)抗原再次侵入時，會與細(xì)胞表面的IgE特異性結(jié)合，激活靶細(xì)胞，使之釋放各種化學(xué)遞質(zhì)，引起全身皮膚及口腔黏膜廣泛性血管通透性增高，導(dǎo)致皮膚黏膜紅斑、水皰及局部水腫等癥狀。周玨倩等[7]在分析了卡馬西平重癥藥疹的危險因素后得出結(jié)論：性別、年齡、既往藥物過敏史、癲癇病與卡馬西平藥疹的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。表明藥疹這一變態(tài)反應(yīng)疾病的發(fā)生，其嚴(yán)重程度可能與遺傳因素導(dǎo)致的藥物代謝差異有關(guān)。

3.2.3患者的基因型有文獻(xiàn)[8]報道某些嚴(yán)重皮膚反應(yīng)與一種免疫系統(tǒng)基因HLA2B31502 有密切關(guān)系，該基因幾乎只存在于有亞洲血統(tǒng)的人身上。如果患者的HLA2B31502 基因檢查結(jié)果為陽性，則不能使用卡馬西平，除非權(quán)衡其療效明顯遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險。但如果患者已服用卡馬西平數(shù)月，且未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，則發(fā)生皮膚反應(yīng)的可能性就很小。正在服用卡馬西平的患者若擔(dān)心會出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，也要在咨詢醫(yī)生后再決定是否停藥。美國FDA于2007年12月12日宣布，生產(chǎn)含有活性成分卡馬西平的藥品廠商已同意補(bǔ)充藥物標(biāo)簽上的說明，即有亞洲血統(tǒng)的患者在服用該類藥物前，需進(jìn)行基因檢測，以確定其是否有出現(xiàn)罕見、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險。這樣做有利于監(jiān)控和預(yù)防嚴(yán)重皮膚損傷的發(fā)生，并最大限度地確?；颊叩挠盟幇踩?/p>

[1]王少敏，金玎.卡馬西平導(dǎo)致56例藥物性皮炎的臨床分析[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，24（3）：276-277.

[2]王荔，劉曉慧. 508例藥品不良反應(yīng)回顧性分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10（2）：97-100.

[3]袁華，封宇飛.79例莫西沙星所致藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，9（5）：288-290.

[4]凌志揚(yáng)，孫越，姜金鳳.癲癇患者服用卡馬西平安全性問題的新進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（13）：13-14.

[5]蘭慶榜.卡馬西平引起的嚴(yán)重藥疹2例報告[J].內(nèi)科，2011，6（5）：461.

[6]鄭海燕.卡馬西平致過敏性皮炎2例[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（1）：32.

[7]周玨倩，潘軍利，陳樹達(dá)，等.卡馬西平重癥藥疹危險因素的臨床分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10（3）：158-162.

[8]金璐燕.卡馬西平可能導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)[J].藥學(xué)進(jìn)展，2008，32（2）：96.

Literature analysis on 35 cases of carbamazepine-induced drug eruption

WU Man, MA Jian-li(Department of Pharmacy, the First Af fi liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

Objective:To study the clinical characteristics of drug eruption caused by carbamazepine, and provide reference for rational drug use.Methods:The CNKI, CBM, PubMed, Medline, Embase, VIP databases were searched for collecting literature about carbamazepine-induced drug eruption. The literature were analyzed statistically in respect of patients′ gender, age, primary disease, allergic history, drug use and clinical manifestations of drug eruption.Results:A total of 35 cases of carbamazepineinduced drug eruption were collected. All the drug eruptions were serious, including 18 cases of severe erythema multiforme, 9 cases of toxic epidermal necrolysis, and 8 cases of exfoliative dermatitis.Conclusion:The average latent period of carbamazepineinduced drug eruption was approximately 2 weeks. Most of the patients developed severe drug eruptions in a short term. The skin lesions can be improved or cured by timely withdrawal of the drug and using suf fi cient dose of glucocorticoids.

Carbamazepine; Drug eruption; Anti-allergy; Glucocorticoid

R971+.6

A

1672 – 8157(2014)05 – 0308 – 03

2014-03-24

2014-07-09）

吳曼，女，藥師，主要從事臨床藥理工作。E-mail：iamwuman@163.com