99锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析

司 霞，王 莉，馬 卓，馮婉玉（.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 00044；.北京大學(xué)國際醫(yī)院藥劑科，北京 00000）

99锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析

司 霞1，王 莉2，馬 卓1，馮婉玉1（1.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044；2.北京大學(xué)國際醫(yī)院藥劑科，北京 100000）

目的：評價99锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法：檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，納入99锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的所有隨機(jī)對照試驗，采用RevMan 5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入15篇文獻(xiàn)，合計1060例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組在提高總有效率[OR = 6.44，95% CI（4.19，9.90），P ＜ 0.01]及改善晨僵時間[MD = –37.74，95% CI（–49.47，–26.00），P ＜ 0.01]、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)[MD = –2.63，95% CI（–3.44，–1.81），P ＜ 0.01]、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)[MD = –2.45，95% CI（–3.49，–1.41），P ＜ 0.01]、血沉[MD = –12.88，95% CI（–20.76，–5.01），P ＜ 0.01]、C-反應(yīng)蛋白[MD = –5.68，95% CI （–9.36，–2.00），P ＜ 0.01]、類風(fēng)濕因子滴度[MD = –20.06，95% CI（–39.83，–0.29），P = 0.05]方面均優(yōu)于對照組，在不良反應(yīng)發(fā)生率[OR = 0.91，95% CI（0.58，1.41），P = 0.67]方面與對照組相當(dāng)。結(jié)論：99锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效較好，未見明顯不良反應(yīng)。但由于納入的研究在隨機(jī)、分配隱藏、雙盲等方面存在一定缺陷，且樣本量較小，療程較短，因此其結(jié)論的可靠性仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗證。

99锝-亞甲基二膦酸鹽；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；隨機(jī)對照試驗；Meta分析

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?。RA的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但盡早聯(lián)合用藥可明顯改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀，降低致殘率，提高患者生活質(zhì)量[1]。目前，治療RA的方法較多，但國內(nèi)外尚無治療RA的特效藥物。99锝-亞甲基二膦酸鹽（99Tc-MDP）是中國核動力研究設(shè)計院成都同位素應(yīng)用研究所于20世紀(jì)90年代研制的新藥，主要成分是微量元素锝和亞甲基二膦酸鹽，用于治療多種自身免疫性疾病及骨科疾病，如RA、強(qiáng)直性脊柱炎和骨轉(zhuǎn)移瘤等。本文采用Meta分析方法，評價99Tc-MDP聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥（slow-acting antirheumatic drugs，SAARDs）治療活動性RA的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2013年12月。語言限制為中文和英文。手工檢索其他相關(guān)文獻(xiàn)。以99锝-亞甲基二膦酸鹽、云克、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、99Tc-MDP、technetium [99Tc]methylene diphosphonate injection、rheumatoid arthritis、RA等不同表述作為主題詞、自由詞，運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。（2）研究對象：納入符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)并處于疾病活動期的患者，年齡和性別不限。（3）干預(yù)措施：試驗組為99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療方案；對照組為僅給予相應(yīng)的SAARDs。關(guān)節(jié)疼痛明顯患者可給予非甾體抗炎藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

治療過程中使用了糖皮質(zhì)激素、生物制劑等藥物；嚴(yán)重臟器損害患者；妊娠期或哺乳期婦女；相關(guān)藥物過敏者；自身對照試驗，原始試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本交代不清或不全；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價

由2位研究者獨立檢索文獻(xiàn)，并按照Cochrane手冊提供的RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、是否描述了退出或失訪4個方面對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。基于上述標(biāo)準(zhǔn)，將納入研究分為3個質(zhì)量等級。A級：完全滿足以上4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，表示低度偏倚可能性；B級：其中1條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足（或不清楚），表示中度偏倚可能性；C級：其中1條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，表示高度偏倚可能性。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

（1）總有效率；（2）晨僵時間；（3）關(guān)節(jié)壓痛數(shù)；（4）關(guān)節(jié)腫脹數(shù)；（5）血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；（6）C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；（7）類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）滴度；（8）藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分類變量以比值比（OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2檢驗。當(dāng)各研究在統(tǒng)計學(xué)上顯示同質(zhì)性（P ＞ 0.1，I2＜ 50%）時，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)各研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析；當(dāng)各研究間存在明顯的統(tǒng)計學(xué)和臨床異質(zhì)性時，則不合并，采用描述性分析。當(dāng)納入Meta分析的研究足夠多時，繪制倒漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征和質(zhì)量評價

文獻(xiàn)納入流程圖詳見圖1。最終納入15個RCT，共計1060例患者，試驗組和對照組各530例。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature screening

文獻(xiàn)質(zhì)量評價：所有文獻(xiàn)均注明使用隨機(jī)方法，2篇文獻(xiàn)[13，16]采用隨機(jī)化數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)未注明采用何種隨機(jī)化方法；所有文獻(xiàn)均未交代分配方案的隱藏；2篇文獻(xiàn)[2-3]采用單盲，其余文獻(xiàn)未交待是否采用盲法；7篇文獻(xiàn)[3，6-8，11-12，15]報道了退出或失訪情況。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率13項研究[2-13，16]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA的總有效率，共933例患者，試驗組467例，對照組466例。對上述13個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.97，I2= 0%）。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA的總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 6.44，95% CI（4.19，9.90），P ＜ 0.01]，見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖2 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs治療RA的總有效率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on total effective rate of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.2 晨僵時間9項研究[3-5，7-12]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA前、后晨僵時間的變化，共544例患者，試驗組267例，對照組277例。對上述9個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.01，I2= 88%）而不存在臨床異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組患者晨僵時間改善值優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = –37.74，95% CI（– 49.47， –26.00），P ＜ 0.01]，見圖3。

圖3 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者晨僵時間的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on the improvement of morning stiffness time of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.3 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)8項研究[3，5，8-12，14]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA前、后的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，共485例患者，試驗組243例，對照組242例。對上述8個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.01，I2= 66%）而不存在臨床異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)改善值優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = –2.63，95% CI（ –3.44， –1.81），P ＜ 0.01]，詳見圖4。

圖4 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on the improvement in tender joint count of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.4 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)9項研究[3，5，7-12，14]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA前、后的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，共540例患者，試驗組和對照組各270例。對上述9個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.01，I2= 88%）而不存在臨床異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)改善值優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =–2.45，95% CI（ –3.49， –1.41），P ＜ 0.01]，見圖5。

圖5 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs 改善RA患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on the improvement in swollen joint count of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.5 血沉（ESR）10項研究[3-5，7-13]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA前、后ESR的變化，共610例患者，試驗組和對照組各305例。對上述10個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.01，I2= 91%）而不存在臨床異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組患者在改善ESR方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =–12.88，95% CI（ –20.76， –5.01），P ＜ 0.01]，見圖6。

2.2.6 C-反應(yīng)蛋白（CRP）10項研究[3-5，7-13]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA前、后CRP的變化，共610例患者，試驗組和對照組各305例。對上述10個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.01，I2= 89%）而不存在臨床異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組患者在改善CRP方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD =–5.68，95% CI（ –9.36， –2.00），P ＜ 0.01]，見圖7。

圖6 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs 改善RA患者ESR的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on the improvement of ESR of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

圖7 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者CRP的Meta分析Fig 7 Meta-analysis on the improvement of CRP of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.7 類風(fēng)濕因子（RF）滴度8項研究[3，5，7，9，10，12-14]報道了99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA前、后RF的變化，共511例患者，試驗組253例，對照組258例。對上述8個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜ 0.01，I2= 91%）而不存在臨床異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組患者在改善RF滴度方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = –20.06，95% CI（–39.83，–0.29），P = 0.05]，見圖8。

圖8 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs改善RA患者RF的Meta分析Fig 8 Meta-analysis on the improvement of RF of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.8 ADR發(fā)生率12項研究[2-8，10-12，14-15]比較99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs組與對照組治療RA的不良反應(yīng)發(fā)生率，共704例患者，試驗組和對照組各352例。對上述12個RCT進(jìn)行Meta分析，各研究間無異質(zhì)性（P = 1.00，I2= 0%）。選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR = 0.91，95% CI（0.58，1.41），P = 0.67]，見圖9。

圖9 99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs治療RA不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Fig 9 Meta-analysis on ADR occurrence rate of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析

對99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs與單用SAARDs治療RA時不良反應(yīng)發(fā)生率的研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，由圖10可以看出文獻(xiàn)分布較為對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。徊捎米儞Q效應(yīng)模型和每次去除1個試驗后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結(jié)果的敏感性進(jìn)行分析，表明Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

圖10 不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of ADR occurrence rate

3 討論

RA是一種病因未明的以慢性、進(jìn)行性、對稱性多關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，治療重點在于早期診斷、早期治療，控制病情進(jìn)展，改善預(yù)后。目前，治療RA的常用藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、SAARDs和生物制劑。非甾體抗炎藥可以在一定程度上減輕關(guān)節(jié)疼痛，但無法阻止關(guān)節(jié)破壞；糖皮質(zhì)激素可以緩解癥狀，但不良反應(yīng)較多；SAARDs可以有效控制病情進(jìn)展，但起效較慢，且越來越多的RA患者對SAARDs治療反應(yīng)不佳或因副作用而不能耐受；生物制劑療效較明確，但因可能誘發(fā)嚴(yán)重感染、淋巴瘤且價格昂貴等因素[17]，限制了其在臨床上的廣泛使用。

99Tc-MDP是微量元素锝（99Tc）螯合在亞甲基二膦酸鹽（MDP）上的化合物，無放射性，具有生物半衰期長、低毒、骨關(guān)節(jié)靶向性等藥效特點[9-10]。99Tc可以通過得失電子清除人體內(nèi)自由基，保護(hù)超氧化物歧化酶的活性，抑制自由基對組織的破壞。此外，還可以抑制免疫調(diào)節(jié)因子白細(xì)胞介素-1的產(chǎn)生，抑制前列腺素E及組胺的產(chǎn)生和釋放，發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛作用。MDP通過螯合金屬離子降低金屬蛋白酶活性，明顯抑制破骨細(xì)胞活性，從而修復(fù)破骨、預(yù)防骨質(zhì)疏松。TNF-α是RA發(fā)病的重要促炎因子，有研究發(fā)現(xiàn)99Tc-MDP可以明顯降低血清中TNF-α的水平，提示99Tc-MDP可能同時具有控制RA患者關(guān)節(jié)病變進(jìn)展的作用[18]。

本文通過Meta分析，結(jié)果表明99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療活動性RA的療效較好，在改善晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的臨床癥狀方面及改善ESR、CRP和RF的實驗室指標(biāo)方面均優(yōu)于單用相應(yīng)的SAARDs，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，與99Tc-MDP相關(guān)的不良反應(yīng)主要有皮疹和靜脈炎，一般程度較輕，在更換輸液部位及減慢速度后，繼續(xù)治療未報道再有上述不良反應(yīng)的發(fā)生，表明99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA耐受性良好。

本次Meta分析的局限性在于納入的研究在隨機(jī)、分配隱藏、雙盲等方面存在一定缺陷，對本次研究的結(jié)論有一定影響。此外，RA是慢性疾病，需長期隨訪，而本研究納入的樣本量較小，療程較短，因此有必要在我國開展多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT，延長隨訪時間，以進(jìn)一步評價99Tc-MDP聯(lián)合SAARDs治療RA的長期療效。

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Meta-analysis of99Tc-MDP combined with slow-acting antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

SI Xia1, WANG Li2, MA Zhuo1, FENG Wan-yu1(1. Department of Pharmacy, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China; 2. Department of Pharmacy, Peking University International Hospital, Beijing 100000, China)

Objective:To evaluate the therapeutic efficacy and safety of99Tc-MDP combined with slow-acting antirheumatic drugs (SAARDs) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA).Methods:Retrieved from PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI, CBM and Wanfang databases, randomized controlled trials (RCTs) of99Tc-MDP combined with SAARDs in the treatment of RA were included. The data analysis were performed by RevMan 5.1 software.Results:A total of fi fteen RCTs were included, involving 1060 patients. The results of meta-analysis showed that ef fi cacy of99Tc-MDP combined with SAARDs group was better than that of control group in respect of improving total ef fi cacy [OR = 6.44, 95% CI (4.19, 9.90), P ＜ 0.01], the morning stiffness time [MD = – 37.74, 95% CI (– 49.47, – 26.00), P ＜ 0.01], tender joint count [MD = – 2.63, 95% CI (– 3.44, – 1.81), P ＜ 0.01], swollen joint count [MD = – 2.45, 95% CI (– 3.49, – 1.41), P ＜ 0.01], erythrocyte sedimentation rate [MD = – 12.88, 95% CI (– 20.76, – 5.01), P ＜ 0.01], C-reactive protein [MD = – 5.68, 95% CI (– 9.36, – 2.00), P ＜ 0.01], titer of rheumatoid factor [MD = – 20.06, 95% CI (– 39.83, – 0.29), P = 0.05]. There was no statistical difference between two groups in the incidence of adverse reactions [OR = 0.91, 95% CI (0.58, 1.41), P = 0.67].Conclusion:Clinical ef fi cacy of99Tc-MDP combined with SAARDs was superior to that of SAARDs alone in the treatment of RA, and no obvious adverse reaction was reported. While, further multicenter, large samples, high quality RCTs are warranted to verify the results of this article because of the drawbacks of experimental design (random, allocation concealment and double blind), small number of patients and short duration of included studies.

99Tc-MDP; Rheumatoid arthritis; Randomized controlled trial; Meta-analysis

R971+.1

A

1672 – 8157(2014)05 – 0267 – 06

2014-01-21

2014-03-15）

馮婉玉，女，主任藥師，主要從事臨床藥理和臨床藥學(xué)工作。E-mail：renminyaojike@sina.com

司霞，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：sixia2012@126.com