以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀的意義未明的單克隆丙種球蛋白病臨床特點(diǎn)及診治分析

葛葉波，郭 誼，章殷希，丁美萍

單克隆免疫球蛋白病是指由單克隆漿細(xì)胞增生引起腫瘤性或有可能發(fā)展為腫瘤的一組疾病。這些疾病包括多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥(Waldenstrom′s巨球蛋白血癥)、原發(fā)性淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、POEMS綜合征、骨硬化性骨髓瘤以及意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。在原因未明的周圍神經(jīng)病中，約10%伴發(fā)單克隆免疫球蛋白病，特別是在老年患者中。診斷為MGUS相關(guān)的周圍神經(jīng)病患者約10%有潛在的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。臨床上以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀的MGUS國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)無報(bào)道。本文報(bào)道了4例以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀、后經(jīng)證實(shí)為MGUS的患者，現(xiàn)對(duì)其臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合以往文獻(xiàn)，總結(jié)本病的臨床特點(diǎn)、電生理及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年7月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治的以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀，經(jīng)骨髓穿刺及實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為MGUS患者4例，亞急性及慢性起病。1例以雙下肢麻木起病，1例以雙下肢麻木伴乏力起病，1例以四肢乏力起病，1例以四肢麻木伴乏力起病。

1.2 方法 詳細(xì)記錄4例患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、起病部位、臨床體征(包括膝反射、深淺感覺障礙、肌力、治療及預(yù)后)、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、血生化、免疫球蛋白、血κ和λ輕鏈、尿本周蛋白、免疫固定電泳、血β2微球蛋白、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、骨髓穿刺、肌電圖)、治療過程及效果，并對(duì)患者進(jìn)行半年至1年半的隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 4例患者均為中年男性，病程為3個(gè)月～10年，以四肢或雙下肢乏力起病，部分伴有麻木，體格檢查發(fā)現(xiàn)有肌力減退、感覺障礙及膝反射減弱。4例患者的具體臨床資料見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 4例患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、血鉀、血鈣均在參考范圍內(nèi)；均有免疫球蛋白增高及不同程度腦脊液蛋白升高；尿本周蛋白陰性；免疫固定電泳提示IgAλ型2例，IgGλ型和IgMλ型各1例；1例患者血λ輕鏈增高；3例患者血β2微球蛋白增高；骨髓穿刺結(jié)果顯示漿細(xì)胞增多，部分伴有異型及幼稚形態(tài)，具體結(jié)果詳見表2。

肌電圖檢查：例1以感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢+運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅降低為主，F(xiàn)波延長(zhǎng)，波形離散，提示以軸索損害為主；例2以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢+感覺神經(jīng)波幅降低為主，提示以脫髓鞘及軸索損害并存；例3以感覺神經(jīng)波幅降低為主，提示以軸索損害為主；例4以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢+感覺神經(jīng)波幅降低為主，提示以脫髓鞘及軸索損害并存。

表1 4例MGUS患者臨床特征

表2 4例MGUS患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料

注：ESR=紅細(xì)胞沉降率

2.3 治療及預(yù)后 例1采用中藥治療(具體成分不詳)，隨訪18個(gè)月因惡病質(zhì)、多臟器功能不全死亡；例2采用沙利度胺50 mg每晚口服聯(lián)合潑尼松30 mg每天清晨口服治療，隨訪12個(gè)月癥狀無明顯加重；例3采用潑尼松30 mg每天清晨口服治療，隨訪10個(gè)月癥狀無明顯加重；例4采用沙利度胺50 mg每晚口服聯(lián)合潑尼松30 mg每天清晨口服治療，隨訪6個(gè)月麻木癥狀仍進(jìn)行性加重。

3 討論

MGUS是血液系統(tǒng)疾病(屬于漿細(xì)胞疾病)，其在50歲以上的白種人中發(fā)病率為3.2%。隨著年齡增加，MGUS的發(fā)病率增高，70歲以上人群發(fā)病率可達(dá)5.3%[2]；并且每年進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為1%。男性MGUS發(fā)病率高于女性[3]。

3.1 MGUS的臨床表現(xiàn) 單克隆免疫球蛋白病分為重鏈型(包括IgA、IgG、IgM、IgD、IgE)和輕鏈型(包括κ型或λ型)。在MGUS中，IgM MGUS并發(fā)周圍神經(jīng)病的機(jī)會(huì)最多，其次是IgG MGUS，最少見的是IgA MGUS，而IgD MGUS和IgE MGUS非常罕見。本組4例患者中發(fā)現(xiàn)IgA MGUS 2例，IgG MGUS及IgM MGUS各1例，可能是與本組患者是以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀的MGUS，而不是研究MGUS人群中伴發(fā)周圍神經(jīng)病的重鏈類型有關(guān)。

MGUS伴發(fā)周圍神經(jīng)病可有不同的臨床表現(xiàn)，包括對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)單神經(jīng)病、單神經(jīng)病和腦神經(jīng)麻痹。本組4例患者均表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病。在MGUS相關(guān)的周圍神經(jīng)病中，有3種不同類型：(1)遠(yuǎn)端獲得性對(duì)稱性脫髓鞘性神經(jīng)病(DADS)，表現(xiàn)為隱匿起病，遠(yuǎn)端為主，主要表現(xiàn)為感覺障礙癥狀，伴隨輕度乏力。本組患者中例2及例4屬于此型。(2)類似于慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，有近端及遠(yuǎn)端同時(shí)受累。本組患者中例1即為該型。(3)軸索型感覺運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病。本組患者中例3為該型。

有文獻(xiàn)報(bào)道，IgM MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)以遠(yuǎn)端的、慢性進(jìn)行性感覺障礙為主，常伴有震顫，幾乎沒有乏力癥狀[4]。這與抗髓鞘相關(guān)糖蛋白抗體(抗MAG抗體)的存在有關(guān)，超過50%的IgM MGUS患者存在該抗體，而在IgA或IgG MGUS患者中很少見。本研究有1例IgM MGUS，其臨床表現(xiàn)符合上述特點(diǎn)，但無肢體震顫，遺憾的是未行抗MAG抗體檢查。文獻(xiàn)報(bào)道IgG MGUS及IgA MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀，為近端及遠(yuǎn)端乏力，可伴有感覺異常，多數(shù)呈對(duì)稱性[5-6]。臨床上很難與慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)區(qū)別。本文2例IgA MGUS患者為對(duì)稱起病，均有乏力癥狀，1例有感覺障礙，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，而1例IgG MGUS患者為不對(duì)稱起病，有感覺障礙而無乏力癥狀，有不典型之處。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 MGUS診斷標(biāo)準(zhǔn)于2010年由國(guó)際骨髓瘤工作組(international myeloma working group，IMWG)制定為[7]：血清單克隆蛋白<30 g/L，骨髓漿細(xì)胞<10%，缺乏由漿細(xì)胞增殖異常造成的終末器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變，以上3條必須全部滿足才可診斷為MGUS。更為重要的是尿中沒有或僅有微量的M蛋白，且不發(fā)生其他異常癥狀。本組4例患者的血常規(guī)、肝腎功能、血鉀、血鈣均正常；均有免疫球蛋白增高及不同程度腦脊液蛋白升高，尿本周蛋白陰性；骨髓穿刺顯示漿細(xì)胞增多，部分伴有異型及幼稚形態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)單克隆丙種球蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病患者中有75%～86%出現(xiàn)腦脊液蛋白增高[8-9]，提示周圍神經(jīng)病可能與免疫機(jī)制相關(guān)。本組4例患者的腦脊液蛋白均輕度升高。而且3例患者血β2微球蛋白增高，該指標(biāo)增高的臨床意義為：(1)腎功能減退；(2)惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴性白血病、惡性淋巴瘤；(3)免疫疾患系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯約格倫(Sj?gren)綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、AIDS；(4)器官移植排斥反應(yīng)。

在電生理方面，IgM MGUS表現(xiàn)為對(duì)稱的遠(yuǎn)端傳導(dǎo)速度減慢，以感覺受累為主，遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)潛伏期延長(zhǎng)，無傳導(dǎo)阻滯。本文1例患者肌電圖檢查表現(xiàn)為感覺神經(jīng)受累，波幅降低為主。IgA或IgG MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病神經(jīng)電生理表現(xiàn)與CIDP[10]相似，表現(xiàn)為周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)阻滯及異常波形離散。本文3例患者肌電圖表現(xiàn)均有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低，1例出現(xiàn)F波延長(zhǎng)及波形離散。

3.3 治療及預(yù)后 目前MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病的治療方法有皮質(zhì)類固醇激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。另外，還可應(yīng)用利妥昔單抗、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療。在治療方法的選擇上，對(duì)于IgM MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病，如果無血液系統(tǒng)改變及重要神經(jīng)功能損害，則無需進(jìn)行免疫治療，只需對(duì)癥處理。對(duì)于患者出現(xiàn)顯著的慢性進(jìn)行性的神經(jīng)功能損害，則需要給予免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，最常選用的是靜脈免疫球蛋白和血漿置換，尤其是進(jìn)展快或臨床過程類似典型CIDP表現(xiàn)的患者[11]。本組有1例IgM MGUS患者應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療，癥狀控制不理想。對(duì)于IgA或IgG MGUS相關(guān)周圍神經(jīng)病的治療目前尚未統(tǒng)一，有研究表明血漿置換在短期內(nèi)可能有效[12]。本組IgA MGUS(例2)和IgG MGUS(例3)患者給予免疫調(diào)節(jié)劑及激素治療后臨床癥狀有改善。例1給予的是中藥治療，療效較差，病情進(jìn)行性加重，發(fā)病18個(gè)月因惡病質(zhì)、多臟器功能不全死亡?？偟膩碚f，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑及激素治療可能有效，但尚需更多的試驗(yàn)驗(yàn)證。

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提示：以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀的MGUS常呈亞急性及慢性起病，表現(xiàn)為四肢麻木乏力，肌電圖提示存在周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)，免疫固定電泳提示單克隆丙種球蛋白增高,可試用皮質(zhì)類固醇激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換治療。對(duì)于亞急性、慢性周圍神經(jīng)病，除常見的CIDP、副腫瘤綜合征等外，要識(shí)別周圍神經(jīng)病患者免疫球蛋白的存在，尤其是中老年患者，完善血清免疫球蛋白檢測(cè)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病，如MGUS、原發(fā)性淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、冷球蛋白血癥、淋巴瘤、Castleman病、慢性白血病等。歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)和周圍神經(jīng)學(xué)會(huì)(PNS)[13]也指出需要篩選不明原因的外周神經(jīng)病變的MGUS患者，每年監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，免疫球蛋白水平增高可能提示惡性變。通過免疫固定電泳檢測(cè)血或尿中的單克隆蛋白，可協(xié)助診斷。另外，每年需檢測(cè)尿本周蛋白、血肌酐、血鈣、血β2微球蛋白等指標(biāo)，定期進(jìn)行評(píng)估。

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