阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腎功能早期損害

謝祥妹 黃志

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組的定義，OSAHS是指：夜間7 h的睡眠過程中呼吸暫停和低通氣反復(fù)發(fā)作在30次以上，或呼吸暫停指數(shù)（AHI，即平均每小時睡眠中呼吸暫停次數(shù)加低通氣次數(shù)）≥5次/h。隨著病程的進(jìn)展，OSAHS可影響全身各臟器功能，是多種全身疾病的獨(dú)立危險因素，腎臟常易被累及。早期腎功能損害由于起病隱匿容易被人忽略，本研究就OSAHS患者早期腎功能損害監(jiān)測指標(biāo)方面進(jìn)行綜述。

1 OSAHS與腎損害

OSAHS患者由于長期在睡眠中反復(fù)發(fā)生低氧、高碳酸血癥，易引起腎功能損害。OSAHS腎損害主要表現(xiàn)為蛋白尿[1]，夜間尿量[2]、尿鈉排泄率增加[3]。國內(nèi)外對OSAHS引起腎損害的作用機(jī)制尚存在爭議，Sim等[4]報道OSAHS通過血流動力學(xué)的改變而引起腎損害。萬歡英等[5]研究報道OSAHS對腎臟功能的影響涉及濾過功能、重吸收功能和分泌功能等多方面。

OSAHS是引起長期慢性間歇性缺氧最常見的疾病。Mavanur等[6]報道，間歇性缺氧通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)引起腎損害。鐘旭等[7]研究報道，OSAHS夜間發(fā)生的間歇性缺氧刺激交感神經(jīng)使其興奮性增高，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)大的縮血管作用，其收縮腎出球小動脈的作用強(qiáng)于入球小動脈，繼而引起缺血性腎損害和蛋白尿；反復(fù)低氧血癥，高碳酸血癥，可相繼引起肺動脈高壓，右心房壓力升高，中心靜脈壓升高，腎靜脈壓力升高，腎小球毛細(xì)血管靜脈壓升高，從而使腎小球基底膜的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，產(chǎn)生蛋白尿。

2 OSAHS早期腎損害監(jiān)測指標(biāo)及其意義

由于OSAHS早期腎損害發(fā)病的隱匿性及腎臟常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)的特異性較差，很多患者不能及時發(fā)現(xiàn)早期腎損害，而發(fā)展為腎病終末期，使患者的生活質(zhì)量及壽命受到嚴(yán)重的影響[8]。Pontremoli等[9]曾研究報道，OSA患者出現(xiàn)尿微量蛋白和腎常規(guī)指標(biāo)（如肌酐、尿素氮等）異常時，已經(jīng)是腎功能損害的中晚期，50%的患者可能發(fā)展成腎病終末期。隨著生活質(zhì)量提高，OASHS腎損害引起越來越多人的關(guān)注。近幾年就其早期監(jiān)測指標(biāo)也愈受到人們的關(guān)注。

2.1 胱抑素C（Cys-C）Cys-C是一種低分子堿性非糖蛋白質(zhì)，是“看家基因”在所有有核細(xì)胞上表達(dá)的產(chǎn)物[10]。血清中的Cys-C幾乎完全由腎小球濾過，在近曲小管完全由腎小管細(xì)胞重吸和降解，不被腎小管分泌。因此，血中Cys-C濃度可敏感的反映腎小球濾過率的情況，是“理想的”內(nèi)源性標(biāo)志物[11]。腎臟是清除血中Cys-C的唯一臟器，其濃度幾乎安全由腎小球濾過率決定，不受身高、年齡、性別、身體構(gòu)成等影響[12]。OSAHS患者由于夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥，產(chǎn)生大量氧自由基，從而發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)而引起腎小球上皮細(xì)胞足突融合，因腎小球基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而影響腎小球濾過率[13]，引起血清Cysc-C水平異常。余勤等[14]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS組血清Cys-C的水平顯著高于正常對照組，同時OSAHS重度組血清Cys-C水平顯著高于輕、中度組。Zhang等[15]測定98例患者（對照組23例、中度OSAHS患者15例，重度組36例）血清Cys-C水平，結(jié)果重度組患者血清Cys-C濃度明顯高于對照組（P<0.05），而且發(fā)現(xiàn)血清Cys-C濃度與AHI、低氧指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.319、0.279；P=0.001、0.005），與GFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.241，P=0.017）。因此，推測血清Cys-C水平不僅能夠靈敏的發(fā)現(xiàn)OSAHS患者早期腎損害，而且有望成為反應(yīng)OSAHS病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

2.2 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）NAG是一種高分子量的溶酶體水解酶[16]，廣泛分布于全身各組織器官中，由于分子量較大，血液中的NAG不能經(jīng)腎小球濾過[17]。尿NAG水平升高表達(dá)于早期腎臟損傷，是腎小管損傷的敏感指標(biāo)[18]。正常情況下血清中的NAG不能通過腎小球濾過，尿中的NAG主要來自近曲小管上皮細(xì)胞，當(dāng)OSAHS引起長期慢性缺氧，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基，破壞腎小管上皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使尿中NAG水平明顯升高[19]。余勤等[14]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS組尿NAG水平顯著高于對照組，OSAHS患者重度組尿NAG活性明顯高于輕中度組，并且發(fā)現(xiàn)尿NAG濃度與AHI呈正相關(guān)（r<0.51，P<0.001），與MSaO2和LSaO2均呈負(fù)相關(guān)（r分別為<-0.453和-0.501，P<0.05）。相關(guān)研究表明，OSAHS患者夜間反復(fù)間歇性缺氧可引起腎近曲小管上皮細(xì)胞損傷，使尿中發(fā)現(xiàn)大量NAG。

2.3 心房鈉尿肽（ANP）ANP是由心房肌細(xì)胞合成并釋放的肽類激素，其主要作用是使血管平滑肌舒張和促進(jìn)腎臟排鈉、排水。ANP的分泌受物理因素、體液因素和神經(jīng)因素的影響。高鹽攝入、細(xì)胞外液滲透壓升高，血容量增加，心房肌牽張，心率和血壓增高以及低氧血癥都可刺激ANP的釋放，而容量負(fù)荷和心房肌張力是其主要的因素。Krieger等[20-21]通過研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血清中ANP水平增多，且其含量與呼吸紊亂指數(shù)（AHI）呈正相關(guān)。OSAHS患者夜尿增多等臨床表現(xiàn)經(jīng)CPAP治療后較前改善，血清中ANP水平也較前下降。因此提出ANP釋放增加是OSAHS致腎功能改變的主要機(jī)制。國外研究資料表明，OSAHS患者由于胸腔負(fù)壓增高，靜脈回心血量增加，引起心房牽張，以及反復(fù)慢性低氧引起肺小血管收縮，肺動脈壓力升高，而右心室壓力負(fù)荷增加而引起血清中ANP水平升高[22]。而CPAP能夠有效地解除上呼吸道狹窄，糾正胸腔負(fù)壓增加引起的心房牽張；同時CPAP糾正了低氧血癥，避免肺小動脈收縮，從而減少了夜間ANP的分泌，使夜尿減少[20]。

2.4 尿微量白蛋白（MAU）MAU由肝臟合成，屬腎小球性尿蛋白，正常情況下不能通過腎小球濾過膜，尿中含量甚微，如在尿中發(fā)現(xiàn)較多的MAU，是腎小球早期損傷的重要標(biāo)志。Varlami等[23]通過測定OSAHS患者晨尿中MAU的水平發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者M(jìn)AU水平明顯較對照組增多，同時發(fā)現(xiàn)重度組患者尿中MAU較輕中度組含量高。進(jìn)而得出OSAHS患者夜間低氧、交感神經(jīng)興奮可改變腎小球滲透性而引起其濾過障礙，是患者尿中MAU明顯偏高。陳文莉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者由于夜間反復(fù)發(fā)生呼吸暫停致低氧、高碳酸血癥，使交感神經(jīng)張力增高、血液黏滯度增高致腎臟微小血栓及縮血管物質(zhì)分泌增多等而引起腎臟缺血。腎小球基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆性改變，MAU自基底膜濾出，而使OSAHS患者尿中MAU明顯增多。

2.5 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）ox-LDL是沉積于血管壁上的低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾形成的一種脂蛋白。OSAHS患者由于夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基而使體內(nèi)ox-LDL增多。Lee等[25]通過測定發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血清ox-LDL水平增高，且與AHI呈正相關(guān)，重度組OSAHS患者血清ox-LDL水平高于輕中度組。國內(nèi)外多項研究表明，ox-LDL通過活化Ras而促進(jìn)Smad3的活化和靶基因TGF－β的過表達(dá)、細(xì)胞毒性作用使腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積和足細(xì)胞增生而促進(jìn)腎小球硬化的形成[24]。近幾年來國內(nèi)外大量研究證明，OSAHS患者血清中ox-LDL的水平與心血管動脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，因此筆者推測是否可以通過測定OSAHS患者血清中ox-LDL的水平反應(yīng)腎小球硬化的情況，從而對高度危險者應(yīng)用抗氧化劑、他汀類等減緩疾病的病理過程、疾病轉(zhuǎn)歸，減少后遺癥的發(fā)生。

3 小結(jié)

國內(nèi)外眾多資料證明，OSAHS可影響腎功能，掌握監(jiān)測早期腎功能損害的相關(guān)指標(biāo)利于早期發(fā)現(xiàn)OSAHS患者腎功能損害，提前預(yù)防、治療，還可逆轉(zhuǎn)早期腎功能損害，提高患者的生活質(zhì)量。綜上所述，Cys-C、NAG、ANP、MAU、ox-LDL是監(jiān)測OSAHS患者早期腎損害的敏感指標(biāo)。

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