兒童急性腹瀉輔助治療的研究進(jìn)展

李滿元 劉衛(wèi)東 許崇波

1.大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧大連 116622；2.遼寧省錦州市婦嬰醫(yī)院，遼寧錦州 121000；3.遼寧省錦州市緊急醫(yī)療救援中心，遼寧錦州 121000

急性腹瀉病在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，特別是在發(fā)展中國(guó)家，急性腹瀉是導(dǎo)致兒童死亡的重要病因，2004年大約有150萬(wàn)的5歲以下兒童死亡。2歲以內(nèi)兒童腹瀉死亡占80%。急性腹瀉是指14 d內(nèi)每天3次或者多次地產(chǎn)生水樣便，這些糞便中不含大量血液或黏液。如果糞便中含有大量血液或黏液，應(yīng)診斷為痢疾。世界衛(wèi)生組織（WHO）強(qiáng)調(diào)：孩子是否患有腹瀉病。父母對(duì)孩子的觀察能力至關(guān)重要，最初要觀察的是糞便一致性方面的突然變化，而不是糞便次數(shù)的增加[1]。

急性腹瀉的主要病原體包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲等，其中90%腹瀉的死亡是由于衛(wèi)生條件設(shè)施差造成的。急性腹瀉的治療目標(biāo)是防止脫水和營(yíng)養(yǎng)丟失，并減少腹瀉的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。WHO建議使用口服與補(bǔ)液結(jié)合的治療方法。世界胃腸病組織（WGO）治療指南認(rèn)為使用消旋卡多曲可以減少糞便排泄量。推薦的治療方案是提供口服補(bǔ)液和繼續(xù)喂養(yǎng)。口服補(bǔ)液有效地減輕脫水，微量營(yíng)養(yǎng)和益生菌輔助治療以及止瀉劑的應(yīng)用具有臨床治療效果。本文主要介紹兒童急性腹瀉的病原學(xué)、流行病學(xué)以及輔助治療的研究進(jìn)展，為改善及治療兒童急性腹瀉提供參考依據(jù)。

1 兒童急性腹瀉的病原學(xué)

急性傳染性腹瀉是由各種病毒、細(xì)菌、寄生蟲等病原體引起。由于檢測(cè)方法局限、工作條件差和人員技術(shù)水平低等多方面原因，在實(shí)際檢驗(yàn)中有40%患者檢測(cè)不出病原體。根據(jù)檢查出來的病原體統(tǒng)計(jì)，冬季多數(shù)是病毒感染，夏季多數(shù)是細(xì)菌感染。輪狀病毒感染是兒童急性病毒性腹瀉的主要病因，輪狀病毒感染主要引起水樣便，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重脫水[2]。2008年WHO統(tǒng)計(jì)，輪狀病毒感染導(dǎo)致5歲以下兒童死亡達(dá)453 000人，占腹瀉死亡的37%[3]。諾如病毒具有很強(qiáng)的傳染性，它是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)感染腸道的病毒，被認(rèn)為是非細(xì)菌性腸炎的重要病因[4]。其他病毒性腹瀉病原體包括如腺病毒、星狀病毒、柯薩奇病毒、小圓病毒、杯狀病毒等[5]。細(xì)菌性腹瀉病原體以志賀菌、傷寒副沙門菌、霍亂弧菌、副霍亂弧菌、大腸桿菌及空腸彎曲菌感染為主[6]。寄生蟲性腹瀉病原體以阿米巴原蟲感染為主，且感染后很難得到根本性治療[7]。這些不同病原體感染的部位是胃腸道的不同部位，而且產(chǎn)生不同的臨床癥狀。

感染性腹瀉最危險(xiǎn)的臨床癥狀是脫水，這是導(dǎo)致腹瀉死亡的重要原因，主要發(fā)生在嬰幼兒和兒童。腹瀉期間所發(fā)生的脫水程度與身體總液量反向相關(guān)，特別是1～2歲兒童患急性腹瀉是非常危險(xiǎn)的，很容易造成死亡[8]。在發(fā)展中國(guó)家，由于兒童營(yíng)養(yǎng)不良，可增加急性腹瀉感染的風(fēng)險(xiǎn)性。嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，特別是惡性營(yíng)養(yǎng)不良，也可能是導(dǎo)致兒童腹瀉的間接原因。如果腹瀉持續(xù)數(shù)天，由于氨基酸和糖吸收障礙，就會(huì)導(dǎo)致兒童營(yíng)養(yǎng)不良。在發(fā)生腹瀉期間內(nèi)，由于水分和電解質(zhì)（鈉、氯、鉀、碳酸氫鹽）流失而形成水樣便。水分和電解質(zhì)也通過嘔吐物、汗液、尿液和呼吸流失。如果不能及時(shí)補(bǔ)充水分和電解質(zhì)，讓這種情況繼續(xù)發(fā)展下去，就會(huì)發(fā)生脫水現(xiàn)象[9]。從病理生理學(xué)角度來看，脫水來自一個(gè)傳染性病原體和腸上皮細(xì)胞之間以及與底層中存在的細(xì)菌固有層的相互作用[10]。由于引起腹瀉的病原體不同，腹瀉脫水的機(jī)制也不同，這主要取決于特定腸上皮細(xì)胞與病原體相互作用的結(jié)果。無論引起腹瀉的最初病因是什么，脫水的結(jié)果都會(huì)導(dǎo)致腸道吸收和分泌失衡，抑制絨毛上皮吸收，增強(qiáng)隱窩細(xì)胞分泌，其結(jié)果就是導(dǎo)致水分與電解質(zhì)的流失[11]。

2 兒童急性腹瀉的流行病學(xué)

在發(fā)展中國(guó)家，急性腹瀉是導(dǎo)致兒童死亡的一個(gè)重要原因，也是導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良的重要因素。各種感染性兒童腹瀉對(duì)兒童都有潛在的生命威脅，兒童急性腸胃炎是導(dǎo)致兒童死亡的首要病因。在2000～2003年間，5歲以下兒童死亡中，有18%因急性腹瀉致死。在兒童急性胃腸炎發(fā)病頻繁地區(qū)，因?yàn)闊o法獲得干凈的水而發(fā)生腹瀉[12]。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界約88%的腹瀉死亡是由于不衛(wèi)生的飲用水、衛(wèi)生設(shè)施不足和衛(wèi)生條件差造成的。在2004年死亡人數(shù)大約由500萬(wàn)下降到150萬(wàn)，但是腹瀉仍然是位居肺炎之后兒童死亡率的第二大原因[13]。感染性腹瀉在世界大部分地區(qū)仍是重要的醫(yī)學(xué)難題，疫苗的應(yīng)用是兒童腹瀉下降的一個(gè)重要因素。2006年和2009年，WHO向所有國(guó)家推薦并使用輪狀病毒（RV）疫苗，用于預(yù)防腹瀉的發(fā)生。由于輪狀病毒疫苗的使用，兒童腹瀉死亡率大幅下降。特別是在低死亡率的國(guó)家，疫苗使用效果更加明顯，如在2008年輪狀病毒流行季節(jié)的美國(guó)，急性腹瀉住院率為每1萬(wàn)名兒童中有55.5人。與2000～2006年接種疫苗前相比，急性腹瀉住院率下降了10%～25%[14]。在薩爾瓦多國(guó)家，5歲以下兒童住院率與疫苗接種前相比下降了69%～81%。然而在其他國(guó)家中接種RV疫苗對(duì)住院率的影響較低，在墨西哥接種RV疫苗只減少住院率11%～40%，在中國(guó)接種RV5疫苗或RV1疫苗預(yù)防輪狀病毒腹瀉有效率達(dá)75%以上，預(yù)防嚴(yán)重輪狀病毒腸胃炎的有效率達(dá)98%以上。

3 兒童急性腹瀉的治療

3.1 口服補(bǔ)液治療

兒童被診斷為急性腹瀉時(shí)，應(yīng)做好臨床癥狀記錄，并且以排除糞便中帶有血液的病例，然后再制定急性感染性腹瀉的治療方案。在確定不是細(xì)菌感染的前提下，不提倡使用抗生素治療，否則會(huì)導(dǎo)致抗生素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。在沒用得到實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)病原體結(jié)果的情況下，可以根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行有效治療，同時(shí)對(duì)治療情況做進(jìn)一步評(píng)估。

WHO制定的兒童急性腹瀉治療方案是：①防止脫水；②治療脫水；③防止?fàn)I養(yǎng)破壞；④減少腹瀉的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[15]。對(duì)治療急性傳染性腹瀉，尤其是在兒童處于脫水危險(xiǎn)時(shí)，主要治療方法是補(bǔ)水，并繼續(xù)喂養(yǎng)。在脫水進(jìn)一步發(fā)展并且必需用藥物治療的情況下，可以通過靜脈途徑進(jìn)行流體給藥。WHO在治療兒童急性腹瀉方面的指導(dǎo)性建議是立即補(bǔ)液（2009年WHO/UNICEF組織的聯(lián)合口服補(bǔ)鹽配方：葡萄糖 5 mmol/L、鈉 75 mmol/L、氯化物 65 mmol/L、鉀 20 mmol/L、檸檬酸鹽 10 mmol/L、滲透壓摩爾濃度245 mmol/L），同時(shí)包括糾正電解質(zhì)的治療方案，維護(hù)母乳喂養(yǎng)，或在腹瀉發(fā)作早期喂養(yǎng)。補(bǔ)液可以進(jìn)行口服補(bǔ)液（ORS），口服補(bǔ)液主要是把葡萄糖和電解質(zhì)鹽成分溶解在水中的混合物。

WHO和聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF）規(guī)定：不管是什么病因引起的兒童急性腹瀉，超過90%的情況下，口服補(bǔ)液都可以安全和有效地治療急性腹瀉[15]?？诜a(bǔ)液在小腸內(nèi)吸收，能補(bǔ)充大量腹瀉時(shí)隨糞便排泄丟失的水分和電解質(zhì)?？诜a(bǔ)液適用于家庭治療，以防止兒童發(fā)生脫水。早期使用口服補(bǔ)液，可以降低急性腹瀉危及兒童生命并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。雖然使用用口服補(bǔ)液可以明顯降低兒童的死亡率，但是這種治療方案仍然未得到普遍使用。在發(fā)展中國(guó)家只有33%的急性腹瀉兒童接受口服補(bǔ)液治療[16]。口服補(bǔ)液能有效解決脫水，但對(duì)排便次數(shù)、腹瀉持續(xù)時(shí)間、伴隨如腹痛等臨床癥狀都沒有明顯改變[17]。在這情況下，輔助治療（如補(bǔ)充微量元素鋅、益生菌、止瀉劑、抗分泌劑等）可以為使用口服補(bǔ)液治療急性輕度或中度感染性腹瀉提供一個(gè)安全的補(bǔ)充，從而減少臨床癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[18]。

3.2 止瀉藥治療

2008年，歐洲兒科胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)、肝病和營(yíng)養(yǎng)歐洲兒科傳染病學(xué)會(huì)聯(lián)合工作組共同制定了兒童急性腹瀉止瀉藥的使用指南。作為一種輔助治療方案，強(qiáng)調(diào)這些止瀉藥可以在家庭中使用，而且很少或根本不需要醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)督[19]?；颊邞?yīng)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①安全和耐受性良好；②可以結(jié)合口服補(bǔ)液同時(shí)使用；③不管是哪種病因引起的腹瀉都是一種有效的輔助治療。止瀉劑符合上述這些標(biāo)準(zhǔn)，如洛哌丁胺、抑酸劑消旋卡多曲、益生菌和吸附劑洋芫荽黃洛哌丁胺，這些藥物對(duì)成人的慢些腹瀉和12歲以下的兒童急性腹瀉都有治療作用[20]。

洛哌丁胺是一種人工合成片類激動(dòng)劑，可以激活大腸肌間神經(jīng)叢μ受體，μ受體位于突觸前副交感神經(jīng)一端的膽堿能神經(jīng)，可以支配腸道通暢肌肉對(duì)平滑肌的收縮。洛哌丁胺在其胃腸道吸收，其血藥濃度達(dá)峰時(shí)間是：膠囊為5 h，口服液為2.5 h。在尿液排泄1%～2%時(shí)，糞便中含藥物量為25%～30%，其消除半衰期為11 h。洛哌丁胺是CYP3A4同工酶底物，通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行代謝。在美國(guó)，洛哌丁胺是經(jīng)FDA認(rèn)可并在2歲以上腹瀉兒童中使用。如果細(xì)菌感染引起的腹瀉（例如可見血便、痢疾、急性結(jié)腸炎等），不應(yīng)使用洛呱丁胺[21]。

消旋卡多曲用于成人和兒童急性腹瀉的對(duì)癥治療。消旋卡多曲是一個(gè)腦啡肽酶抑制劑，腦啡肽酶可降解腦啡肽。消旋卡多曲可選擇性、可逆性的抑制腦啡肽酶，從而保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受降解，延長(zhǎng)消化道內(nèi)源性腦啡肽的生理活性，減少水分和電解質(zhì)的過度分泌。洛哌丁胺主要激活高密度分泌上皮細(xì)胞上的μ亞型阿片受體，這些激活受體可導(dǎo)致電解質(zhì)分泌減少。由于受體細(xì)胞內(nèi)cAMP的減少，進(jìn)而抑制腦啡肽[22]。鑒于洛派丁胺的止瀉作用主要是通過μ受體介導(dǎo)而降低腸胃蠕動(dòng)，而消旋卡多曲本質(zhì)上是通過δ受體介導(dǎo)的抑酸作用。消旋卡多曲是通過口服途徑給藥，迅速被吸收并轉(zhuǎn)換為血漿中的四氧噻吩，大約1 h后，血漿中四氫噻吩濃度達(dá)到最大，此時(shí)四氫噻吩通過血腦屏障。正是由于這個(gè)原因，口服消旋卡多曲呈現(xiàn)出最小集中介導(dǎo)阿片作用[23]。四氫噻吩代謝成無活性代謝產(chǎn)物后從尿中排除。Eberlin等[23]對(duì)消旋卡多曲作為一種口服補(bǔ)液的輔助治療兒童急性胃腸炎的有效性和安全性進(jìn)行了分析，主要檢測(cè)指標(biāo)是糞便排泄量是否減少，這是在急性腹瀉臨床實(shí)驗(yàn)中最客觀且最相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)果消旋卡多曲治療組的糞便量減少約50%。隨后對(duì)9個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)組共計(jì)1384例患者病例進(jìn)行了分析，比較了安慰劑與消旋卡多曲作為口服補(bǔ)液輔助治療的效果，結(jié)果顯示消旋卡多曲臨床治療的優(yōu)點(diǎn)在于可縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間和糞便排泄量（只選擇這2項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)）[24]，同時(shí)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，沒有發(fā)現(xiàn)消旋卡多曲治療組的不良反應(yīng)，證明消旋卡多曲是安全的。在消旋卡多曲治療組的患者中，其安全性與使用安慰劑實(shí)驗(yàn)組的結(jié)果類似，且低于洛哌丁胺實(shí)驗(yàn)組，特別是沒有發(fā)生呼吸抑制的跡象。英國(guó)醫(yī)保機(jī)構(gòu)認(rèn)為，消旋卡多曲輔助治療的效果更加，且與單獨(dú)使用口服補(bǔ)液法治療兒童急性腹瀉相比成本更低。

3.3 益生菌治療

益生菌治療的機(jī)制被認(rèn)為是益生菌與病源微生物在腸道中爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)與黏附地位有關(guān)，并且可能分泌出抑制病源微生物生長(zhǎng)的分泌物有關(guān)。益生菌微生物通常以芽孢形式存在，芽孢能夠適應(yīng)胃的高酸性環(huán)境，但這些益生菌不能在胃腸道生存，補(bǔ)充停止幾天之后，便從糞便中排出[25]。

益生菌治療的主要用于細(xì)菌感染性腹瀉的治療和預(yù)防，對(duì)于大多數(shù)益生菌來說，其療效并沒有得到任何證實(shí)。但對(duì)已經(jīng)評(píng)估的益生菌治療急性感染性腹瀉的效果來看，只有兩種益生菌在臨床治療兒童急性感染性腹瀉有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，其治療效果顯著[26]。這兩種益生菌就是布拉酵母和乳桿菌，它們?cè)趦和篂a持續(xù)時(shí)間和糞便一致性方面有效，但糞便排出沒有太大效果。雖然益生菌不存在重要安全問題，但假設(shè)這些微生物逃離“受保護(hù)”的腸道環(huán)境和通過生物體傳播，還是有導(dǎo)致敗血癥發(fā)生或深部組織感染的可能性，具有潛在的理論風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橐嫔锌赡茚尫哦舅?，損害機(jī)體。對(duì)于部分益生菌菌種來講，有證據(jù)表明，在腸道內(nèi)益生菌可能產(chǎn)生耐藥性，發(fā)生抵抗轉(zhuǎn)換，抵制抗生素治療，尤其是羅伊乳酸菌和屎腸球菌可以發(fā)展成致病菌[27]。

3.4 洋芫荽黃素治療

洋芫荽黃素是一種黏性吸附礦物質(zhì)，用于治療急性和慢性腹瀉。它是一種天然的多層黏土，屬于雙八面體蒙脫石類，由一個(gè)雙鋁鎂和硅酸鹽平行排列在單張中組成。洋芫荽黃素通過口服途徑給藥，它不會(huì)被攝取物吸收，但在腸腔中起作用。洋芫荽黃素成分保持不變，并在給藥16 h之后隨糞便排出[28]。

洋芫荽黃素已被證明有一些藥理學(xué)性質(zhì)，這可能是對(duì)急性腹瀉的治療有利。洋芫荽黃素可以吸附細(xì)菌毒素、細(xì)菌、病毒、膽鹽以及溶解卵磷脂，這些包括腸道病原體（如大腸桿菌、輪狀病毒、冠狀病毒等）以及細(xì)菌毒（如A型產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素）。研究結(jié)果表明，首先，洋芫荽黃素可以降低結(jié)腸中微生物發(fā)酵過程產(chǎn)生的氫。其次，由于洋芫荽黃素是多層結(jié)構(gòu)，具有強(qiáng)大的涂層性能，可以保留黏液層的完整性，使腸上皮細(xì)胞抵抗內(nèi)源性（如胃蛋白酶和膽汁鹽）或外源性（如細(xì)菌毒素，非甾體抗炎藥和酒精）物質(zhì)刺激，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)在動(dòng)物模型和臨床治療中得到證實(shí)。第三，洋芫荽黃素可能影響腸道的通透性和電解質(zhì)通量，這也許是對(duì)胃腸道上皮細(xì)胞起保護(hù)作用的結(jié)果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)在急性腹瀉患兒治療中觀察到。最后，洋芫荽黃素可能對(duì)腸道炎癥有一定的保護(hù)作用，可以抑制上皮細(xì)胞分泌IL-8和腫瘤壞死因子，減少炎癥發(fā)生[28]。

4 兒童急性腹瀉的治療指南

世界多個(gè)醫(yī)療組織頒布了治療兒童急性腹瀉的實(shí)踐指南。2005年WHO的頒布的指南重點(diǎn)在于使用口服補(bǔ)液治療癥狀較輕的兒童急性腹瀉，同時(shí)補(bǔ)鋅，這些準(zhǔn)則是在止瀉藥治療沒有實(shí)際效果的前提下采取的治療方案[29]。近年來，WHO建議系統(tǒng)地接種輪狀病毒疫苗，為了預(yù)防并減少兒童急性感染性腹瀉的發(fā)病率[30]。在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家，輪狀病毒疫苗免疫可以提供有效地保護(hù)而避免發(fā)生嚴(yán)重的胃腸炎，并且可以減少腹瀉的嚴(yán)重程度，從而降低死亡率和住院率。但是輪狀病毒疫苗免疫并不能縮短腹瀉的治療時(shí)間，也不能保護(hù)由它細(xì)菌引起的胃腸炎。

2008年WGO在遵循WHO的指導(dǎo)下，制定了治療兒童急性腹瀉的實(shí)踐指南。①該組織不建議在2歲以下兒童急性腹瀉治療中使用洛派丁胺；②消旋卡多曲和水楊酸鉍在減少糞便排泄量方面具有明顯作用；③洋芫荽黃素療效的證據(jù)還不足；④現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)支持使用特殊益生菌菌株治療和預(yù)防兒童輪狀病毒腹瀉，但需要防止益生菌菌株之間的生物風(fēng)險(xiǎn)[31]。

5 小結(jié)

兒童急性腹瀉治療需要大量醫(yī)療費(fèi)用，這是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，既是個(gè)人家庭的負(fù)擔(dān)，也是公共衛(wèi)生組織的負(fù)擔(dān)。盡管世界各國(guó)在公共衛(wèi)生服務(wù)有顯著改善，在發(fā)展中國(guó)家腹瀉疾病仍然會(huì)導(dǎo)致兒童死亡，它對(duì)兒童在身體成長(zhǎng)和智力發(fā)育方面還具有長(zhǎng)期的不良影響。改進(jìn)脫水的口服補(bǔ)液和維持良好營(yíng)養(yǎng)狀況是治療兒童急性腹瀉的主要目標(biāo)，使用輔助藥物的安全性和有效性已經(jīng)獲得良好的評(píng)估，并且可以用來減少兒童急性腹瀉的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，但不會(huì)涉及兒童住院率和死亡率。

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