腹腔熱灌注化療防治胃癌腹腔轉(zhuǎn)移研究進展

詹高房　雷建

[摘要] 胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，進展期胃癌總的復(fù)發(fā)率達到50%～70%，以腹膜轉(zhuǎn)移為主，達34.9%，是影響其生存率的主要原因。近30年來，隨著技術(shù)的發(fā)展及設(shè)備的改良，腹腔熱灌注化療（HIPEC）獲得較好的療效，且安全性不斷提高。應(yīng)用HIPEC可提高胃癌5年生存率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善患者生存質(zhì)量，提升胃癌的總體療效。本文對近年來我國應(yīng)用HIPEC防治胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的臨床開展情況做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；腹腔熱灌注化療；腹腔轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）01（a）-0026-03

胃癌發(fā)病率在世界排名第四位[1]，是最常見的惡性腫瘤之一，我國臨床收治的胃癌病例絕大多數(shù)為進展期，預(yù)后較差，2012年中國腫瘤登記年報顯示我國胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第二位，病死率第三位，嚴重影響人民群眾的生命健康。近年來由于胃癌的早期診斷率提高，手術(shù)方式的規(guī)范化，綜合治療的進展，胃癌的預(yù)后有一定改善，但進展期胃癌總的復(fù)發(fā)率達到50%～70%，以腹膜轉(zhuǎn)移為主，達34.9%[2]。標準D2根治術(shù)的推廣使胃癌的治愈率有所提高，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已非胃癌轉(zhuǎn)移的主要原因，相反腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式之一。腹腔熱灌注化療（HIPEC）作為近年興起的腹腔惡性腫瘤輔助治療的一種手段，在防治惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其所致的惡性腹水方面療效顯著，下面就HIPEC防治胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的研究進展做一綜述。

1 胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的診斷

腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查找到癌細胞是診斷胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的金標準，但常規(guī)細胞學(xué)檢查檢出率低，張賢坤等[3]對50例胃癌患者術(shù)中行腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查，陽性率僅為20%，難以為臨床診治提供滿意的依據(jù)。CT可發(fā)現(xiàn)直徑5 mm以上的小結(jié)節(jié)，但對于腹膜轉(zhuǎn)移判斷的靈敏度非常低，PET-CT可顯示腫瘤組織中高糖代謝狀態(tài)，做出功能性診斷，但無法精確定位，且費用昂貴，限制了其臨床應(yīng)用。隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，胃癌腹腔脫落癌細胞檢測的方法多種多樣，敏感性和特異性也大大提高，使得胃癌腹腔微轉(zhuǎn)移檢測成為可能，當(dāng)前常用檢測指標有CEA、CK20、CK19、VEGF、TFF、E-鈣粘素、B1整合素、MMPs等。檢測方法有放射免疫分析法、單抗免疫細胞化學(xué)染色法、酶聯(lián)免疫吸附法及實時熒光定量RT-PCR方法等。其中檢測基因mRNA水平的RT-PCR法檢測腹腔沖洗液陽性率高，成為目前預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移的首選方法，費建東等[4]采用實時熒光定量RT-PCR方法對80例胃癌患者術(shù)中腹腔沖洗液進行CEA mRNA、Hpa mRNA及MMP-7 mRNA表達水平檢測，其中CEA mRNA陽性率最高，達71.3%。但國內(nèi)外研究至今仍未能找出一種公認的可以早期預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子標志物。

2 胃癌腹腔轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀

胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的治療尚無統(tǒng)一標準，方法主要有全身靜脈化療、腹腔化療、生物免疫治療、腹腔熱灌注治療、外科手術(shù)等方法。針對腹腔轉(zhuǎn)移的全身化療方案很多，但是由于腹膜-血漿屏障作用，療效均欠佳，且全身化療毒性大，限制了其臨床應(yīng)用。1980年Spratt等[5]根據(jù)正常細胞與腫瘤細胞對溫度耐受性的差異，結(jié)合腹腔解剖學(xué)特點和熱化療協(xié)同效應(yīng)，設(shè)計了HIPEC技術(shù)，將溫?zé)峁嘧⒁号c化療藥物混合加熱到預(yù)定溫度，灌注至患者腹膜腔，循環(huán)、持續(xù)、充盈腹腔，其抗腫瘤的機制為高溫對腫瘤的直接殺傷作為、高溫與化療藥物協(xié)同抗腫瘤作用以及循環(huán)灌注的機械沖洗作用，從而既可殺滅腹腔內(nèi)游離癌細胞，又可以清除微小轉(zhuǎn)移灶，在防治胃癌腹腔轉(zhuǎn)移方面具有獨特的療效，應(yīng)用前景廣闊。

3 胃癌HIPEC

手術(shù)是胃癌獲得長期生存的首選，但我國臨床收治的胃癌患者絕大多數(shù)為進展期，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移極大的影響了治療效果，預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率、降低死亡風(fēng)險，是腫瘤學(xué)界長期努力的目標之一。

3.1 HIPEC對胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用

Schwarz等[6]報道，T3期胃癌腹腔游離癌細胞陽性率高達80%，游離癌細胞陽性患者的5年生存率僅為15%，而陰性者為51.2%，如何有效清除腹腔游離癌細胞成為預(yù)防胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的重點。Costa等[7]對10例術(shù)前分期為T4或T3N+的行D2根治術(shù)的高危胃癌患者，術(shù)中預(yù)防性行HIPEC，平均隨訪25個月，顯示出較好的初步效果，7例無疾病進展，其中2例隨訪超過4年。Fujimoto等[8]將141例胃癌肉眼下侵及漿膜層的患者隨機分為兩組，分別行單一手術(shù)治療及手術(shù)加HIPEC，結(jié)果表明HIPEC組的療效明顯好于單一手術(shù)組。張勁弩等[9]對35例行胃癌根治術(shù)患者，術(shù)中、術(shù)后每日分別HIPEC 1次，共4次，隨訪3年發(fā)現(xiàn)治療組3年生存率較靜脈化療組明顯升高（61.8%比40.0%，P < 0.05），局部復(fù)發(fā)率明顯降低（23.5%比43.3%，P < 0.05）。李征等[10]通過Meta分析，共納入18個RCT 2299例進展期胃癌患者，相比單純靜脈化療，進展期胃癌術(shù)后HIPEC+靜脈化療可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，提高患者遠期生存率并且安全性可以接受。臨床經(jīng)驗表明，胃癌根治術(shù)后立即行術(shù)中HIPEC，避免二次穿刺置管，可通過灌注液的機械沖刷作用及化療藥物的殺滅作用清除腹腔內(nèi)游離腫瘤細胞，但灌注延長了手術(shù)及全身麻醉時間，增加手術(shù)風(fēng)險。圍術(shù)期康復(fù)后再行HIPEC，腹腔形成粘連，二次置管易導(dǎo)致腹腔臟器額外損傷，腹腔粘連及纖維素對游離腫瘤細胞的包裹作用，使灌注液無法與所有腹膜及游離腫瘤細胞接觸，且因?qū)Ч苋菀锥氯赡軣o法完成既定療程，療效勢必受到影響，黃一唯等[11]對在術(shù)中置管、術(shù)后早期非麻醉狀態(tài)下的HIPEC進行了研究，100例胃癌患者的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示，此法縮短了麻醉、手術(shù)時間，降低了風(fēng)險，安全可行且取得了與術(shù)中HIPEC相同的療效。

3.2 HIPEC對胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的治療作用

長期以來，全身靜脈化療是胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的唯一治療選擇，但預(yù)后差，中位生存期不足6個月[12]。外科手術(shù)也僅作為治療梗阻、大出血、穿孔等腫瘤嚴重并發(fā)癥的姑息手段。20世紀80年代以來，以Sugarbaker[13]為代表的腫瘤外科醫(yī)生，嘗試應(yīng)用包括外科手術(shù)、術(shù)中和術(shù)后早期腹腔化療等治療手段來治療經(jīng)過嚴格選擇的腹腔轉(zhuǎn)移癌患者，取得較大成功。Glehen等[14]通過細胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC治療159例胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者，5年生存率高達20%。廖國清等[15]通過HIPEC聯(lián)合靜脈化療治療102例合并惡性腹水的胃癌患者，聯(lián)合組與靜脈化療組治療后兩組KPS評分提高率為63.46%和40.00%（P < 0.05），有效率分別為69.23%和46.00%（P < 0.05），近期臨床療效滿意，大大提升了患者的生活質(zhì)量。吳印兵等[16]采用持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療腹腔惡性腫瘤或惡性腹腔積液患者120例，其中胃癌患者33例，23例惡性腹腔積液患者中，21例腹腔積液全部消失、2例部分緩解，效果令人鼓舞。腹腔熱灌注化療適用于治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移，能有效地抑制腫瘤的生長發(fā)展，有效殺滅腹腔內(nèi)的游離癌細胞和微小癌轉(zhuǎn)移灶，可緩解病情，提高術(shù)后生存率，改善生存質(zhì)量。

4 胃癌HIPEC的安全性評價

雖然在HIPEC領(lǐng)域進行的國內(nèi)臨床研究及病例不在少數(shù)，但能見諸于國際性雜志或會議的研究成果卻很少，該治療方案在我國尚未獲得廣泛的認可和應(yīng)用，這其中很大程度跟HIPEC的安全性及療效無法得到確切保證有關(guān)。近年來廣泛采用了高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注治療儀，能高精度控溫，可較好地清除腸袢、臟器間的脫落癌細胞、壞死組織、纖維素，有利于藥物的吸收和滲透，經(jīng)循環(huán)灌注后，灌注液均勻作用在臟器、腸袢間，減少了局部高藥物濃度引起的化學(xué)性腹膜炎、腸粘連等并發(fā)癥，提高了HIPEC安全性及有效性。

4.1 腹腔化療安全可行，降低了全身不良反應(yīng)

腹腔化療的常見并發(fā)癥有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、化學(xué)性腹膜炎、粘連性腸梗阻、吻合口炎以及腹脹腹痛等，其中以腹脹腹痛最為常見，均為暫時性[15-17]。與全身化療相比，骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等不良反應(yīng)顯著低于對照組[17]，證明腹腔化療時藥物進入體循環(huán)較少，降低了全身不良反應(yīng)。

4.2 HIPEC不增加吻合口瘺的發(fā)生

HIPEC是否影響吻合口愈合、增加吻合口瘺的發(fā)生一直備受關(guān)注，朱正綱等[18]對18頭幼豬模擬行胃癌根治術(shù)，觀察HIPEC對吻合口愈合的影響，術(shù)后第14天再次剖腹未見吻合口瘺，組織學(xué)檢測各組胃腸道吻合口均愈合良好，張馳等[19]通過研究HIPEC對大鼠小腸吻合口周圍的小腸神經(jīng)系統(tǒng)中肌間神經(jīng)元的影響，表明空腸吻合術(shù)后應(yīng)用順鉑腹腔溫?zé)峄煵粫绊懳呛峡谥車窠?jīng)元的再生。動物實驗研究證實規(guī)范的HIPEC對吻合口愈合不會產(chǎn)生不良影響，臨床應(yīng)用也證實HIPEC并不增加吻合口瘺的發(fā)生[16]。

4.3 HIPEC與粘連性腸梗阻

崔書中等[20]采用家豬建立腹腔熱灌注治療動物模型，分別設(shè)定44℃、45℃溫度行腹腔熱灌注治療1.5 h，喂養(yǎng)14 d后剖腹觀察45℃組腹腔臟器嚴重粘連，部分腸管呈紫褐色，腹腔粘連明顯，而44℃組腹腔粘連不明顯，表明精準控溫能有效減少腹腔粘連，而高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注治療儀通過熱交換器進行熱能傳遞，采用電腦自動控溫，通過灌注液的循環(huán)使腹腔內(nèi)保持恒定的治療溫度，避免受熱不均，是進行HIPEC最理想的技術(shù)方法。臨床上通過胃癌術(shù)中或術(shù)后早期行HIPEC，并未出現(xiàn)粘連性腸梗阻等嚴重并發(fā)癥[11，16]。

4.4 CO2氣腹可能增加胃癌腹腔播散、切口種植

腹腔鏡輔助HIPEC充分應(yīng)用腔鏡外科的優(yōu)勢，先用腔鏡探查了解腫瘤的部位、大小、臨床分期、能否根治手術(shù)，對不能切除的患者進行HIPEC，避免了大切口手術(shù)給不能手術(shù)切除的患者帶來的痛苦。但腔鏡手術(shù)CO2氣腹是否增加腫瘤腹腔播散及切口或戳孔種植，學(xué)術(shù)界存在較多爭議，孟憲瑛等[21]認為氣腹介質(zhì)CO2是導(dǎo)致腫瘤細胞在徑路口及腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的主要原因，羅華星等[22]發(fā)現(xiàn)高壓力CO2氣腹抑制胃癌小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬與分泌功能，可促進胃癌的腹腔種植轉(zhuǎn)移，也有動物實驗研究在較低壓力范圍內(nèi)（≤10 mm Hg）（1 mm Hg = 0.133 kPa）CO2氣腹對胃癌細胞增殖、凋亡影響不大，并不增加腫瘤的轉(zhuǎn)移種植風(fēng)險[23]。臨床應(yīng)用腹腔鏡輔助HIPEC中也有戳孔種植的報道[16]。為了降低腫瘤種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險，在腹腔鏡輔助HIPEC時需注意以下預(yù)防措施，首先，手術(shù)時盡量減小氣腹壓力，縮短手術(shù)時間，其次，在關(guān)閉氣腹時先放氣再拔除套管，避免“煙囪效應(yīng)”導(dǎo)致戳孔種植，再次，避免對瘤組織擠壓，避免瘤組織與正常組織接觸，切除戳孔周圍組織，嚴格執(zhí)行無瘤原則等是得到廣泛認同的基本措施。

5 小結(jié)

HIPEC將熱療、腹腔化療和灌注治療三者有機結(jié)合，在防治惡性腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移方面取得較好的臨床療效，隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的不斷進步，目前腹腔鏡輔助下完成的胃癌手術(shù)日益增多，聯(lián)合HIPEC，解決脫落癌細胞方面有明顯的優(yōu)勢。但目前國內(nèi)開展HIPEC缺乏統(tǒng)一的標準，技術(shù)方法差異懸殊，未能發(fā)揮HIPEC的最大治療效果。其次，目前的研究多數(shù)為方法介紹或臨床療效觀察，未能采用隨機對照、前瞻性的方法對相關(guān)的因素進行科學(xué)研究，在臨床應(yīng)用安全性及有效性方面無法提供充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另外，一些單位早期采用控溫精度差、安全系數(shù)較低簡陋的設(shè)備進行HIPEC，無法保證恒定有效的溫度，勢必增加了并發(fā)癥的發(fā)生，降低了治療效果，阻礙了這一技術(shù)方法的推廣。因此，今后應(yīng)當(dāng)開展“多中心、大樣本、隨機對照、前瞻性”的科學(xué)研究，制訂HIPEC臨床應(yīng)用技術(shù)標準，推廣高精度控溫的持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注技術(shù)方法，條件成熟的中心應(yīng)開展培訓(xùn)和指導(dǎo)推廣工作，減少各中心在初學(xué)階段、因理論和技術(shù)不熟練而導(dǎo)致的嚴重臨床不良事件，使患者真正受益。

[參考文獻]

[1] Kamangar F，Dores GM，Anderson WF. Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world [J]. J Clin Oncol，2006，24：2137-2150.

[2] Tshjitani S，Oka S，Suzuki K，et al. Prognostic factors in patients with advanced gastric cancer treated by noncurative resection：a multivariate analysis [J]. Hepatogastroenterology，2001，48（41）：1504-1509.

[3] 張賢坤，劉宏斌，蘇琳，等.流式細胞術(shù)檢測胃癌術(shù)中腹腔沖洗液CEA的臨床意義[J].臨床軍醫(yī)雜志，2011，39（6）：1069-1072.

[4] 費建東，聶雙發(fā)，郭飛，等.胃癌患者腹腔沖洗液中CEAmRNA及HpamRNA表達對判斷腹腔微轉(zhuǎn)移的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（34）：4282-4285.

[5] Spratt JS，Adcock RA，Muskovin M，et al. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy [J]. Cancer Res，1980，40（2）：256-260.

[6] Schwarz RE，Zagala-Nevarez K. Recurrence patterns after radical gastrectomy or gastric cancer：prognostic factors and implications for postoperative adjuvant therapy [J]. Ann Surg Oncol，2002，9（4）：394-400.

[7] Costa WL Jr，Coimbra FJ，Ribeiro HS，et al. Safety and preliminary results of perioperative chemotherapy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）for high-risk gastric cancer patients [J]. World Journal of Surgical Oncology，2012，10（195）：1-7.

[8] Fujimoto S，Takahashi M，Mutou T，et al. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma [J]. Cancer，1999，85（3）：529-533.

[9] 張勁弩，唐文，奉華東，等.進展期胃癌圍手術(shù)期腹腔熱灌注化療的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)信息：上旬刊，2011，24（8）：5358-5359.

[10] 李征，米登海，楊克虎，等.進展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療有效性和安全性的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)院雜志，2011，11（12）：1402-1408.

[11] 黃一唯，徐海帆，盧鋒，等.胃癌術(shù)后早期腹腔循環(huán)熱灌注化療的臨床應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：1581-1584.

[12] Sadeghi B，Arvieux C，Glehen O，et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies：results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study [J]. Cancer，2000，88（2）：358-363.

[13] Sugarbaker PH. Management of peritoneal carcinomatosis [J]. ActaMed Austriaca，1989，16（3-4）：57-60.

[14] Glehen O，Gilly FN，Arvieux C，et al. Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer：a multi-institutional study of 159 patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy [J]. Ann Surg Oncol 2010，17：2370-2377.

[15] 廖國清，曲怡梅，王紅梅，等.循環(huán)熱灌注化療治療晚期胃癌合并腹腔積液的臨床研究[J].中國腫瘤臨床，2012，39（8）：452-454.

[16] 吳印兵，巴明臣，崔書中，等.圍手術(shù)期持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療腹腔惡性腫瘤的初步應(yīng)用[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，40（5）：12-15.

[17] 吳窮，鄭榮生，秦鳳展，等.晚期胃癌術(shù)后腹腔溫?zé)峁嘧⒒煹呐R床觀察[J].腫瘤防治雜志，2003，10（6）：646-648.

[18] 朱正綱，李琛，楊秋蒙，等.術(shù)中腹腔內(nèi)溫?zé)峄煂ξ改c道吻合口愈合影響的研究[J].中華胃腸外科雜志，2001，4（2）：99-101.

[19] 張馳，胡祥.順鉑腹腔溫?zé)峄煂D大鼠空腸吻合口肌問神經(jīng)元影響的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（35）：17-20.

[20] 崔書中，巴明臣，黃狄文，等.BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)安全性評估的動物實驗[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2009，19（10）：27-32.

[21] 孟憲瑛，王廣義，呂國悅，等.二氧化碳氣腹對徑路口及腹腔內(nèi)腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的影響[J].中華實驗外科雜志，2003，20（4）：362-363.

[22] 羅華星，余佩武，郝迎學(xué)，等.模擬CO2氣腹對小鼠胃癌腹腔巨噬細胞功能的影響[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2011，18（2）：116-121.

[23] 郝迎學(xué)，余佩武，鐘華，等.不同壓力CO2氣腹對胃癌細胞增殖凋亡的影響[J].中華普外科手術(shù)學(xué)雜志：電子版，2012，6（3）：245-250.

（收稿日期：2013-10-22 本文編輯：張瑜杰）