激素在低鉀性周期性麻痹中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

徐宏燕，姚合斌

激素在低鉀性周期性麻痹中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

徐宏燕，姚合斌

低鉀性周期性麻痹是一組與鉀離子代謝相關(guān)的疾病，發(fā)病機(jī)制目前未明。臨床上表現(xiàn)為四肢對稱性遲緩性癱瘓，伴肌張力減低，腱反射減弱或消失，嚴(yán)重者可致嚴(yán)重的心律失常、呼吸肌麻痹而危及生命。發(fā)作前常有明顯誘因，發(fā)作時伴內(nèi)源性激素水平的變化，如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等。作者對上述各激素在低鉀性周期性麻痹發(fā)生中的作用及潛在機(jī)制進(jìn)行綜述。

低鉀性周期性麻痹；激素；作用機(jī)制

低鉀性周期性麻痹(hypokalemicperiodic paralysis，HOPP)是一組以周期性反復(fù)發(fā)作的弛緩性骨骼肌無力或肌麻痹為特點(diǎn)的離子通道異常的神經(jīng)肌肉疾病[1]，常伴有低鉀血癥及心電圖改變，多表現(xiàn)為四肢對稱性遲緩性癱瘓、伴肌張力減低、腱反射減弱或消失，嚴(yán)重者可致嚴(yán)重的心律失常、呼吸肌麻痹而危及生命。HOPP常在一定的誘因下發(fā)生，多伴隨體內(nèi)激素水平的變化。

1 HOPP的特點(diǎn)和誘發(fā)因素

HOPP特征性的臨床表現(xiàn)為低鉀血癥。低鉀血癥按其病因可以分為缺鉀性低鉀血癥、轉(zhuǎn)移性低鉀血癥及稀釋性低鉀血癥。HOPP即屬于轉(zhuǎn)移性低鉀血癥，因細(xì)胞外鉀轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)引起，表現(xiàn)為體內(nèi)總鉀量正常，細(xì)胞內(nèi)鉀增多，血清鉀濃度降低。HOPP可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，目前認(rèn)為原發(fā)性HOPP是一種與離子通道異常有關(guān)的常染色體顯性遺傳性肌肉病，發(fā)病率為1/10萬，男性多于女性，男性約占62%，女性約占38%[2]。而原發(fā)性又分為家族性和散發(fā)性2型，西方國家以家族性多見，而亞洲各國則以散發(fā)性多見[3]，具有顯著的人種特點(diǎn)。在中國人群中繼發(fā)性HOPP多見，且存在多種類型，最常見的是甲狀腺功能亢進(jìn)性周期性麻痹(thyrotoxic periodic paralysis，TPP)，約占90%以上。

通常HOPP在發(fā)病前伴隨明顯的誘因，如飽餐、劇烈活動、應(yīng)用皮質(zhì)激素、大量輸入葡萄糖等，這些誘因均可導(dǎo)致體內(nèi)激素水平的變化，如胰島素、甲狀腺素，造成血鉀的轉(zhuǎn)移，從而誘發(fā)HOPP的發(fā)生，這種觀點(diǎn)已經(jīng)被很多研究所證實[4-6]。目前，認(rèn)為HOPP發(fā)生時影響細(xì)胞內(nèi)外鉀分布異常的主要因素有甲狀腺素、胰島素、腎上腺素；另外，HOPP的男性發(fā)病率高于女性，這可能與雄性激素密切相關(guān)。Tran和Reeves[7]報道1例HOPP的病例，患者是一位遺傳性別為女性的48歲菲律賓人，19歲時進(jìn)行變性手術(shù)，社會性別由女性變?yōu)槟行?，?周需注射1次外源性雄激素(睪酮)；后因罹患丙型病毒性肝炎，肝臟對糖的代謝出現(xiàn)障礙，伴有糖耐量異常，出現(xiàn)高胰島素血癥，使用干擾素-γ治療而不幸誘發(fā)甲狀腺炎，伴高甲狀腺素血癥；靜脈補(bǔ)鉀無效，患者又不能耐受普萘洛爾治療引起的心動過緩，遂改為螺內(nèi)酯治療，患者血鉀升至正常。螺內(nèi)酯之所以有效，是因為螺內(nèi)酯能與雄激素共同競爭其受體，進(jìn)而降低雄激素活性。2周后，患者血鉀水平進(jìn)一步升高，考慮與此時體內(nèi)外源性雄激素作用正在逐漸減弱有關(guān)。對該病例的分析可以發(fā)現(xiàn)，HOPP的發(fā)生是相關(guān)激素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制與激素的變化有著密不可分的關(guān)系。

2 相關(guān)激素的作用機(jī)制

2.1 胰島素 HOPP發(fā)作時伴血鉀降低，鉀代謝障礙是導(dǎo)致麻痹的主要因素。目前，HOPP的發(fā)病機(jī)制雖尚不清楚，但傾向于肌細(xì)胞異常學(xué)說，即發(fā)作時細(xì)胞膜的鈉鉀泵興奮性增加，使大量鉀離子從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外及血清中鉀離子減少，造成細(xì)胞內(nèi)外鉀離子濃度差發(fā)生變化，引起細(xì)胞膜的去極化和對電刺激的無反應(yīng)，最終造成神經(jīng)肌肉傳遞阻滯，導(dǎo)致肌無力或癱瘓的發(fā)生。胰島素可增加Na＋-K＋-ATP酶的活性，在葡萄糖被利用或糖原形成時，促進(jìn)鉀離子向胰島素敏感的組織轉(zhuǎn)運(yùn)，如肌肉和肝臟[8]，以利于餐后血鉀的下降，維持正常鉀離子的濃度梯度和膜電位，也可以解釋攝入大量碳水化合物或靜脈輸入葡萄糖和胰島素引起HOPP發(fā)作的原因。目前，認(rèn)為胰島素至少有2種途徑促使鉀離子流入細(xì)胞內(nèi):①激活細(xì)胞膜Na＋-K＋-ATP酶，使鈉鉀泵的分子變構(gòu)，活性增加，細(xì)胞膜上的鉀通道開放，鉀離子流入細(xì)胞內(nèi)；②促進(jìn)糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使糖原聚集，從而把鉀離子帶入細(xì)胞內(nèi)。

張從艷等[9]對33例HOPP患者的血糖觀測中發(fā)現(xiàn)，HOPP組較正常對照組血漿胰島素水平明顯升高，存在胰島素抵抗現(xiàn)象。目前，研究公認(rèn)高胰島素血癥通過誘發(fā)鉀離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)而引起HOPP發(fā)作[4]。體內(nèi)Na＋-K＋-ATP酶主要分布在骨骼肌細(xì)胞膜表面，正常骨骼肌細(xì)胞外鉀離子濃度降低可使正常骨骼肌細(xì)胞超極化[10]。但有研究發(fā)現(xiàn)，正常肌細(xì)胞在外鉀離子濃度正常時可出現(xiàn)一定頻率的去極化電位，這與肌細(xì)胞興奮性降低有關(guān)；而在HOPP患者中，去極化電位頻率較正常肌細(xì)胞明顯增多并隨細(xì)胞外鉀離子濃度降低而明顯增高[11]。HOPP患者在某些誘因作用下，可在高胰島素血癥基礎(chǔ)上出現(xiàn)胰島素脈沖式分泌，血中過多胰島素通過作用于 Na＋-H＋、Na＋-K＋-Cl2－交換蛋白及 Na＋-K＋-ATP酶使鉀離子大量流入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外鉀離子濃度降低，去極化電位頻率增多而使肌細(xì)胞興奮性降低誘發(fā)HOPP發(fā)作[12]。這可能是高胰島素血癥致HOPP發(fā)作的電生理機(jī)制之一。

2.2 甲狀腺激素 TPP占繼發(fā)性HOPP的90%以上，是甲狀腺毒癥的一種臨床表現(xiàn)，甲狀腺素對HOPP的作用已被公認(rèn)，目前認(rèn)為可能通過以下機(jī)制進(jìn)行作用:①骨骼肌細(xì)胞膜共表達(dá)有5種鈉鉀泵亞單位(α1、α2、β1、β2和β4)，在這5種亞單位基因序列的上游存在甲狀腺激素反應(yīng)元件，甲狀腺激素能通過直接調(diào)節(jié)鈉鉀泵亞單位的轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后變化增強(qiáng)Na＋-K＋-ATP酶活性，使細(xì)胞外鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增多，血清鉀濃度降低[13]；②甲狀腺素通過增加骨骼肌上β-腎上腺素受體數(shù)目，提高β-腎上腺素受體功能，改變細(xì)胞膜對鉀離子的通透性，促進(jìn)鉀離子從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，血清鉀濃度降低；③甲狀腺素能促進(jìn)腸道對糖的吸收，故甲狀腺功能亢進(jìn)患者糖負(fù)荷或飽餐后血糖水平增高，并加速糖的氧化利用和肝糖原分解，促進(jìn)細(xì)胞外鉀離子迅速向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，血清鉀濃度降低；④與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活有關(guān)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可使醛固酮分泌增加，尿鉀排出過多，引起血鉀水平降低[14]；⑤與交感神經(jīng)興奮性有關(guān)，在勞累、飽食、飲酒、受涼等條件下均可誘發(fā)HOPP，引起交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)及血兒茶酚胺增高[15]，增加骨骼肌中Na＋-K＋-ATP酶的活性，促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，血清鉀濃度降低。

2.3 腎上腺激素 腎上腺素對體內(nèi)鉀平衡有著直接的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)注射腎上腺素后，可立即出現(xiàn)短暫的高血鉀，隨之出現(xiàn)持續(xù)整個注射時期的低血鉀[16]。腎上腺素誘發(fā)低鉀血癥主要是通過刺激β-腎上腺受體，增加Na＋-K＋-ATP酶活動及肌肉和肝臟對鉀的攝取增多，腎上腺素也能直接或間接刺激胰島素的釋放。盡管如此，但在動物實驗中將胰腺切除并不能改變由腎上腺素產(chǎn)生的對鉀耐量增高，胰島素并不能調(diào)節(jié)腎上腺素的低鉀效果。因此，可以證明腎上腺素對鉀的作用主要是β-腎上腺素能激活劑的直接作用，增加Na＋-K＋-ATP酶活性所致。在動物實驗中，腎上腺切除動物顯示出細(xì)胞對鉀攝取減弱，而用腎上腺素替代后恢復(fù)正常，也提示內(nèi)源性腎上腺素在調(diào)節(jié)體內(nèi)鉀平衡中起重要作用[17]，故采用β受體阻斷劑普萘洛爾可預(yù)防周期性麻痹發(fā)生。據(jù)此推測，甲狀腺功能亢進(jìn)者的高腎上腺素能狀態(tài)與周期性麻痹有關(guān)。

2.4 性激素 由于HOPP在男性致病率高于女性，說明HOPP的發(fā)生與雄性激素關(guān)系密切。雄激素可以增加Na＋-K＋-ATP酶活性，而雌激素和孕激素可以抑制Na＋-K＋-ATP酶活性；同時，雄激素有協(xié)同甲狀腺素作用，并加速與β腎上腺素能受體的結(jié)合，這也極大地證明了HOPP好發(fā)于后青春期性成熟的男性。田浩明等[18]對19例TPP患者性激素的觀測中也發(fā)現(xiàn)，TPP組患者血清總睪酮水平明顯高于無低鉀肌麻痹的對照組，且血清總睪酮的變化與血清總?cè)饧谞钕僭彼岬淖兓收嚓P(guān)，與血清鉀的變化呈明顯的負(fù)相關(guān)，這說明TPP的發(fā)生與性激素密切相關(guān)?？紤]是在高代謝狀態(tài)下，性激素結(jié)合球蛋白大量增加，促使合成更多的血清總睪酮，同時血清總睪酮代謝清除率下降所致。

3 從分子生物學(xué)水平尋找相關(guān)激素在HOPP中存在的共同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

從以上可以發(fā)現(xiàn)，各類激素在HOPP的發(fā)生過程中存在著交互作用，最終均通過Na＋-K＋-ATP酶發(fā)揮作用。由于既往研究大多從電生理的角度單獨(dú)闡述各類激素在HOPP中可能的發(fā)病機(jī)制，那么可否從分子生物學(xué)水平找尋它們之間所存在的一種共同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路呢?

在進(jìn)餐后，胰島素與其受體結(jié)合增多，并能通過增加骨骼肌質(zhì)膜(肌膜、T小管)泵的表達(dá)來增加Na＋-K＋-ATP酶的活性，其對質(zhì)膜的調(diào)節(jié)可能是通過從細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶(phospho inositide3-kinase，PI3K)和非典型蛋白激酶C-依賴途徑對Na＋-K＋-ATP酶的α、β亞基進(jìn)行轉(zhuǎn)位，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶亞基1和2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)催化Na＋-K＋-ATP酶的磷酸化，然后通過調(diào)節(jié)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)來應(yīng)對胰島素對膜的豐盈度的增加。此外，在骨骼肌中，胰島素能誘導(dǎo)磷酸神經(jīng)膜(一種磷酸神經(jīng)膜蛋白抑制劑)的磷酸化，隨后的調(diào)節(jié)會協(xié)同增加Na＋-K＋-ATP酶的功能[19]。Lei等[20]對成人肺泡上皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，三碘甲狀腺原氨酸對Na＋-K＋-ATP酶活性的影響是通過劑量依賴方法來增加ERK1/2活性，U0126和PD-98059是ERK1/2激酶的2個抑制劑，它們可以消除三碘甲狀腺原氨酸誘導(dǎo)的Na＋-K＋-ATP酶α1亞基膜蛋白數(shù)量的增加和Na＋-K＋-ATP酶的活性。Lei等[21]在對雞的胚胎肝細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn)，三碘甲狀腺原氨酸可以通過質(zhì)膜觸發(fā)非基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，首先結(jié)合整合蛋白αVβ3亞基或直接結(jié)合甲狀腺素受體，然后通過激活一系列的信使，包括PI3K、蛋白激酶A、蛋白激酶C、ERK1/2等，最終達(dá)到調(diào)節(jié)Na＋-K＋-ATP酶活性的目的[21]。而腎上腺素通過興奮β2受體，增加Na＋-K＋-ATP酶β1亞基蛋白的表達(dá)來增加Na＋-K＋-ATP酶活性。Pesce等[22]對肺上皮細(xì)胞培育的研究發(fā)現(xiàn)，使用ERK1/2的抑制劑U0126和PD-98059后，Na＋-K＋-ATP酶活性明顯下降。由此推測，β受體激動劑調(diào)節(jié)Na＋-K＋-ATP酶可能是通過ERK1/2途徑。當(dāng)β受體激動劑與受體結(jié)合后，通過瀑布式反應(yīng)，激活蛋白激酶A、蛋白激酶C、環(huán)磷酸腺苷等，增加鈉泵與鈉的親和力，并提高反應(yīng)速度，加速鈉離子外排同時將鉀離子轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)外的電、化學(xué)梯度，維持細(xì)胞的可興奮性。另外，Kang等[23]對于雄性激素在人類骨骼發(fā)育中所起作用的研究中也發(fā)現(xiàn)，其主要通過PI3K信號途徑起作用，特殊的PI3K抑制劑LY294002能減弱雄性激素對于小鼠成骨細(xì)胞的作用。雖然該實驗并不是針對Na＋-K＋-ATP酶的研究，但是足以說明性激素和其他激素有著相似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

由此可見，各類激素在調(diào)節(jié)Na＋-K＋-ATP酶的反應(yīng)都與ERK1/2信號途徑有關(guān)(圖1)，由于這些實驗都是在肺泡細(xì)胞、肝細(xì)胞或成骨細(xì)胞內(nèi)完成，而HOPP與骨骼肌細(xì)胞相關(guān)，由于存在組織特異性，那么ERK1/2信號途徑是否為各類激素在HOPP中調(diào)節(jié)Na＋-K＋-ATP酶的共同且唯一途徑目前尚待證實，也是下一步實驗力求解決的問題之一。

圖1 各類激素調(diào)節(jié)Na＋-K＋-ATP酶途徑

綜上所述，激素與HOPP的發(fā)生關(guān)系密切。目前伴隨著膜片鉗及基因克隆測序技術(shù)的廣泛開展，對于HOPP的研究也越來越深入。但是HOPP的發(fā)生機(jī)制仍不明確，希望能夠通過對激素在HOPP發(fā)生時的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究揭示HOPP發(fā)生的機(jī)制，可以更好地為今后的臨床治療提供新的依據(jù)。

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Effect of hormone in hypokalem ic periodic paralysis and its potentialmechanism

XU Hongyan，YAO Hebin
(Department of Endocrinology and Rheumatology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Hypokalemic periodic paralysis hypokalemic periodic paralysis(HOPP)is a disease with potassium ion metabolism，the pathogenesis is unclear.Clinicalmanifestations are symmetrical flaccid paralysis of limbs，hypotonia，tendon hyporeflexia or areflexia，severe cases can causes erious arrhythmias，respiratorymuscle paralysis and even endanger life.Before the onset patients often have significant incentives changes of endogenous hormone levels during the attack，such as insulin，thyroxine，epinephrine.This paper is to review the role of the various hormones in the occurrence of HOPP and the underlyingmechanism.

Hypokalemic periodic paralysis；Hormone；Mechanism of action

R746.3

A

2095-3097(2014)06-0381-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2014.06.016

2014-07-29 本文編輯:馮 博)

國家自然科學(xué)基金面上項目(81170800)

100048北京，海軍總醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科(徐宏燕，姚合斌)

姚合斌，E-mail:yhb196321＠163.com