多囊卵巢綜合征與輔助生殖的中西醫(yī)研究進展*

李 園，連 方

（1.山東中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院生殖與遺傳中心，濟南 250011）

·綜 述·

多囊卵巢綜合征與輔助生殖的中西醫(yī)研究進展*

李 園1，連 方2

（1.山東中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院生殖與遺傳中心，濟南 250011）

多囊卵巢綜合癥；中西醫(yī)結(jié)合；體外受精-胚胎移植

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是女性生殖內(nèi)分泌及代謝功能異常導(dǎo)致的排卵障礙性疾病，是不孕的常見因素。其典型的表現(xiàn)為卵巢多囊樣變、高雄激素血癥，以及黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的比值增高，不同程度的月經(jīng)稀發(fā)、量少、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、痤瘡、肥胖、多毛等，并常伴有胰島素抵抗（IR）、高脂血癥等代謝異常。目前，經(jīng)常規(guī)治療仍然不孕的難治性PCOS患者可選用體外受精—胚胎移植（IVF－ET）技術(shù)助孕。PCOS患者在行IVF治療時，促性腺激素（Gn）用量少，獲卵數(shù)多，但其臨床妊娠率偏低與其卵細胞質(zhì)量差，受精率、卵裂率低有關(guān)[1]?，F(xiàn)將近年來中西醫(yī)對該病的研究與治療進展綜述如下。

1 中醫(yī)對PCOS病因病機認識

在中醫(yī)古籍中，該病多屬“月經(jīng)病”、“不孕”、“癥瘕”等范疇。元代醫(yī)家朱丹溪指出：“若是肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食之人，經(jīng)血不調(diào)，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮，宜行濕燥痰?！薄陡登嘀髋啤吩?“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者……乃脾土之內(nèi)病……不知濕盛者多肥胖，肥胖者虛，氣虛者多痰涎，外似健壯而內(nèi)實虛損也……且肥胖之婦，內(nèi)肉必滿，遮蔽子宮，小能受精，此必然之勢也?！睔v代多數(shù)醫(yī)家認為本病的主要病因是腎虛，同時脾腎陽虛，運化失職，氣化失司，濕濁內(nèi)生，聚濕成痰，痰濕阻滯，氣機不暢或腎虛推動溫煦功能失職，導(dǎo)致氣血運行受阻，故而產(chǎn)生腎虛痰瘀相兼的病機。因此，PCOS的主要病因病機為脾腎兩虛，痰瘀阻滯，也可涉及肝等其他臟腑[2]。

王興娟等[3]認為不同證型的PCOS患者中存在相應(yīng)的病理改變，脾虛證型以糖脂代謝異常為主，肝虛證型呈現(xiàn)泌乳素（PRL）的改變，而腎虛證型以性激素變化為主要特點。不同證型各自的病理改變可能是病情演變過程中一個病理環(huán)節(jié)，由脾臟或傳入肝臟、或傳入腎臟（糖脂代謝異常影響性激素分泌），中醫(yī)辨證治療是針對病理演變的靶點進行干預(yù)。沈喜萍[4]收集110例PCOS患者經(jīng)、帶、舌、脈、自覺癥狀等頻數(shù)信息進行聚類分析，分為3類癥狀群，分別是腎虛血瘀證（43例，39．09%）、脾虛痰濕證（36例，32．72%）、痰瘀互結(jié)證（31例，28．18%），并分析該病以腎虛為本，痰濁瘀血為標。治療上應(yīng)以補腎、調(diào)理沖任為治療大法。

2 西醫(yī)對PCOS發(fā)病機制的研究

PCOS患者的內(nèi)分泌特點是基礎(chǔ)LH水平高，F(xiàn)SH/LH比例倒置。在卵泡的發(fā)育早期，過高的雄激素和LH水平可以導(dǎo)致卵泡提前閉鎖和黃素化的發(fā)生。這是由于過高的LH水平通過負反饋激活信號通路，抑制卵泡上的顆粒細胞增殖，從而導(dǎo)致卵泡的閉鎖。同時，高LH引起子宮內(nèi)膜上孕激素受體的高表達，子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，使子宮內(nèi)膜的發(fā)育與胚胎不同步，胚胎著床率和臨床妊娠率降低[5]。

瘦素是一種由肥胖基因編碼、脂肪細胞分泌的含167個氨基酸殘基的蛋白激素，它能夠調(diào)節(jié)能量代謝和抑制食欲，并且與人類生殖密切相關(guān)[6]。呂利群等[7]通過對比研究在IVF周期中PCOS不孕患者及輸卵管不孕患者的卵泡液發(fā)現(xiàn)，前者瘦素水平明顯高于后者，而卵細胞受精率、卵裂率較低，提示卵泡液局部瘦素水平過高可直接損害卵巢功能，影響卵泡發(fā)育和卵子質(zhì)量。劉義等[8]檢測發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵巢黃素化顆粒細胞STAT3磷酸化水平較對照組高，并與是否肥胖無關(guān)。推測瘦素可能通過激活JAK2/STAT3信號傳導(dǎo)通路參與PCOS排卵障礙的發(fā)生。

高雄激素血癥為PCOS重要的內(nèi)分泌特征，主要表現(xiàn)為卵巢局部和循環(huán)雄激素長期處于高水平狀態(tài)。卵巢局部生理劑量的雄激素促進卵泡的發(fā)育與成熟，而PCOS患者卵巢內(nèi)過高的雄激素則會抑制卵泡成熟，引起卵泡閉鎖，最終導(dǎo)致不能形成優(yōu)勢卵泡，造成無排卵或稀發(fā)排卵[9]。PCOS患者中胰島素受體突觸后信號通路缺陷引發(fā)IR以及高胰島素水平對卵巢具有類似促性腺激素樣作用，因此IR在PCOS發(fā)病機制以及心血管疾病和代謝異常中起到重要的作用[10]。胰島素水平的異常升高，刺激卵巢分泌過多的雄激素，從而抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活性及顆粒細胞LH受體生成，引起FSH-顆粒細胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，不能發(fā)育成熟，導(dǎo)致大量竇卵泡積聚，形成特有的多囊卵巢的形態(tài)[11]。李曉林等[12]選擇PCOS胰島素抵抗患者及輸卵管性不孕患者各30例分為研究組及對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組小卵泡液和血清的胰島素樣生長因子-I（IGF-I）高于對照組，研究組小卵泡液IGF-I與雄激素、雌二醇（E2）及卵巢體積（OV）、卵巢總面積（TA）、卵泡數(shù)（FN）、空腹胰島素（FI）和口服葡萄糖后2 h胰島素呈正相關(guān)，說明PCOS患者的外周胰島素抵抗可能通過影響卵巢局部IGF-I系統(tǒng)，刺激卵巢組織產(chǎn)生大量雄激素，導(dǎo)致排卵障礙。

3 中醫(yī)治療PCOS

腎藏精，主生殖?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！本?，是生命本源，是臟腑形體官竅功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的最基本物質(zhì)。腎精是以先天之精為基礎(chǔ)，加之部分后天之精的充養(yǎng)而化成。腎藏精，精化氣。腎主生殖，是腎精及其所化腎氣的生理作用。人體生殖器官的發(fā)育，性機能的成熟與維持，以及生殖能力等，都與腎精及腎氣的盛衰密切相關(guān)。

蔡競等[13]基于卵泡發(fā)育障礙性病癥以腎虛為本，因虛致瘀，虛實錯雜、本虛標實的病機特點，以補腎活血的新加歸腎丸治療，補瀉兼施，標本同治，使腎精充足，任通沖盛，胞宮溫蘊，卵熟即泌。黃莉等[14]通過臨床研究證實，中藥補腎方能有效改善腎虛血瘀型PCOS患者的臨床癥狀，恢復(fù)月經(jīng)周期，調(diào)整內(nèi)分泌環(huán)境，降低LH及雄激素水平，改善高雄激素血癥，改善卵巢條件，縮小卵巢體積，減少間質(zhì)面積，恢復(fù)卵巢功能。楊艷等[15]建立PCOS大鼠不孕模型，光鏡下連續(xù)觀察陰道脫落細胞涂片1個性周期，并運用免疫組化和顯微形態(tài)學等技術(shù)，對正常組、模型組、中藥組、西藥組SD雌性大鼠卵巢細胞IGF-2基因表達水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)中藥補腎活絡(luò)方能誘導(dǎo)PCOS大鼠的動情周期，增加PCOS大鼠排卵率。王南蘇[16]研究桂枝茯苓膠囊可較大幅度的降低血清雄激素水平，其機制是該方可能作用于卵泡膜細胞（TC）和顆粒細胞（GC），改善卵泡微環(huán)境，調(diào)整雄激素的合成及分泌，可能通過糾正IR的途徑，使雄激素合成減少，降低雄激素水平。馮光榮等[17]把PCOS患者的月經(jīng)周期分為4個階段分別論治：經(jīng)凈后至排卵期前，補腎活血養(yǎng)陰、稍佐補陽；排卵期前后，疏肝理氣、活血通絡(luò)；排卵后至經(jīng)行前，補陽疏肝、理氣調(diào)經(jīng)；經(jīng)期采用活血化瘀、引血下行之法。鐘曉玲等[18]將160例PCOS患者隨機分為中醫(yī)辨證分型組及克羅米芬組，前者再分為腎虛型、腎虛挾痰瘀型、腎虛兼肝經(jīng)郁熱型，分別予以補腎法、補腎活血化痰法、補腎疏肝清熱法對癥治療6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證分型治療組在LH、FSH、LH/FSH、雄激素、卵巢體積、臨床妊娠率、月經(jīng)情況改善方面顯著優(yōu)于克羅米芬組。

4 中西醫(yī)治療PCOS

研究表明IVF周期中PCOS患者妊娠率低的主要原因是由于患者內(nèi)分泌失調(diào)，高雄激素對卵子質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜的不良影響，而致卵子不成熟或受精率降低、胚胎著床率降低[19]。近年來，通過將傳統(tǒng)中醫(yī)應(yīng)用于現(xiàn)代治療中，使得PCOS患者IVF-ET中低受精率、低妊娠率的情況得到顯著改善。

由于超促排卵中，卵巢動脈血主要供給募集后卵泡的持續(xù)發(fā)育，絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日的卵巢動脈血流可很好地反映該周期中受精合子的發(fā)育潛能[20]。張寧等[21]將60例行IVF的PCOS患者隨機分為補腎活血中藥組和對照組，每組各30例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥組卵泡膜血流臍帶血流阻力（RI）、動脈搏動指數(shù)（PI）均顯著降低，受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率均顯著提高。提示補腎活血中藥可明顯改善取卵前卵泡血供，可能是其提高卵細胞質(zhì)量的機制之一。

李靜等[22]取關(guān)元、三陰交、中極、子宮穴，通過電針干預(yù)行IVF的PCOS患者。三陰交主陰血，關(guān)元為任脈要穴，膀朧經(jīng)的募穴，八脈中任脈起于中極之下，專治婦人斷續(xù)。三陰交、關(guān)元、中極均與肝、脾、腎三經(jīng)相交會，取肝、脾、腎三經(jīng)之血以為用，子宮穴是經(jīng)外奇穴，專治婦人無子嗣。諸穴相配伍，運用不同的補瀉手法共奏補腎活血，調(diào)理沖任之效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受電針治療的PCOS患者腎虛癥狀明顯改善，同時受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于對照組，說明電針治療可從整體上調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌和卵巢微環(huán)境，從而取得較好的臨床效果。針灸對于接受IVF的腎虛型PCOS患者療效確切，但其對下丘腦—垂體—卵巢軸和子宮的作用機制有待于更深入的研究。

現(xiàn)代醫(yī)學研究證實補腎活血、化痰祛濕中藥可以降低雄激素水平，可使顆粒細胞層增厚，卵泡膜細胞層變薄，血清雄激素、LH水平明顯下降，并下調(diào)卵巢組織胰島素樣生長因子-1的表達等，從而改善排卵[23]。李海仙等[24]將接受IVF治療的PCOS患者隨機分為中藥組和對照組。前者在使用Gn促排卵的同時加服補腎活血、化痰祛濕功效的二至導(dǎo)痰方，二至丸中女貞子、旱蓮草滋腎益精，仙靈脾、半夏、蒼術(shù)、陳皮共奏溫腎化痰之效，當歸、紅花活血通絡(luò)。后者常規(guī)長方案超促排卵后取卵，移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組Gn總量高于中藥組，中藥組受精率及妊娠率高于對照組。

目前普遍認為IVF周期中PCOS患者卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率較高，這不僅影響治療結(jié)局，嚴重者可能危及生命健康。OHSS的基本病機是脾腎兩虛，主要病機是脾腎兩虛兼水濕內(nèi)停，總屬本虛標實，故治療應(yīng)以補腎健脾、利水滲濕為法[25]。何曉霞等[26]通過針刺足三里、中脘和內(nèi)關(guān)等疏通胃氣，導(dǎo)滯止痛，針刺建里、地機等治療水腫，針刺氣海、血海、三陰交等調(diào)理氣血、養(yǎng)血活血，結(jié)果顯示針刺治療組OHSS的發(fā)生率顯著低于對照組，且兩組妊娠率和流產(chǎn)率無差異。盧亦彬等[27]運用中醫(yī)學治未病理念，在促排卵5～7 d開始至取卵后3 d即予溫陽行氣、健脾利水的五苓散合五皮飲加味進行干預(yù)，對早發(fā)型、晚發(fā)型OHSS均起到較好的防治效果。

綜上所述，近代中醫(yī)學者在臨床實踐過程中總結(jié)出，腎氣不足、腎精虧虛是該病的根本病機，痰瘀互結(jié)、肝郁脾虛是其重要病機[28-32]。故在治療中多以補腎、活血、祛瘀、化濕、疏肝、解郁為法。PCOS發(fā)病機制可能與內(nèi)分泌功能紊亂，丘腦下部垂體平衡失調(diào)，使促性腺激素釋放激素的分泌失去周期性，以致垂體分泌的Gn比例失調(diào)，造成卵泡成熟障礙。近年來，許多研究報道了中醫(yī)藥能有效提高PCOS患者卵母細胞質(zhì)量，治療排卵障礙，改善妊娠結(jié)局的作用。針對PCOS患者接受IVF治療中卵細胞質(zhì)量差，受精率、卵裂率低，易發(fā)生OHSS等情況，中醫(yī)、針刺也能進行有效干預(yù)，獲得顯著療效。隨著現(xiàn)代實驗和檢測技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)中醫(yī)治療的相關(guān)作用機制的研究將更加深入透徹，這將為如何提高PCOS患者卵細胞質(zhì)量和IVF-ET的臨床妊娠率提供有力的依據(jù)和指導(dǎo)。

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R711.75

A

1672-1519（2014）10-0634-04

2014-04-17）

（本文編輯：滕曉東，高 杉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.10.16

國家自然科學基金資助項目（81273790）。

李 園（1989-），女，2008級七年制研究生，研究方向為中醫(yī)藥在輔助生殖醫(yī)學中的研究與應(yīng)用。

連 方，E-mail：f_lian@163.com。