基于腸促胰素的治療藥物在心血管系統(tǒng)中作用的研究進展

于 倩 于德民

基于腸促胰素的治療藥物在心血管系統(tǒng)中作用的研究進展

于 倩 于德民△

心血管疾病(CVD)是糖尿病的大血管并發(fā)癥之一，也是致患者死亡的主要原因。新型藥物的心血管安全性是廣受關(guān)注的問題，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4I）是兩類通過提高腸促胰素活性治療2型糖尿?。═2DM）的新型藥物。GLP-1RA和DPP-4I對心血管功能異常的動物模型及缺血性心臟病患者的心功能都具有保護作用。但其對已合并心臟疾病的糖尿病患者心血管系統(tǒng)的作用尚不確定。本文將近年來關(guān)于GLP-1RA和DPP-4I對心血管系統(tǒng)影響的研究進行綜述，為臨床治療糖尿病及其并發(fā)癥提供依據(jù)。

糖尿病,2型；心血管疾??；胰高血糖素樣肽1；二肽基肽酶類

心血管疾?。–VD）是糖尿病的大血管病變之一，也是患者死亡的主要原因[1]。目前，大多數(shù)糖尿病患者都使用多種藥物來應(yīng)對高血糖和與之相伴的心血管事件，包括降糖、降壓、降脂藥物以及抗血小板聚集藥物。然而，一些常用的降糖藥物卻存在誘發(fā)和加重CVD的可能，如噻唑烷二酮類（TZDs）藥物和胰島素都會引起不同程度的體質(zhì)量增加[2]。因此，治療藥物除了要求能長期控制血糖外，還要能預(yù)防心血管并發(fā)癥、減少體質(zhì)量增加和低血糖發(fā)生。以腸促胰素為基礎(chǔ)的新型藥物給糖尿病治療帶來了新希望，包括胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4I）。研究表明，GLP-1RA和DPP-4I能夠在降低血糖的同時不增加低血糖風險，控制體質(zhì)量，降低血壓，抑制腸道分泌乳糜微粒及減輕炎癥反應(yīng)，對心血管系統(tǒng)發(fā)揮多重作用，然而有關(guān)這類藥物對合并心臟疾病的糖尿病患者的影響及作用機制仍未完全闡明。本文將系統(tǒng)闡述GLP-1RA和DPP-4I對心血管系統(tǒng)的直接或間接作用，包括心肌細胞、血管、脂肪細胞以及血壓的調(diào)控和餐后脂蛋白的分泌，為臨床藥物應(yīng)用、糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供依據(jù)。

1 腸促胰素軸

1.1 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）與GLP-1受體（GLP-1R） GLP-1由胰高血糖素原基因表達，該基因在胰島α細胞經(jīng)過加工修飾最終翻譯為胰高血糖素，而該基因在腸道L細胞這種特定的環(huán)境下經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為GLP-1，具有生理功能的GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)2種形式，而80％的活性GLP-1來自GLP-1(7-36)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）也能產(chǎn)生GLP-1，主要由腦干分泌，隨后運輸?shù)紺NS大部分區(qū)域。在空腹禁食狀態(tài)，GLP-1以較低速率分泌來維持其基礎(chǔ)水平，隨著營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，GLP-1的血漿濃度將增加2～3倍。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素，同時減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，有效降低了血糖。GLP-1還能促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌，刺激胰島β細胞的增殖和分化，增加細胞數(shù)量，抑制其凋亡，具有顯著的胰島β細胞保護作用。由于GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下釋放入血，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，因此發(fā)生低血糖的風險極低，具有良好的安全性[3]。GLP-1R還廣泛分布于胰腺外組織，包括肺、腎臟、CNS、腸道和外周神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴細胞、血管和心臟，GLP-1通過與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮多種胰腺外作用，如作用于肝臟和肌肉，提高它們對胰島素的敏感性；作用于胃腸道，減少胃腸道蠕動和胃液分泌，延緩胃排空，抑制食欲；作用于CNS(特別是下丘腦),使人體產(chǎn)生飽脹感，從而從多種途徑有效控制體質(zhì)量。此外，也有越來越多的證據(jù)表明GLP-1作用于心臟和血管產(chǎn)生保護作用。近來發(fā)現(xiàn)，GLP-1 和GLP-1RA還可作用于以往認為不存在經(jīng)典的GLP-1受體的細胞組織，發(fā)揮多種生物學作用，這就為不依賴于經(jīng)典的GLP-1受體的作用機制的研究提供了線索和依據(jù)[4]。

1.2 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）與GIP受體（GIPR） GIP是一種由42個氨基酸組成的多肽，由近端小腸的K細胞合成和分泌。與GLP-1相似，GIP在禁食狀態(tài)以較低速率分泌，而在食物消化吸收后的幾分鐘內(nèi)，GIP的血漿水平顯著增加。GIP的主要作用是以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，此外還能促進脂肪細胞攝取脂肪酸，并且在大腦、骨骼和腎上腺也發(fā)揮多種作用。GIPR激活后，環(huán)腺苷酸（cAMP）表達增加，促進胰島β細胞分泌胰島素。GIPR也廣泛表達于胰腺外組織，包括胃腸道、脂肪組織、心臟、垂體、腎上腺皮質(zhì)和CNS多個區(qū)域。人的GIPR基因的遺傳變異性與餐后血糖和體質(zhì)量的控制有關(guān)，削弱或抑制GIP的活性能抑制體質(zhì)量增加，抵抗飲食引起的肥胖，改善胰島素敏感性[3]。

1.3 二肽基肽酶-4（DPP-4）與腸促胰素 DPP-4最初作為一種淋巴細胞表面蛋白被認識，又稱為CD26。DPP-4是一種跨膜外肽酶，其能夠?qū)被┒说?個氨基酸為丙氨酸（Ala）或脯氨酸（Pro）的蛋白質(zhì)或多肽的氨基末端前2個氨基酸剪切去除。DPP-4以跨膜蛋白和可溶性蛋白2種分子形式存在，都具有水解活性。DPP-4的生理活性非常復(fù)雜，具有不依賴其催化活性的多種生理功能[5]。DPP-4可將GLP-1 和GIP的氨基末端的2個氨基酸剪切下來將其滅活，對腸促胰素軸起著重要的調(diào)節(jié)作用。

2 GLP-1及GLP-1RA在心血管系統(tǒng)中的作用及其可能的機制

2.1 GLP-1對心血管系統(tǒng)的直接作用

2.1.1 GLP-1與心肌細胞 研究發(fā)現(xiàn)小鼠和犬的心肌細胞、內(nèi)皮細胞及各個心室上都存在GLP-1R蛋白表達，應(yīng)用RNA酶保護分析檢測到人的心臟上也有GLP-1R基因轉(zhuǎn)錄[6]。實驗證明，GLP-1能使細胞內(nèi)cAMP水平增加，L型Ca2+通道內(nèi)電流和動作電位作用時間呈蛋白激酶A（PKA）依賴性增加，于給藥15 min后達到高峰[7]。應(yīng)用GLP-1RA干預(yù)小鼠心肌細胞能增加磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt)和細胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化，促進心肌細胞生長和葡萄糖代謝，同時可降低由腫瘤壞死因子（TNF）-α引起的半胱天冬酶(caspase)-3的裂解，減少由星形孢菌素、棕櫚酸或神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細胞凋亡，而這些作用都能被PI3K抑制劑和ERK抑制劑去除[8]。在離體的非缺血性心臟中的研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過提高p38促絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性，增加一氧化氮（NO）合成和細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）1的表達，從而增加心肌細胞對葡萄糖的攝取和利用[9]，這種作用可以被硝基-L-精氨酸抑制。PI3K/Akt和cAMP/PKA/ERK是心肌細胞維持細胞正常結(jié)構(gòu)功能以及能量代謝平衡的關(guān)鍵通路，GLP-1R活化后可能通過激活PI3K/Akt和cAMP/ PKA/ERK信號途徑，提高p38MAPK和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性及增加GLUT-1向細胞膜轉(zhuǎn)運來促進心肌細胞對葡萄糖的代謝，抑制細胞凋亡，改善心功能。

2.1.2 GLP-1與血管內(nèi)皮細胞 研究表明，在人及小鼠的血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞都有GLP-1R的表達[6,10]。血管內(nèi)皮細胞是GLP-1作用的直接靶點，GLP-1RA通過激活5’AMP活化蛋白激酶（5’AMPK）增加eNOS磷酸化和NO合成，保護血管內(nèi)皮。GLP-1R激活還能活化Akt并促進細胞增殖[11]。在高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）的研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA能有效抑制TNF-α、纖溶酶原激活物抑制因子(PAI)-1和血管內(nèi)皮黏附因子(VCAM）-1的表達[12]，同時GLP-1也被證實能夠減少糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）誘導(dǎo)的HUVEC中活性氧自由基（ROS）和VCAM-1的表達[10]，通過抗炎、抗血小板聚集和抑制氧化應(yīng)激對內(nèi)皮細胞的損傷起到保護作用。臨床研究表明，給2型糖尿病(T2DM)合并穩(wěn)定型冠狀動脈疾病的患者輸注GLP-1后，患者血管內(nèi)皮細胞功能得到明顯改善，且這種作用并不依賴于收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）的改變。因此，GLP-1可能通過增加NO合成、抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)和減少血小板聚集等對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用。

2.2 GLP-1對心血管系統(tǒng)的間接作用

2.2.1 GLP-1與血脂代謝 大鼠頸靜脈輸注GLP-1后，三酰甘油吸收，小腸淋巴回流及載脂蛋白B-48(ApoB-48)合成明顯減少。GLP-1RA注射和DPP-4I灌胃治療使小鼠的空腹三酰甘油（TAG）、極低密度脂蛋白(VLDL)和ApoB-48水平都下降[13]。研究表明，GLP-1RA明顯減少ob/ob小鼠肝臟脂肪含量，使肝脂肪變性得到逆轉(zhuǎn)，這與硬酯酰輔酶A脫氫酶和甾醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1c的mRNA表達減少、過氧化物酶增殖物激活受體-α(PPAR-α)mRNA表達增加有關(guān)[14]。經(jīng)GLP-1RA干預(yù)的人肝細胞，脂肪含量明顯減少，caspase-3降解減少，細胞存活率明顯提高[15]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA可降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加細胞自噬能力以及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白的表達[16]。臨床研究證實GLP-1能抑制健康受試者餐后血漿TAG和游離脂肪酸(FFA)增加，也可降低T2DM患者血漿VLDL-TAG和FFA水平，以及高脂飲食后的血漿TAG、ApoB-48和脂蛋白殘粒[17]。這些研究均證明了GLP-1R的快速激活能降低餐后血脂水平。還有研究表明DPP-4I能降低T2DM患者餐后TAG、Apo-B48、膽固醇和FFA水平[18]。由于DPP-4I沒有抑制胃排空和減輕體質(zhì)量的作用，表明GLP-1對餐后脂代謝的調(diào)節(jié)具有直接作用。

2.2.2 GLP-1與胰島素 胰島β細胞上的GLP-1R激活使血漿胰島素水平增加，進而增加心肌細胞對葡萄糖的攝取和糖原合成，抑制脂肪酸氧化。而且，心臟的胰島素受體信號增加能激活PI3K/Akt信號通路，增加eNOS活性，抑制AMPK活化，使心肌葡萄糖和脂肪酸代謝得到改善[19]。

2.2.3 GLP-1代謝產(chǎn)物對心血管系統(tǒng)的作用 GLP-1（9-36）是GLP-1的初級代謝產(chǎn)物，而在血循環(huán)中其濃度高于具有生物活性的完整的GLP-1。GLP-1（9-36）與經(jīng)典的GLP-1受體的親和力較低，在藥理劑量下也只對胰島β細胞和胃腸道GLP-1R有微弱的作用，增加胰島素對葡萄糖的處理能力，降低餐后血糖，而且這種降糖作用并不依賴于胰島素、胰高糖素分泌的改變和胃排空速率的變化。GLP-1的作用十分復(fù)雜，其二次降解產(chǎn)物GLP-1（28-36）主要作用于線粒體，抑制肝糖生成，但GLP-1（9-36）和GLP-1（28-36）只有在藥理劑量下才能發(fā)揮作用，且在胰島素抵抗等代謝狀態(tài)下作用最突出[20]。

3 DPP-4I在心血管系統(tǒng)中的作用及其可能的機制

DPP-4是一類分布廣泛的酶類，在不同種屬的平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞上有表達，短時間的高糖刺激可激活血管內(nèi)皮細胞上的DPP-4[21]。DPP-4還作為一種血漿蛋白存在，在全身和冠脈循環(huán)中的活性可影響GLP-1及其他具有血管活性的DPP-4作用底物的血漿濃度，參與多種代謝活動。

3.1 DPP-4I對心血管系統(tǒng)的直接作用 Shah等[22]研究表明，DPP-4抑制劑能夠以不依賴于其底物的方式，通過直接調(diào)節(jié)NO系統(tǒng)達到舒張血管的作用：發(fā)生T2DM時，胰島素受體底物（IRS）的酪氨酸磷酸化減少而絲氨酸磷酸化增加，抑制了PI3K-Akt信號途徑。而DPP-4I能通過另一條由Src激酶介導(dǎo)的替代途徑補償胰島素及其受體信號通路缺陷，激活A(yù)kt使其磷酸化，促進eNOS表達，增加NO的合成和釋放，進而降低血壓，保護血管內(nèi)皮細胞。另有研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4I能直接抑制氧化應(yīng)激，減少活性氧自由基對缺血再灌注心肌細胞的線粒體損傷，使梗死面積減少，防止惡性心律失常的發(fā)生[23]。慢性低度炎癥是T2DM及心血管事件的共同病理生理途徑，在心血管事件的發(fā)生中起重要作用。研究表明，T2DM患者體內(nèi)炎癥標志物升高，而炎癥反應(yīng)增加會引起或加重胰島素抵抗，促進動脈粥樣硬化斑塊的生長，進而增加心血管事件的發(fā)生風險，而DPP-4I能夠抑制促炎癥趨化因子如：單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、TNF-α、白細胞介素(IL)-6、IL-12的表達。此外，研究還發(fā)現(xiàn)DPP-4I可以使葡萄糖激酶缺陷的糖尿病小鼠血管中T細胞和巨噬細胞的浸潤減少，PAI-1的表達減少[24]。由此可見，DPP-4I可能通過促進NO的合成及釋放、抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)和改善血液高凝狀態(tài)達到保護心血管的作用。

3.2 DPP-4I對心血管系統(tǒng)的間接作用 雖然GLP-1是DPP-4對心血管系統(tǒng)發(fā)揮作用的經(jīng)典底物，但DPP-4還能作用于其他多種蛋白，應(yīng)用DPP-4I可抑制DPP-4酶解這些活性物質(zhì)，對心臟和血管產(chǎn)生一系列影響。

3.2.1 DPP-4I與GIP 關(guān)于GIP在心臟中的作用還不清楚，但有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物中GIPR的激活能促進內(nèi)皮細胞增殖，減少ApoE缺失的小鼠主動脈的巨噬細胞浸潤，防止粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展，GIPR活性的改變?yōu)樘悄虿『头逝值闹委熖峁┬碌木€索和方向[4]，而DPP-4抑制劑能防止具有生物活性的GIP降解，因此深入研究GIP在心血管系統(tǒng)中的作用十分必要。

3.2.2 DPP-4I與間質(zhì)細胞衍生因子(SDF)-1α SDF-1α是一種化學趨化因子，由多種細胞分泌，可促進內(nèi)皮祖細胞聚集到細胞損傷部位，在骨髓形成、心臟發(fā)育、造血干細胞和神經(jīng)祖細胞歸巢中發(fā)揮重要作用。SDF-1α對人和嚙齒類動物的內(nèi)源性和移植的干細胞遷移必不可少，缺血組織的內(nèi)皮細胞可分泌SDF-1，趨使CXCR-4陽性的祖細胞遷移到缺血部位，促進損傷的血管和心肌愈合[25]。SDF-1可被DPP-4和基質(zhì)金屬蛋白酶降解失活，因此DPP-4I可增加SDF-1活性，增加損傷心臟組織中干細胞的數(shù)量，促進其遷移和組織修復(fù)[26]。

3.2.3 DPP-4I與神經(jīng)肽Y（NPY） NPY是一種由36個氨基酸組成的有促進食欲作用的神經(jīng)肽。NPY（1-36）可被DPP-4裂解為NPY（3-36），改變了生物活性和與受體的親和力。在心肌細胞和血管內(nèi)皮上都檢測到了NPY受體，NPY （1-36）和NPY（3-36）能通過不同亞型的NPY受體對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，其比值變化對血流量、血壓、心肌細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、肥胖和炎癥發(fā)揮關(guān)鍵作用[27]。抑制DPP-4對NPY的降解對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種作用，包括對離子通道的調(diào)節(jié)和對局部冠脈血管收縮的調(diào)節(jié)。

3.2.4 DPP-4I與肽YY（PYY） PYY是一種由36個氨基酸組成的多肽，主要由回腸和結(jié)腸的L細胞釋放。PYY及其經(jīng)DPP-4降解的產(chǎn)物PYY（3-36）都是NPY受體激動劑。抑制DPP-4降解PYY能增強血管緊張素（AT）-Ⅱ誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠的離體腎血管收縮能力[28]?？梢?，PYY對心功能具有潛在影響。

3.2.5 DPP-4I與B型利鈉肽（BNP） BNP是由32個氨基酸組成的多肽，在心肌擴張和容量超負荷時由心室分泌，是診斷急性心衰的標志物，也是DPP-4作用的另一底物。BNP與其受體結(jié)合后可激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP合成增加，引起心房和心室血管舒張。研究表明，BNP能改善大鼠缺血心肌的左室功能，減輕心室重塑[29]。已經(jīng)有研究觀察了關(guān)于重組人BNP—奈西立肽在治療急性失代償性心衰的作用，但是并未發(fā)現(xiàn)奈西立肽能改善心血管結(jié)局[30]。BNP（1-32）和BNP（3-32）都能產(chǎn)生利鈉和舒張血管的作用，但通過抑制DPP-4活性來調(diào)節(jié)BNP從而影響糖尿病患者的血壓和左室功能的作用及其機制還未被闡明，有待于進一步研究。

3.2.6 DPP-4I與其他作用底物 胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）是一種由33個氨基酸組成的對DPP-4敏感的多肽，在胰高血糖素原基因中，與胰高糖素和GLP-1共同編碼。給人注射GLP-2能增加腸系膜動脈血流量，進而引起心率增快和心輸出量增加[31]。DPP-4也能將P物質(zhì)降解，給予外源性P物質(zhì)能增加Langendoff灌流的豚鼠心臟的負性變時和正性肌力作用[32]，P物質(zhì)可能參與調(diào)節(jié)心臟的腎上腺素活性。緩激肽也有部分可被DPP-4降解,DPP-4抑制劑可能通過調(diào)節(jié)緩激肽的活性來影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相關(guān)的血管水腫的病理生理[33]。血漿中存在的DPP-4多種作用底物的濃度通常較低，而對DPP-4對它們的作用及其對心血管系統(tǒng)的影響還需要進一步研究闡明。

4 基于腸促胰素治療藥物的臨床研究

GLP-1RA和DPP-4I除可有效兼顧控制血糖和體質(zhì)量外，還具有心血管保護作用，但其上市時間較短，長期臨床應(yīng)用的心血管安全性仍是倍受關(guān)注的問題。目前有關(guān)GLP-1RA 和DPP-4I心血管安全性的諸多大型前瞻性臨床研究正在進行之中，包括關(guān)于GLP-1RA的EXSCEL、LEADER、REWIND研究及關(guān)于DPP-4I的TECOS、SAVOR-TIMI53、EXAMINE 和CAROLINA研究。其中沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究的樣本量最大，最初的薈萃分析涵蓋了8項Ⅱ期或Ⅲ期的臨床研究，心血管事件的發(fā)生率極低，在4 607例參與者中只有40例，結(jié)果提示沙格列汀可能會減少心血管事件風險[34]，其最終結(jié)果表明沙格列汀沒有減少或增加缺血性心血管事件的發(fā)生率，只是有增加患者因心衰而住院的可能，因此雖然沙格列汀能有效地控制血糖，在治療時還需要根據(jù)患者存在的心血管風險給予相應(yīng)的干預(yù)措施[35]。除SAVOR研究外的其他這些大型的研究也將陸續(xù)獲得結(jié)果，值得期待。

[1]Laakso M.Cardiovascular disease in type 2 diabetes from population to man to mechanisms:the Kelly West Award Lecture 2008[J]. Diabetes Care,2010,33(2):442-449.doi:10.2337/dc09-0749.

[2]Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,et al.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach.Position statement of the American Diabetes Association(ADA)and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J].Diabetologia,2012,55(6):1577-1596.doi:10.1007/s00125-012-2534-0.

[3]Asmar M,Holst JJ.Glucagon-like peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide:new advances[J].Curr Opin EndocrinolDiabetes Obes,2010,17(1):57-62.doi:10.1097/ MED.0b013e3283339051.

[4]Abu-Hamdah R,Rabiee A,Meneilly GS,et al.Clinical review:The extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(6):1843-1852.doi: 10.1210/jc.2008-1296.

[5]Drucker DJ.Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes:preclinical biology and mechanisms of action[J]. Diabetes Care,2007,30(6):1335-1343.

[6]Ban K,Noyan-Ashraf MH,Hoefer J,et al.Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and-independent pathways[J].Circulation,2008,117(18):2340-2350. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.739938.

[7]Xiao YF,Nikolskaya A,Jaye DA,et al.Glucagon-like peptide-1 enhances cardiac L-type Ca2+currents via activation of the cAMP-dependent protein kinase A pathway[J].Cardiovasc Diabetol,2011, 10:6.doi:10.1186/1475-2840-10-6.

[8]Ban K,Kim H,Cho J,et al.GLP-1(9-36)protects cardiomyocytes and endothelial cells from ischemia-reperfusion injury via cytoprotective pathways independent of the GLP-1 receptor[J].Endocrinology,2010,151(4):1520–1531.doi:10.1210/en.2009-1197.

[9]Zhao T,Parikh P,Bhashyam S,et al.Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts[J].J Pharmacol Exp Ther, 2006,317(3):1106-1113.

[10]Ishibashi Y,Matsui T,Takeuchi M,et al.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)inhibits advanced glycation end product(AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 mRNA levels in endothelial cells by suppressing AGE receptor(RAGE)expression[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,391(3):1405-1408.doi:10.1016/j. bbrc.2009.12.075.

[11]Erdogdu O,Nathanson D,Sjoholm A,et al.Exendin-4 stimulates proliferation of human coronary artery endothelial cells through eNOS-,PKA-and PI3K/Akt-dependent pathways and requires GLP-1 receptor[J].Mol Cell Endocrinol,2010,325(1-2):26-35. doi:10.1016/j.mce.2010.04.022.

[12]Liu H,Dear AE,Knudsen LB,et al.A long-acting glucagon-like peptide-1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type-1 and vascular adhesion molecules[J].J Endocrinol, 2009,201(1):59-66.doi:10.1677/JOE-08-0468.

[13]Hsieh J,Longuet C,Baker CL,et al.The glucagon-like peptide 1 receptor is essential for postprandial lipoprotein synthesis and secretion[J].Diabetologia,2010,53(3):552-561.doi:10.1007/s00125-009-1611-5.

[14]Ding X,Saxena NK,Lin S,et al.Exendin-4,a glucagon-like protein-1(GLP-1)receptor agonist,reverses hepatic steatosis in ob/ob mice[J].Hepatology,2006,43(1):173-181.

[15]Sharma S,Mells JE,Fu PP,et al.GLP-1 analogs reduce hepatocyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein response and promoting macroautophagy[J].PLoS One,2011,6(9): e25269.doi:10.1371/journal.pone.0025269.

[16]Parlevliet ET,Schroder-van der Elst JP,Corssmit EP,et al. CNTO736,a novel glucagon-like peptide-1 receptor agonist,ameliorates insulin resistance and inhibits very low-density lipoprotein production in high-fat-fed mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2009, 328(1):240-248.doi:10.1124/jpet.108.144154.

[17]Schwartz EA,Koska J,Mullin MP,et al.Exenatide suppresses postprandial elevations in lipids and lipoproteins in individuals with impaired glucose tolerance and recent onset type 2 diabetes mellitus [J].Atherosclerosis,2010,212(1):217-222.doi:10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.028.

[18]Tremblay AJ,Lamarche B,Deacon CF,et al.Effect of sitagliptin therapy on postprandial lipoprotein levels in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(4):366-373.doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01362.x.

[19]Ji L,Fu F,Zhang L,et al.Insulin attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury via reducing oxidative/nitrative stress[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2010,298(4):E871-880.doi:10.1152/ ajpendo.00623.2009.

[20]Tomas E,Wood JA,Stanojevic V,et al.Glucagon-like peptide-1(9-36) amide metabolite inhibits weight gain and attenuates diabetes and hepatic steatosis in diet-induced obese mice[J].Diabetes Obes Metab, 2011,13(1):26-33.doi:10.1111/j.1463-1326.2010.01316.x.

[21]Pala L,Pezzatini A,Dicembrini I,et al.Different modulation of di-peptidyl peptidase-4 activity between microvascular and macrovascular human endothelial cells[J].Acta Diabetol,2012,49(Suppl 1): 1–5.doi:10.1007/s00592-010-0195-3.

[22]Shah Z,Pineda C,Kampfrath T,et al.Acute DPP-4 inhibition modulates vascular tone through GLP-1 independent pathways[J].Vascul Pharmacol,2011,55(1-3):2-9.doi:10.1016/j.vph.2011. 03.001.

[23]Chinda K,Palee S,Surinkaew S.Cardioprotective effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor during ischemia-reperfusion injury[J].Int J Cardiol,2013,167(2):451-457.doi:10.1016/j.ijcard.2012.01.011.

[24]Fadini GP,Avogaro A.Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: beyond GLP-1[J].Vascul Pharmacol,2011，55(1-3):10-16.doi: 10.1016/j.vph.2011.05.001.

[25]Vagima Y,Lapid K,Kollet O,et al.Pathways implicated in stem cell migration:the SDF-1/CXCR4 axis[J].Methods Mol Biol,2011, 750:277-289.doi:10.1007/978-1-61779-145-1_19.

[26]Theiss HD,Brenner C,Engelmann MG,et al.Safety and efficacy of SITAgliptin plus GRanulocyte-colony-stimulating factor in patients suffering from Acute Myocardial Infarction(SITAGRAMI-Trial)-Rationale,design and first interim analysis[J].Int J Cardiol, 2010,145(2):282-284.doi:10.1016/j.ijcard.2009.09.555.

[27]Kos K,Baker AR,Jernas M,et al.DPP-IV inhibition enhances the antilipolytic action of NPY in human adipose tissue[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(4):285-292.doi:10.1111/j.1463-1326.2008. 00909.x.

[28]Jackson EK,Zhang M,Liu W,et al.Inhibition of renal dipeptidyl peptidaseⅣenhances peptide YY1-36-induced potentiation of angiotensinⅡ-mediated renal vasoconstriction in spontaneously hypertensive rats[J].J Pharmacol Exp Ther,2007,323(3):431-437.

[29]Moilanen AM,Rysa J,Mustonen E,et al.Intramyocardial BNP gene delivery improves cardiac function through distinct context-dependent mechanisms[J].Circ Heart Fail,2011,4(4):483-495.doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.958033.

[30]Pleister AP,Baliga RR,Haas GJ.Acute study of clinical effectiveness of nesiritide in decompensated heart failure:nesiritide redux [J].Curr Heart Fail Rep,2011,8(3):226-232.doi:10.1007/ s11897-011-0066-4

[31]Bremholm L,Hornum M,Andersen UB,et al.The effect of glucagon-like peptide-2 on arterial blood flow and cardiac parameters [J].Regul Pept,2010,159(1-3):67-71.doi:10.1016/j.regpep.2009.11.001.

[32]Chiao H,Caldwell RW.Local cardiac effects of substance P:roles of acetylcholine and noradrenaline[J].Br J Pharmacol,1995,114 (2):283-288.

[33]Byrd JB,Touzin K,Sile S,et al.Dipeptidyl peptidase IV in angiotensin-converting enzyme inhibitor associated angioedema[J].Hypertension,2008,51(1):141-147.

[34]Frederich R,Alexander JH,Fiedorek FT,et al.A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes[J].Postgrad Med,2010,122(3): 16-27.doi:10.3810/pgm.2010.05.2138.

[35]Scirica BM,Bhatt DL,Braunwald E,et al.Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus[J].N Engl J Med,2013,369(14):1317-1326.doi:10.1056/NEJMoa1307684.

（2014-03-06收稿 2014-07-04修回）

（本文編輯 閆娟）

Advances in Studies on the Effect of Incretin-Based Therapy on Cardiovascular System

YU Qian,YU Demin△
The Metabolic Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China△

E-mail:yudemintij@126.com

Cardiovascular disease(CVD)is one of the major complications of type 2 diabetes mellitus(T2DM),which resultsin a high risk of mortality.Thus,the cardiovascular safety of new anti-diabetic agents has become an important problem with wide concern.There are two classes of incretine-based medications:glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA)and dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitor(DPP-4I).It has been demonstrated that GLP-1RA and DPP-4I possesse beneficial actions in both animal models of cardiovascular dysfunction and patients with ischemic heart diseases. However,their effects on the cardiovascular system in diabetic patients with heart diseases are still uncertain.Here,we systematically reviewed the effects of GLP-1RA and DPP-4I on cardiovascular system to provide more evidence of incretinbased therapy application for diabetes and complications.

diabetes mellitus,type 2;cardiovascular disease;glucagon-like peptide 1;enzyme dipeptidyl peptidases

R587.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.028

天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室（郵編300070）

△審校者及通訊作者 E-mail：yudemintij@126.com