激素治療梅尼埃病給藥途徑的研究進(jìn)展

劉慧 綜述 邢巍巍 審校

1 遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科耳科病區(qū)（錦州121000）

梅尼埃病（Menière＇s disease，MD）是以反復(fù)發(fā)作性眩暈、波動性感音神經(jīng)性聽力下降、耳鳴及耳脹滿感為特征的一種特發(fā)性內(nèi)耳疾?。?］。梅尼埃病的基本病理改變?yōu)閮?nèi)耳膜迷路積水［2］，而引起積水的病因迄今為止尚未明確［3］。梅尼埃病的治療尚無有效措施，以對癥治療為主。應(yīng)用激素是目前梅尼埃病保守治療的重要措施之一，已有許多應(yīng)用激素治療梅尼埃病成功的病例報告，但也有文獻(xiàn)提出激素治療梅尼埃病無明顯作用［4］。目前臨床應(yīng)用的激素主要為地塞米松、強(qiáng)的松及甲潑尼松龍等腎上腺糖皮質(zhì)激素［5］，此類激素通過存在于內(nèi)耳的糖皮質(zhì)激素受體而發(fā)揮作用，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能包括抑制異常的免疫反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)的釋放及局部炎性反應(yīng)，作用于內(nèi)耳水通道及離子通道而調(diào)節(jié)水平衡，參與抗氧化作用，保護(hù)神經(jīng)，抑制細(xì)胞凋亡，增加耳蝸血流量，減少膜迷路積水［5～7］。在過去幾十年間無論是基礎(chǔ)還是臨床研究領(lǐng)域，關(guān)于激素治療梅尼埃病的給藥途徑研究有了相當(dāng)大的飛躍，在全身給藥的基礎(chǔ)上探索了各種給藥途徑［8～11］，現(xiàn)就梅尼埃病激素治療的給藥途徑及各自的優(yōu)缺點進(jìn)行綜述。

1 全身給藥

全身給藥包括口服、靜脈和肌肉注射給藥。相關(guān)研究顯示，口服激素可較好地控制梅尼埃病患者的眩暈癥狀，最常用強(qiáng)的松，劑量是1mg／kg，最多不超過60mg／d，可以用10～14天，2周內(nèi)緩慢逐漸減量［12］。靜脈或肌肉注射激素對MD急性發(fā)作的控制效果較好［11］，臨床上常注射地塞米松（5mg／ml）、甲強(qiáng)龍（125mg／ml），地塞米松成人常用劑量為10mg／d，療程為7天［12］。對患者來說，口服給藥方便，利于實施；而靜脈或肌肉給藥起效快，創(chuàng)傷較小，適用于無激素應(yīng)用禁忌癥的患者［7，13，14］。

與局部用藥相比，全身用藥生物利用率較低，要求高劑量用藥，與此同時相應(yīng)的藥物副作用也增加，例如胃腸道反應(yīng)、血糖及血壓升高等，增加了患者治療中的風(fēng)險及痛苦；且長期應(yīng)用激素可引起高血糖、高血壓、低血鉀、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松癥、免疫抑制及腎上腺功能受抑制，甚至還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能損傷，危及生命；同時，每種藥物進(jìn)入人體后，受一系列藥代動力學(xué)因素的作用，影響了該藥物在內(nèi)耳中的藥物濃度。

2 局部給藥

2.1 鼓室內(nèi)給藥 隨著梅尼埃病人群日益增加，經(jīng)鼓室內(nèi)給予類固醇激素治療該病越來越受到重視，現(xiàn)已成為治療梅尼埃病的經(jīng)典給藥途徑［14，15］。該方法優(yōu)于全身給藥，同時可避免全身用藥的不良反應(yīng)。鼓室內(nèi)灌注激素治療梅尼埃病較全身給藥有許多優(yōu)點［16］，如：藥物可以避開血－迷路屏障直接進(jìn)入內(nèi)耳，達(dá)到局部較高的藥物濃度，而僅很少量的藥物擴(kuò)散至血液等，適用于有全身應(yīng)用激素禁忌癥的患者，且該方法操作也相對簡單且患者耐受較好。

許多學(xué)者對鼓室內(nèi)應(yīng)用激素治療梅尼埃病進(jìn)行了相關(guān)研究［17～19］，證實了鼓室內(nèi)注入激素控制梅尼埃病的眩暈發(fā)作效果較安慰劑好。目前，類固醇激素鼓室內(nèi)給藥治療梅尼埃病主要有以下幾種方法。

2.1.1 鼓膜穿刺或鼓膜切開注藥 該給藥途徑是最簡單、最常用的鼓室內(nèi)給藥方法，可直接將藥物注入中耳，可用注射針直接刺穿鼓膜注藥，也可經(jīng)帶有或不帶有鼓膜通氣管的鼓膜切開處注藥。藥物可選用地塞米松，0.3～0.5ml，5min內(nèi)緩慢注入，使藥物充滿中耳腔。這種方式給藥快，便于臨床操作，現(xiàn)已得到廣泛應(yīng)用。鼓膜通氣管的植入手術(shù)風(fēng)險很小，但通氣管存在時可增加中耳感染風(fēng)險［20］。

2.1.2 Silverstein微芯片 Silverstein微芯片是由聚醋酸乙烯組成的1mm×9mm的芯片［21］，通過鼓膜切開術(shù)植入的通氣管放入微芯片，使其覆蓋于圓窗膜；通過微芯片可準(zhǔn)確的將藥物持續(xù)向圓窗輸送，用于治療梅尼埃?。?2］；使用微芯片時存在的副作用可能包括：遺留鼓膜穿孔［23］，外耳及中耳感染，中耳組織的潛在增生如纖維增生或上皮增生繼而繼發(fā)膽脂瘤。

2.1.3 微導(dǎo)管植入 將藥物持續(xù)注入至圓窗膜的另一替代方法是微導(dǎo)管的植入，植入方法是，將微導(dǎo)管穿過外耳道后壁，埋于外耳道，在鼓環(huán)處開通一隧道，被放置于圓窗龕；該方法的優(yōu)點是給藥準(zhǔn)確，缺點是可能出現(xiàn)微管的脫出、堵塞、中耳內(nèi)組織的增生、遺留鼓膜穿孔等［24］。

2.1.4 水凝膠的使用 水凝膠是向內(nèi)耳輸送穩(wěn)定藥物濃度的一種載體，其本質(zhì)是一種可溶解的基質(zhì)［25，26］，大小約2mm ×3mm，向其注射0.2～0.3 ml的藥物使之飽和，這樣在灌注入中耳前水凝膠已與藥物混合，且使用時較為方便。首次操作由醫(yī)師完成，以后只需患者自己定時滴藥即可。使用水凝膠存在的缺點：為了給藥至內(nèi)耳，必須要求圓窗上的直接精確定位［27］；如果中耳內(nèi)充滿了水凝膠，可能出現(xiàn)一過性的傳導(dǎo)性聾；水凝膠釋放藥物的速度相對較快，可能對慢性癥狀的治療不能達(dá)到理想效果。水凝膠作為藥物載體，臨床上用于治療梅尼埃病尚需進(jìn)一步研究。

2.1.5 納米粒子 納米粒子是另一經(jīng)鼓室給藥至內(nèi)耳的方法。納米粒子是直徑小于1 000nm的粒子，應(yīng)用于內(nèi)耳的代表性粒子直徑在200nm左右。納米粒子產(chǎn)生于聚合醋酸／羥基乙酸（PLGA），該聚合物來自于一種可生物降解的微粒，該微?？蓱?yīng)用于住院患者常規(guī)治療，且能持續(xù)釋放藥物［28］。給藥方法為通過手術(shù)方法制作外耳道皮膚鼓瓣，將包含藥物的聚合物注入中耳腔內(nèi)。該技術(shù)仍處于研究的早期階段，在人類用于治療前還需做大量研究工作，包括其生物適應(yīng)性、藥物釋放率及生物安全性問題等。

2.1.6 咽鼓管給藥 咽鼓管插管后可將藥液直接送至中耳，比噴劑效果好［29］；該操作需纖維光導(dǎo)做指引，通過鼻腔到達(dá)咽鼓管口［30］。因該操作為有創(chuàng)操作，且經(jīng)鼻腔內(nèi)窺鏡檢查需麻醉，需熟練的技術(shù)，所以此途徑未得到廣泛應(yīng)用。

近幾年，雖然經(jīng)鼓室給藥是研究的熱點，且取得較大進(jìn)步，但是也存在著一些問題：圓窗膜是藥物從中耳進(jìn)入內(nèi)耳的主要通道，但圓窗膜局部常存在解剖變異，從而影響藥物的吸收；藥物經(jīng)咽鼓管流失使得經(jīng)中耳進(jìn)入內(nèi)耳的藥物量變異較大；生理學(xué)及藥代動力學(xué)方面也有值得考慮的潛在問題，與內(nèi)耳藥代動力學(xué)有關(guān)的因素包括圓窗膜的運輸速率、藥物在內(nèi)耳的分布和藥物從內(nèi)耳的清除等 。上述因素都影響著鼓室內(nèi)給藥治療梅尼埃病的療效，而且鼓室內(nèi)類固醇激素的大規(guī)模臨床應(yīng)用，尚需要進(jìn)一步的研究和總結(jié)。

2.2 直接內(nèi)耳給藥 直接內(nèi)耳給藥技術(shù)是通過將給藥管等植入物嵌于圓窗或耳蝸骨迷路，使藥液通過給藥管直接進(jìn)入外淋巴液，包括以下幾種給藥方法。

2.2.1 通過耳蝸植入直接給藥至內(nèi)耳 人工耳蝸植入術(shù)的推廣促使了內(nèi)耳給藥的實現(xiàn)，經(jīng)過改良人工耳蝸植入技術(shù)，使其植入物能直接輸送藥物至內(nèi)耳［32，33］。現(xiàn)階段通過耳蝸植入直接給藥至內(nèi)耳技術(shù)仍存在不足之處，如：感染的風(fēng)險較高，植入物的性能較差，操作難度大等，因此不能廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2.2 通過滲透泵輸送藥物 1993年，Brown等［34］通過實驗對滲透泵輸送藥物進(jìn)行了初步探討；近幾年研究者們又進(jìn)一步對輸送藥物的滲透泵進(jìn)行了改良，使得輸送相同劑量藥物所需的輸送時間延長。通過滲透泵輸送藥物的不足之處在于不能調(diào)整輸送藥物的劑量及間隔時間、不能隨時開始及停止，輸送藥物及持續(xù)輸送藥物的時間有限，如果需持續(xù)輸送幾周或幾個月的藥物，還需再次手術(shù)重新安放藥物［35］。

2.2.3 通過往返輸注系統(tǒng)輸送藥物 隨著對微系統(tǒng)及微流體動力學(xué)的研究，研究者們發(fā)展了另一種內(nèi)耳給藥方式，即通過往返輸注系統(tǒng)輸送藥物［36～38］。該方法給藥期間外淋巴體積不受給藥的影響，可達(dá)到精確地流量及排泄體積，可重新編輯程序改變給藥的劑量及速度。通過該裝置將濃縮藥物精確地添加至循環(huán)流動的外淋巴液中，成功完成對外淋巴體積的零影響；通過往返輸注系統(tǒng)，外淋巴及藥物的混合物以脈沖的形式被快速輸送至耳蝸，隨后剩余部分再緩慢的返回裝置中。一旦進(jìn)入耳蝸，濃縮的藥物就可擴(kuò)散入周圍外淋巴液中，完成此次輸送。該給藥方法可使藥物充滿整個內(nèi)耳，達(dá)到較好的治療效果，一旦目的達(dá)到或不再需要該藥物時可將多余的藥物重吸收回儲存器。

直接內(nèi)耳給藥方式的優(yōu)點是定位性好，便于藥物直接經(jīng)內(nèi)耳吸收。最主要的缺點是需要暴露耳蝸，風(fēng)險高，損傷大，術(shù)后可能出現(xiàn)頑固性外淋巴瘺等并發(fā)癥［39］。目前只在全麻人工耳蝸植入術(shù)中有過嘗試［40］，其應(yīng)用于臨床，還需經(jīng)過大量實驗及臨床研究。

3 耳后給藥

由于上述給藥方式存在著諸多缺點和不足，耳科學(xué)者們一直在努力尋找更為理想的給藥方式 。

2009年，靜媛媛等［42］通過實驗首次比較了耳后給藥與臀部肌注給藥兩種方式下藥物在乙狀竇血與體循環(huán)血液中的藥代動力學(xué)特征，提示耳后給藥在保持局部血液中高血藥濃度的同時，降低了大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所引起全身副作用的可能性。2012年，李晶兢等［41］利用7.0T磁共振成像觀察耳后給藥藥物進(jìn)入內(nèi)耳情況，發(fā)現(xiàn)耳后注射激素后，耳蝸內(nèi)激素濃度約2.5小時達(dá)到峰值，高于全身應(yīng)用激素，24小時后基本代謝消失；與全身給藥相比，內(nèi)耳中激素達(dá)峰濃度時間更早，峰濃度更高，維持時間更長［41，43］；認(rèn)為激素可能經(jīng)耳后靜脈到達(dá)乙狀竇后擴(kuò)散到內(nèi)淋巴囊，在膜迷路積水時激素更容易伴隨內(nèi)淋巴囊返流至內(nèi)耳，而達(dá)到有效治療濃度。有報道耳后注射激素治療低頻感音神經(jīng)性聾取得了良好療效［44］，由于低頻感音神經(jīng)性聾目前多認(rèn)為是由于膜迷路積水所致，所以耳后注射激素可能減輕膜迷路積水，從而改善聽力下降、眩暈等癥狀。

耳后給藥時藥物進(jìn)入內(nèi)耳的途徑目前還不十分清楚，可能有以下幾種途徑：①循環(huán)途徑。這可能是最主要的途徑，藥物經(jīng)耳后注射后，可以通過耳后毛細(xì)血管、毛細(xì)淋巴管吸收入血，其吸收速度比靜脈給藥后藥物直接入血液速度更慢。②滲透途徑。中耳、內(nèi)耳與耳后解剖位置緊密，之間存在血管、淋巴管、神經(jīng)、骨縫、膜性分隔等天然縫隙，可能幫助耳后藥物分子進(jìn)入內(nèi)耳，這一機(jī)制也許有助于解釋耳后給藥引起的內(nèi)耳藥代動力學(xué)變化。③腦脊液途徑。這條途徑的可能性較小，完整的血－腦屏障會阻礙藥物進(jìn)入腦脊液［41］。

綜上所述，經(jīng)全身和鼓室應(yīng)用類固醇激素是治療梅尼埃病的常用給藥途徑，但由于存在種種弊端，有待于探尋更合適的給藥途徑；耳后給藥是近年探索的一種治療內(nèi)耳疾病的新的給藥途徑，其安全、微創(chuàng)、操作簡單、不損傷中耳、受血－迷路屏障的干擾小，但其作用途徑及機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，可望為臨床治療內(nèi)耳疾病提供一種新的有效的給藥方式。

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