心臟氧化還原系統(tǒng)對鈉鈣處理蛋白的調控機制

劉衍恭 劉 剛 王 普 鄭明奇

心臟氧化還原系統(tǒng)對鈉鈣處理蛋白的調控機制

劉衍恭 劉 剛 王 普 鄭明奇△

氧化應激引起的心臟收縮功能障礙和心律失常均源于細胞內外鈉鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡,其潛在的細胞內信號調控機制除了經(jīng)典途徑，如通過調控蛋白激酶A、蛋白激酶C和鈣離子∕鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ等蛋白激酶使之活化外；近來愈來愈多的證據(jù)顯示氧化應激時活性氧自由基也能夠直接氧化這些激酶或者鈉鈣離子轉運蛋白和離子通道，從而改變其作用，導致心律失常發(fā)生。

氧化應激；鈉鈣處理；活性氧自由基；氧化還原系統(tǒng)；心律失常

心臟的收縮功能障礙和心律失常均源于細胞內鈉鈣離子處理障礙[1]。其經(jīng)典的調控機制包括許多影響鈉鈣調控的蛋白信號途徑，如應激活化的蛋白激酶，包括蛋白激酶A （PKA）、蛋白激酶C（PKC）和鈣離子∕鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）。同時，愈來愈多的證據(jù)顯示活性氧自由基（ROS）能夠直接氧化這些激酶，從而改變其作用。當心臟處于疾患狀態(tài)時，ROS生成增多，一方面激活絲氨酸∕蘇氨酸激酶，使細胞內鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡；另一方面通過氧化和激活離子通道和轉運蛋白，如電壓門控鈉通道、Na+∕K+-ATP酶（NKA）、鈉鈣交換蛋白（NCX）、L型鈣離子通道、蘭尼堿受體（RyR2）及肌質網(wǎng)鈣離子ATP酶（SERCA2a），引起鈉鈣失衡，促進心律失常發(fā)生。本文就細胞內鈉鈣處理蛋白的氧化還原調控機制綜述如下。

1 心臟的氧化還原系統(tǒng)

心臟的氧化還原系統(tǒng)是由生成ROS的蛋白系統(tǒng)和抗氧化的蛋白系統(tǒng)組成的微妙平衡。

1.1 心臟的ROS來源和抗氧化能力 ROS的細胞內來源包括線粒體、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶和非偶聯(lián)的一氧化氮合成酶（NOS）。生理條件下，線粒體內氧化磷酸化可產生少量超氧化物（O2-），其又可以被超氧化物歧化酶（SOD）失活變成H2O2。O2-由于其高活性只能擴散幾個納米的有限距離，而H2O2的低活性可以允許其擴散至細胞膜。H2O2自身可被谷胱甘肽過氧化酶、過氧化氫酶和硫氧還蛋白（Trx）系統(tǒng)還原成H2O。谷胱甘肽過氧化酶大量存在于線粒體和胞質中，其活性需要谷胱甘肽的存在，而谷胱甘肽是胞質內主要的氧化還原緩沖物質。還原型與氧化型谷胱甘肽的比率通常大于10，但在病理條件下會顯著降低[2]。當超氧化物增加時，隨之產生大量的H2O2使細胞內的抗氧化能力大大削弱，同時也可以產生大量高反應性的OH-自由基或者過氧化亞硝酸基（ONOO-）[3]。

除了在線粒體可以大量生成O2-外，在心肌細胞因富含NADPH氧化酶（Nox2和Nox4）也能產生O2-。研究顯示在心臟氧化應激（機械張力、內皮素-1、血管緊張素Ⅱ）的條件下，Nox活性是增加的，且與線粒體內的ROS產物密切相關[4]。Nox依存的ROS產生在線粒體內能夠以ROS誘發(fā)ROS釋放的正反饋方式大量擴增。雖然目前Nox4的作用還不太清楚，但越來越多的證據(jù)顯示Nox4的上調控及其大量轉運至線粒體內，能顯著增加ROS的產生，加重心肌功能障礙和心律失常發(fā)生。但也有研究顯示基因敲除Nox能夠使心臟功能障礙進一步加重，這可能是Nox4在血管形成中具有有益作用[5]，但內在機制尚不清楚。

ROS的第3種來源是黃嘌呤氧化酶，在心功能不全時其活性和表達會增加。此外，還有NOS，在氧化應激時其結構會變得不穩(wěn)定，產生ROS（NOS的非偶聯(lián)作用）。這種作用在壓力超負荷時影響心臟重構。特別注意的是，內皮型NOS （eNOS）常和L型鈣離子通道共存于細胞膜小凹中，而神經(jīng)型NOS（nNOS）則和RyR2共存于肌漿網(wǎng)上。這暗示了NOS 在ROS依存性的鈣離子處理中扮演著重要的角色[6]。由于ROS的半衰期極短，對離子通道蛋白和轉運蛋白的作用因ROS產生的來源和部位不同而有差別。

1.2 蛋白的氧化還原調控 ROS氧化半胱氨酸的巰基團（SH-），生成二硫基團，從而影響蛋白的三級結構和四級結構，改變通道蛋白的性狀和功能。研究已經(jīng)顯示許多鈣調節(jié)蛋白在生理或病理條件下受到ROS依存性的氧化而發(fā)生功能變化[7]。

2 絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的氧化還原調控

高活性的ROS在細胞內擴散距離非常有限。因此內源性ROS只能影響鄰近的靶目標，產生的作用很局限。另一方面，ROS能夠對心肌細胞產生廣泛的影響，對這種矛盾的一種解釋是ROS依存的Ser∕Thr的活化作用所致，使這些酶能夠位移，磷酸化鈣調節(jié)蛋白，最終導致諸多活性改變。

2.1 CaMKⅡ CaMKⅡ對細胞內鈣離子和興奮收縮偶聯(lián)有重要的調控作用。CaMKⅡ是一種Ser∕Thr激酶，在心臟組織大量表達。CaMKⅡ能磷酸化多種鈣調節(jié)蛋白，包括L型鈣通道、RyR2和受磷蛋白（PLN）[8]。另外，CaMKⅡ能磷酸化心肌鈉通道，增加晚鈉內流，延長動作電位間期（APD）。

典型CaMKⅡ活化是鈣離子依賴性的。鈣離子先共價結合于鈣調蛋白（Ca-CaM），然后一起結合到CaMKⅡ的調控區(qū)域，消除調控區(qū)域對催化區(qū)域的自動抑制作用，使靶蛋白磷酸化。激活后，即使Ca-CaM與調控區(qū)域分離，Ser286或287亞單位自身也可發(fā)生磷酸化，繼續(xù)消除調控區(qū)域對催化區(qū)域的抑制作用。因此，Ser286自身磷酸化能夠產生持續(xù)的自發(fā)活性。通過整合胞內快速瞬間鈣濃度的變化，Thr286自身磷酸化是CaMKⅡ對鈣的記憶。

另一種新穎的非鈣依賴性CaMKⅡ的活化機制闡述了ROS氧化調控區(qū)域的蛋氨酸281∕282，產生與Thr286自身磷酸化相似的活化模式(非Ca-CaM依賴活化)[9]。例如，通過血管緊張素Ⅱ與心肌細胞上的受體結合刺激NADPH氧化酶2可產生這種形式的活化作用。蛋氨酸281∕282的氧化是一種可逆過程。蛋氨酸硫化物還原酶A可使被氧化的蛋氨酸還原。在病理生理學上，CaMKⅡ被氧化與竇房結功能障礙和醛固酮誘導的心臟損傷有關。

2.2 PKA 兒茶酚胺結合到G蛋白偶聯(lián)的β受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細胞內環(huán)磷酸腺苷（cAMP），進而活化PKA。PKA有2種形式：PKAⅠ和PKAⅡ，均為包含2個催化亞基和調節(jié)亞基的四聚體。調節(jié)亞基與PKA錨定蛋白（AKAP）結合，使PKA移向它的底物蛋白。兩分子的cAMP與各自的調節(jié)亞基結合使PKA產生活化作用，有利于催化亞基和調節(jié)亞基的分離，導致底物磷酸化。眾所周知，PKA能夠使一些鈣調節(jié)蛋白磷酸化，包括RyR2、L型鈣通道和PLN[10]。另外PKA使肌鈣蛋白Ⅰ磷酸化，能夠調節(jié)肌絲對鈣離子的敏感性。

PKA調節(jié)亞基包括2種亞型：RⅠ型和RⅡ型。RⅠ型存在于胞液中，而RⅡ型位于細胞內膜，其靶目標是AKAP。肽類底物使RⅠ型在低濃度下活化，生理濃度的cAMP通過競爭取代RⅠ型亞基。RⅡ型不具有這種底物誘導敏感性的作用。RⅠ型易被ROS氧化，將2個調節(jié)亞基之間的半胱氨酸17和38的氧化形成二硫化物，使PKA全酶復合體分離。RⅠ型的移位（從細胞液轉移到細胞膜和肌絲）和激活引起細胞收縮性增加，而無需cAMP增加。被氧化的RⅠ型的移位對活化有利，是因為它更易于與底物結合。

2.3 PKC 根據(jù)PKC的活化特征，將12種PKC同工酶分為3類：傳統(tǒng)的PKC同工酶（α、βⅠ、βⅡ和γ），可被鈣離子和甘油二酯（DAG）活化；新型的同工酶(δ、ε、θ和η）和不典型的同工酶（ξ和λ）是非鈣離子依賴性的，可被脂類活化。PKC由N末端調節(jié)亞基和C末端催化亞基組成。PKC失活時，調節(jié)亞基與催化亞基結合?；罨蜃樱―AG和鈣離子）致PKC構象發(fā)生改變，引起酶自身抑制解除和活化開始，甚至能促使PKC位移至胞膜進一步增強其活化效果，然后，活化的PKC與細胞內受體蛋白結合發(fā)揮作用。PKC上的結合位點是由底物的結合位點決定的，而DAG能進一步增加結合位點數(shù)目。這些受體蛋白被稱為活化激酶C受體，在誘導活化PKC位移中起重要作用。

PKC活化的效果是復雜多樣的，特別是幾種同工酶同時活化時，其效果會相互依存，交叉疊加。細胞內各個同工酶的活性依賴于它們的表達水平、基質位置和磷酸化狀態(tài)。因種屬和細胞類型的差異，PKC同工酶的作用也各不相同。這也許可以解釋使用基因敲除法敲除一種PKC同工酶后，經(jīng)常會表現(xiàn)出不相一致的結果。但總體來說，G蛋白偶聯(lián)受體激動劑（異丙腎上腺素和血管緊張素Ⅱ）和機械牽張都可以通過激活PKC使心肌肥大。在心肌肥厚的在體模型中，PKCα和PKCβ表達上調，PKCε不僅表達上調而且優(yōu)先活化，而PKCδ、λ或ξ表達水平并沒有變化[11]。另外，在心肌缺血的預適應中PKCδ和PKCε作用相反。

PKC可調控興奮收縮偶聯(lián)。PKCα能夠增強蛋白磷酸酶1的活性，引起PLN脫磷化和降低SERCA2a活性。PKCα或PKCβ能夠磷酸化肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、肌聯(lián)蛋白和肌球蛋白結合蛋白C，致使肌絲對鈣的敏感性下降。同時PKCα、PKCβⅠ、βⅡ和PKCγ能夠使L型鈣通道的α1c亞基磷酸化。

研究顯示氧化應激也能激活PKC。高濃度的ROS （5 mmol∕L H2O2）能同時氧化PKC的催化亞基和調控亞基，引起激酶不可逆性失活。而低濃度ROS（50 mmol∕L H2O2）僅氧化PKC調控亞基，產生非鈣離子和磷脂依賴性的活化[12]。這種新型病理生理相關的氧化還原依賴的PKC激活機制目前不太清楚。

3 鈉鈣處理蛋白的氧化還原調控

ROS的蓄積可以引起細胞內鈉離子和鈣離子超載，同時細胞內鈉超載會極大增強線粒體ROS的產生。這種正反饋環(huán)極大地加重了ROS所導致的損害。細胞內鈉鈣的穩(wěn)態(tài)是緊密相關的，改變鈉處理蛋白不僅改變細胞內鈉含量，也能影響細胞內鈣含量及心肌收縮性。

3.1 電壓門控鈉通道 心肌鈉通道由主孔道α亞基(Nav1.5)及調節(jié)性β亞基組成。Nav1.5包含1個蛋氨酸殘基，其能被ROS所氧化，降低鈉通道開放度。ROS也會降低鈉通道的利用度，并延長通道從失活狀態(tài)的恢復時間，引起鈉通道失活曲線負性偏移,但ROS并沒有改變鈉通道的激活特性。

最近一種新型的鈉通道電流（晚鈉電流）門控模式越來越受到關注，其也可由ROS來激活。峰鈉電流只持續(xù)極短時間（大約10 ms），但晚鈉電流可以持續(xù)數(shù)百毫秒。盡管晚鈉電流的幅度很小（約僅為峰電流的1％），由于其持續(xù)特性，仍可以使相當?shù)拟c離子通過這種方式進入細胞內。這表明在病理狀態(tài)下，晚鈉電流也是細胞內鈉離子的重要調控者。研究顯示ROS可增加細胞內鈉離子含量，延長APD，導致早期復極（EADs），這些可能與ROS增強晚鈉電流有關[13]。

除了ROS直接氧化Nav1.5蛋白外，脂質環(huán)境的改變或ROS誘導PKA、PKC和CaMKⅡ激活都可能與ROS對心臟鈉通道調控相關。Nav1.5 a亞基可被PKA、PKC及CaMKⅡ磷酸化。CaMKⅡ磷酸化位點在Ser571∕516及Thr594，由于磷酸化增強了鈉通道失活狀態(tài)，致使電壓依存性失活曲線負向偏移。雖然許多相關的磷酸化位點還不清楚，但已明確的是CaMKⅡ能夠增大晚鈉電流，使細胞內鈉蓄積、APD延長及心律失常發(fā)生。其潛在機制可能與上述ROS對鈉通道調控作用相關。而且，CaMKⅡ基因剔除小鼠中未觀察到ROS所引發(fā)的晚鈉電流改變，暗示CaMKⅡ可能在鈉通道氧化還原調控中的重要地位[14]。PKA及PKC均能夠影響心肌鈉通道。Nav1.5的Ⅰ～Ⅱ亞基連接環(huán)中有2個絲氨酸殘基（Ser526∕529）均可以被PKA磷酸化。PKA介導的Nav1.5磷酸化，可以加速通道移動至細胞膜，進而增強峰值鈉電流密度，但并不改變通道的失活動力學。PKC也能調控鈉通道電流。在PKC被抑制前提下，H2O2減慢鈉通道失活的作用消失。在異源表達系統(tǒng)（大鼠及人Nav1.5），PKC的激活并沒有改變鈉通道的失活狀態(tài)，使人質疑PKC在鈉通道調控中的作用。目前最統(tǒng)一的認識是，PKC可磷酸化心肌鈉通道Ⅲ～Ⅳ連接處的Ser1505，減小峰值鈉電流密度。盡管PKA和PKC都可以或多或少地影響鈉通道電流密度，這主要通過改變細胞膜上功能通道的數(shù)目，而不是對鈉通道門控屬性的調控（如激活及失活的過程）。因此，ROS引起PKA及PKC的激活并不能解釋ROS對鈉通道門控的調控，更可能的是線粒體產生的ROS（由細胞質NADH衍生）通過PKC途徑降低峰值鈉電流密度。

3.2 NKA 生理狀態(tài)下，細胞內鈉離子很大程度受NKA調控。兔心室細胞暴露于H2O2后，即使出現(xiàn)ROS介導的鈉電流增強16倍，細胞內鈉離子濃度也沒有明顯改變，這正是由于NKA極大地被激活[14]。盡管ROS誘導的細胞內鈉離子增加的具體機制還不清楚，但ROS本身就具有較強的NKA抑制能力。除了脂質環(huán)境的改變外，也有可能是ROS對NKA的直接氧化作用。因為NKA的β亞基含有一個巰基基團，而這又是催化活性的必需基團。

對NKA的氧化還原調控，除了直接氧化作用，也可通過PKA及PKC途徑。磷酸神經(jīng)膜（PLM）通過降低NKA與鈉的親和力，抑制NKA的活性。而PKA或PKC能磷酸化PLM，使其催化亞基分離而增強NKA作用。因為ROS的實際作用是抑制NKA的活性，而ROS激活PKA及PKC會導致PLM磷酸化、解離，并增強NKA的功能，這一矛盾的推斷提示PKA和PKC不太可能參與ROS對NKA的調控[14]。如果NKA大量失活，將會引起細胞內鈉激增。除了鈉通道引起鈉內流增加，通過增強鈉-質子交換機制加速鈉內流也是有可能的，但具體的病理機制還未知。細胞內的鈉與細胞內的鈣緊密相關。心肌NCX的活性是膜電位及鈉鈣跨膜梯度的功能基礎。伴隨動作電位時程延長，細胞內的鈉增加，這樣通過NCX引起鈣外流減少（前向型模式），和（或）鈣內流減少（逆向型模式），最終會導致細胞內鈣的聚集。事實上，在細胞內的鈉增多狀況下，通過NCX的鈣內流會更多[14]。

3.3 NCX 對心肌NCX而言，不同區(qū)域的半胱氨酸殘基間的二硫鍵可能是維持其功能的重要部分。ROS具有激活NCX的作用，但是其激活效果與ROS的量和來源并沒有表現(xiàn)出一致性。對于Ser∕Thr激酶在NCX調控中的作用有很多爭論。PKA及PKC的催化基團并不能改變心肌NCX功能，暗示了NCX也許不受激酶的調控。另一方面，有報道表明，NCX的細胞內環(huán)可以被PKA及PKC磷酸化，繼而增加NCX的活性，這也許是ROS增強NCX的部分原因[15]。在細胞內鈉增加條件下，ROS對NCX刺激引起細胞內鈣過載。事實上，在心衰中過表達的NCX增強了ROS介導的細胞損傷。而抑制NCX的藥物，可以抑制鈣內流，從而減少了ROS介導的鈣過載，消除細胞損傷[14]。

3.4 電壓門控L型鈣通道 心臟L型鈣通道的α1c亞基包含10個以上的半胱氨酸殘基，因此理論上能夠被氧化還原所調控。有報道表明，在異源表達系統(tǒng)（HEK293）或心肌細胞，巰基氧化劑或ROS能夠不可逆地減少鈣電流（ICa）。但另外一些報道表明，巰基氧化劑或ROS能夠增強ICa[16]。矛盾的原因可能是CaMKⅡ、PKA、PKC能夠通過磷酸化激活ICa，而這3種激酶又由ROS介導氧化∕激活。PKA已經(jīng)被證明可以磷酸化L型鈣通道α1c亞基的一些位點，其中包括Ser1928[17]。然而鈣電流調控的關鍵磷酸化位點仍然未知，因為對α1c亞基及附屬的β亞基的磷酸化都能增強ICa。因此，ROS能夠通過激活絲氨酸激酶增大ICa，也能通過直接氧化作用減小ICa。這最終的效果依賴于ROS的來源及劑量。另外有報道證明H2O2所引發(fā)的鈣超載是因為細胞內鈣庫釋放和通過NCX流入所致，并非鈣通道激活[14]。ROS對α1c亞基最可能的作用是直接氧化還原調控。

3.5 RyR2 RyR由4個亞基組成，在心臟主要為RyR2型。每一亞基都含有89個半胱氨酸，其中有21個為游離態(tài)。巰基氧化物（如H2O2）在每個亞基上至少需氧化7個巰基后，才能激活RyR釋放鈣離子。因為RyR2含有多個磷酸化調控位點，能與Ca2+、Mg2+、ATP、CaM或調節(jié)蛋白（FKBP12.6）相互作用，因此氧化作用可能與這些調節(jié)因子有關。事實上，ROS誘導RyR鈣釋放增加的機制包括RyR對胞漿Ca2+及ATP的敏感性改變，RyR與triadin（調控RyR對細胞內Ca2+敏感性）的相互作用，干擾FKBP12.6的結合[18]。此外，低濃度ROS能夠增加舒張期RyR鈣釋放（鈣火花頻率），而過高濃度的ROS則抑制鈣火花頻率。因此ROS誘導的RyR的調控與具體的氧化程度有很大關聯(lián)。

ROS除了能直接氧化RyR半胱氨酸殘基，也能通過激活Ser∕Thr激酶來增加RyR鈣釋放。眾所周知，RyR2經(jīng)CaMKⅡ及PKA磷酸化后增加舒張期鈣滲漏。而這兩種激酶都可以通過ROS氧化激活。因此，ROS對RyR2的部分作用很有可能是通過氧化CaMKⅡ及PKA完成的。

舒張期鈣滲漏增加的一個后果就是減少了肌質網(wǎng)（SR）鈣容量，尤其是在ROS降低SERCA功能的情況下[19]。已經(jīng)證明ROS可以減少SR鈣容量。這會導致暫時性鈣缺乏及降低收縮力[14,19]。由于前向型NCX的快速激活，舒張期鈣滲漏是延遲晚復極的主要因素。這種由ROS引發(fā)的鈣火花頻率的增加與晚復極的延遲及心律失常密切相關，尤其是在NCX已由ROS增強的狀況下[14]。

3.6 SERCA SERCA2a及其抑制型調控蛋白PLN都可以受氧化還原調控修飾。SERCA2a含有25個半胱氨酸殘基，其中只有1～2個殘基對酶活性具有關鍵作用。巰基氧化物或ROS可以抑制心肌SERCA2a活性，部分原因可能是直接影響其ATP結合位點[20]。此外，CaMKⅡ（Thr17）及PKA （Ser16）可以磷酸化PLN，使PLN解離，激活SERCA。后者可能與ROS依賴的SERCA調控沒有太大的關系，因為ROS只顯示出抑制SERCA活性的功能，或許這與PKC介導的信號通路相關。與CaMKⅡ及PKA激活SERCA不同，PKC可降低SERCA的活性。心臟PKAα基因缺陷的小鼠表現(xiàn)為高收縮力，而PKAα基因過表達的小鼠表現(xiàn)為低收縮力，其內在的機制可能與PKAα介導蛋白激酶抑制劑-1（PPI-1）磷酸化有關，PPI-1激活后使PLN脫磷酸化。SERCA2a活性的減少可以導致SR鈣容量的減少，并使鈣火花幅度降低或消失[21]。

4 ROS相關的心律失常

細胞內鈉鈣處理蛋白的改變與心電不穩(wěn)定性密切相關。ROS延長APD，引起EAD的機制，以前的研究認為是ROS增大ICa。近年研究顯示選擇性鈉通道阻滯劑河豚毒素（TTX）可以逆轉ROS的這種延長APD作用，主要是TTX抑制了ROS增強的晚鈉電流。最近進一步證實，這種機制與氧化還原激活CaMKⅡ，增強晚鈉電流有關，晚鈉電流增加延長APD，易引起EAD[14]。同時ROS介導的ICa增加和Ito電流減少在這種電不穩(wěn)定中也起著重要作用[22]。

ROS介導的細胞內鈣超載和舒張期鈣滲漏能使NCX內向電流增加，促使鈣離子向細胞外轉運，產生去極化電位，引起延遲后除極（DAD）。心肌暴露于ROS后，能顯著地增加EAD和DAD，這種作用在CaMKⅡ基因敲除的小鼠顯著減少[14]。因此，氧化還原對CaMKⅡ的調控在ROS介導的心律失常中起著重要的作用。

除ROS能致使鈉鈣處理蛋白調控障礙，ROS對線粒體ATP的影響也能增加心律失常的發(fā)生[23]。線粒體中ROS誘導ROS釋放，使線粒體去極化；同時抑制ATP合成，使胞質KATP通道激活，導致APD縮短，延緩傳導。在心臟不同區(qū)域，線粒體膜除極時間和空間不一致，易產生折返和致死性心律失常。

5 結論

ROS增強晚鈉電流和減低NKA活性導致細胞內鈉積蓄和動作電位延長，促使ROS介導NCX的激活使鈣離子進入細胞內。另一方面，ROS增強了RyR2開放率，同SERCA功能障礙（肌漿網(wǎng)鈣重吸收減低）一同引起舒張期鈣滲漏增加。肌質網(wǎng)功能障礙并不能代償重吸收由NCX轉運至細胞內鈣離子，這樣共同顯著提高了細胞內鈣離子濃度，減少了SR鈣火花頻率，致使心肌收縮性減低、心律失常發(fā)生和細胞損傷。

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（2014-05-01收稿 2014-06-10修回）

（本文編輯 閆娟）

Redox Regulation of Cardiac Na and Ca Handling Protein

LIU Yangong,LIU Gang,WANG Pu,ZHENG Mingqi△
Department of Cardiology,the 1stHospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050031,China△

E-mail:mzheng2020@163.com

Cardiac contractile dysfunction and arrhythmic genesis are resulted from disturbed intracellular Na+and Ca2+handling under condition of oxidation stress.Stress-induced intracellular signaling regulated mechanisms in which many activated stress kinases,such as cAMP-dependent protein kinase A,protein kinase C,Ca∕calmodulin-dependent protein kinaseⅡand classical pathways,are known to be involved.However,it is becoming increasingly evident that reactive oxygen species may directly oxidize these kinases,Na+and Ca2+channel protein and transporters,which lead to changing of intracellular Na+and Ca2+accumulation,and to trigger of arrhythmias.

oxidation stress;Na+and Ca2+handling;reactive oxygen species;redox system;arrhythmias

R331.8

A

10.3969∕j.issn.0253-9896.2014.10.024

國家自然科學基金資助項目（81100127）；中國博士后科學基金面上資助項目（2013M530120）；河北省醫(yī)學科學研究重點課題項目(20130274)；河北省科技計劃項目（13277720D）

河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內1科（郵編050031）

△通訊作者 E-mail：mzheng2020@163.com