心脈隆注射液治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析

張家美，尚亞東，吳曉蓉，傅英杰，謝春毅

慢性心力衰竭是各種心臟病終末期心功能失去代償能力所表現出來的一種綜合征，表現為在靜脈回流充足的情況下，由于心臟的射血或/和充盈障礙，心臟不能泵出足夠的血液以滿足組織代謝需要，或僅在提高充盈壓后方能泵出組織代謝所需要的相應量，心排血量(CO)不能滿足機體組織代謝需要所發(fā)生的一種臨床表現。隨著心力衰竭機制研究的不斷深入，目前其臨床治療方案主要以強心劑、利尿劑、血管擴張劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)治療為主。心脈隆注射液是2006年上市的國家二類中藥新藥，其有效成分為多肽、核苷、復合氨基酸等，有動物實驗證明心脈隆注射液能夠促進心肌細胞鈣離子內流，增加心肌收縮力，同時能夠擴張冠狀動脈，抑制氧自由基介導的心肌損傷，保護血管內皮等[1-3]。本研究通過對臨床療程≥5 d的隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)評價，以了解使用心脈隆注射液治療心力衰竭的有效性及可行性，同時對其安全性做出評價。

1 資料與方法

1.1 文獻入選標準和排除標準

1.1.1 入選標準 (1)研究類型為臨床RCT。(2)研究對象為慢性心力衰竭患者，符合慢性心力衰竭的診斷標準[4]，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，原發(fā)病包括冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病、高血壓心臟病等。(3)干預措施：對照組采用符合現代心力衰竭治療指南的西藥常規(guī)治療，心脈隆組在對照組治療基礎上加用心脈隆注射液治療；臨床治療療程≥5 d。(4)觀察指標：B型腦鈉肽(BNP)水平、心臟超聲指標、6 min步行距離(6-MWD)、中心靜脈壓(CVP)、臨床療效等，還有安全性指標。

1.1.2 排除標準 以急性心力衰竭、急性心肌梗死、先天性心臟病、肺源性心臟病所致心力衰竭為主要研究對象的臨床研究文獻；動物實驗和機制研究的文獻；個案報告、綜述、經驗報道等文獻；實驗設計不嚴謹、統(tǒng)計方法不恰當、數據分析與討論不一致的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索：中國知網(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻光盤數據庫(CBMdisk)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、PubMed及Cochrane library。檢索關鍵詞：心脈隆注射液(心脈龍注射液)、心力衰竭、心功能不全、心悸、喘癥、xinmailong、heart failure、cardiac failure。手工檢索：《中國民族民間醫(yī)藥》《時珍國醫(yī)國藥》《現代中西醫(yī)結合雜志》等相關雜志，并在參考資料中追蹤查閱相關文獻，以免漏查灰色文獻。檢索時間為建庫至2012-12-31。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩名研究者分別獨立檢索文獻，并閱讀文題及摘要，根據文獻入選及排除標準進行資料的選擇，同時根據Cochrane Reviews Handbook簡單法[5]進行文獻質量的評價，意見不一致時通過請教專家或討論決定。制定“文獻信息提取表”，內容包括患者的基本情況、治療方案、觀察指標、不良反應等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.2.4進行數據分析，計數資料以比值比(OR)、計量資料以加權均數差(WMD)作為效應指標，兩者均用95%可信區(qū)間(CI)表示。2個及以上采用同一療效指標的研究首先進行異質性檢驗，如果P>0.1或I2<50%表示各研究間異質性小，可以采用固定效應模型進行分析；如果P≤0.1或I2≥50%，表明各研究間存在異質性，進一步查找產生異質性的原因，然后采用隨機效應模型進行分析。各統(tǒng)計檢測結果以森林圖表示；發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢出文獻107篇，通過閱讀文題和摘要后排除重復文獻及符合排除標準的文獻90篇，對剩余的17篇文獻進一步閱讀全文，排除綜述、前后自身對照文獻、入組患者不符合入選標準的文獻后，最終納入8篇RCT[6-13]，均為中文文獻。文獻檢索路徑見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況及質量評價

2.2.1 基本情況 (1)研究對象：8個RCT共納入866例心力衰竭患者，有3個RCT未明確提及性別，5個RCT均有提及(共計611例)，其中男393例(64.32%)，女218例(35.68%)。其中6個RCT有提及年齡，患者年齡為40～80歲。患者NYHA心功能分級均為Ⅱ～Ⅳ級。(2)干預措施：8個RCT均采用了心脈隆注射液治療，治療劑量為5～10 mg/kg，靜脈滴注，1次/d，療程≥5 d。(3)評價指標：①包括BNP水平、心臟超聲指標〔左心室射血分數(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)〕、6-MWD、CVP等計量資料；②5個RCT采用臨床療效為主要評價指標(見表1)：顯效，心功能達到Ⅰ級或提高2級；有效，心功能提高1級，但未達到Ⅰ級；無效，心功能分級無變化；惡化，心功能惡化1級或1級以上；總有效率=顯效率+有效率；③安全性評價指標，如心電圖、肝腎功能、電解質等；不良反應評價，如頭暈、心悸。

2.2.2 文獻質量評價 納入的8篇文獻質量普遍較差，具體情況見表2。

表1 納入文獻的基本信息

注：T=心脈隆組，C=對照組，CHF=慢性心力衰竭，NYHA=紐約心臟病協(xié)會，BNP=B型腦鈉肽，LVEF=左心室射血分數，CVP=中心靜脈壓，LVESD=左心室收縮末期內徑，LVEDD=左心室舒張末期內徑，6-MWD=6 min步行距離；常規(guī)治療包括利尿劑、ACEI或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類等

表2 納入文獻的質量評價

注：按照隨機分配方案產生方法、分配方案隱藏、盲法、數據結果不完整、選擇性報告結果、有無其他影響真實性因素等方面評述文獻，按照A(是)、B(不清楚)、C(否)進行文獻質量分級；如果各評價條目均為A，所有評價指標有詳細描述，質量評為A級；若有一個條目或多個條目為B，所有評價指標中至少有1項指標提及但未詳細描述，質量評為B級；如果其中1個條目或多個條目為C，所有評價指標中至少1項指標為不充分或未使用，質量評為C級

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BNP(ng/L) BNP研究共納入4個RCT，其中1個RCT[12]檢測是1個月和6個月的BNP水平，觀察在此時間段內有無發(fā)生遠期復合終點的病例，該RCT結果并未對這些病例進行明確的統(tǒng)計，故排除此項研究。其余3個RCT[6-7，9]間無統(tǒng)計學異質性(P=0.27，I2=23%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療前后心脈隆組BNP下降水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=87.46，95%CI(74.90，100.03)，P<0.000 01，見圖2〕。

2.3.2 LVEF(%) LVEF研究共納入7個RCT[6-11，13]，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.000 9，I2=74%)，考慮與干預措施、療程及測量過程中采用的方法不同有一定的關系，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療前后LVEF增加值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=6.58，95%CI(4.89，8.27)，P<0.000 01，見圖3〕。

為進一步找出異質性的來源，根據患者的療程進行亞組分析。(1)療程≤2周組納入6個RCT，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.72，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組患者治療前后LVEF增加值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=5.70，95%CI(4.85，6.55)，P<0.000 01，見圖4〕。(2)療程>2周組僅1個RCT，亦顯示心脈隆組患者治療前后LVEF增加值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=10.10，95%CI(8.36，11.84)〕。

2.3.3 6-MWD(m) 6-MWD研究共納入2個RCT[10-11]，2個研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.65，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療前后6-MWD增加值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=52.86，95%CI(38.04，67.68)，P<0.000 01，見圖5〕。

2.3.4 CVP(cm H2O) CVP研究共納入2個RCT[6，9]，2個研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.16，I2=49%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組治療前后CVP降低值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=0.78，95%CI(0.33，1.24)，P=0.000 8，見圖6〕。

2.3.5 臨床療效 共納入5個RCT[7，9-11，13]，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.62，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，心脈隆組較對照組能提高臨床療效〔OR=3.00，95%CI(1.79，5.02)，P<0.000 1，見圖7〕。

2.3.6 遠期復合終點、血清尿酸水平等指標的比較 在納入的研究中，各有1個RCT對血清尿酸水平[11]、遠期復合終點[12]進行了分析，結果顯示心脈隆組這兩項指標改善情況與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中邸春霞等[12]做的遠期研究發(fā)現：心脈隆組6個月發(fā)生不良心臟事件(MACE)僅7例(包括心源性死亡、心肌梗死、再次心力衰竭、再入院等復合終點)，而常規(guī)治療組則有11例發(fā)生MACE，證明加入心脈隆注射液后能夠改善患者的遠期預后。

2.3.7 不良反應 所納入的文獻中，有6篇未提及不良反應，1篇提及無不良反應，有1篇提及了具體的不良反應，均為輸液過程中產生的不適癥狀，如頭暈、心悸等，調整輸液速度后自行好轉。

2.4 偏倚分析 以LVEF改善情況進行漏斗圖分析，漏斗圖提示存在不對稱(見圖8)，造成偏倚的可能與納入文獻中療程的不同有關，提示隨著治療時間的延長，患者LVEF能夠得到較好的改善。

圖2 心脈隆組和對照組患者治療前后BNP水平下降情況比較

Figure2 Comparison of BNP levels before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

圖3 心脈隆組和對照組治療前后LVEF增加情況比較

Figure3 Comparison of LVEF before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

圖4 心脈隆組和對照組治療前后LVEF增加情況亞組分析

Figure4 Subgroup analysis of LVEF before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

圖5 心脈隆組和對照組治療前后6-MWD增加情況比較

Figure5 Comparison of 6-MWD before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

圖6 心脈隆組和對照組治療前后CVP降低情況比較

Figure6 Comparison of CVP before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

圖7 心脈隆組和對照組治療前后臨床療效改善情況比較

Figure7 Comparison of clinical efficacy before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

圖8 LVEF改善情況漏斗圖

3 討論

3.1 心脈隆注射液作用于慢性心力衰竭的機制 心力衰竭的發(fā)生發(fā)展病程較復雜，不同原因導致的心力衰竭和心力衰竭發(fā)展的不同階段均有不同的機制，但是目前得到公認的是神經-體液調節(jié)失衡是心力衰竭的途徑，心室重構是分子基礎，心肌細胞興奮-收縮耦聯障礙導致了心肌細胞鈣離子轉運障礙，最終的結果導致了心肌舒縮功能障礙。彭芳等[14]通過動物實驗發(fā)現，不同劑量的心脈隆注射液可以通過抑制心肌細胞膜的Na+-K+-ATP酶來促進鈣離子釋放，增加心肌收縮力，改善心肌細胞的興奮-收縮耦聯障礙，這一點與臨床上常使用的洋地黃類藥物類似。同樣，能夠造成心肌收縮功能障礙還有心肌細胞壞死及凋亡。心肌細胞受到嚴重的缺血、缺氧等情況影響時，由于溶酶體破裂，大量蛋白水解酶釋放，同時單核巨噬細胞合成分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎細胞因子活化，破壞心臟結構和功能，進一步惡化心力衰竭。心脈隆注射液能夠通過降低TNF-α的水平，從而減輕心肌細胞缺氧缺血性炎性損害，減少細胞凋亡，改善心力衰竭癥狀[15-16]。心力衰竭發(fā)生時，由于交感神經興奮和大量縮血管物質分泌〔如內皮素-1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)〕，從而使患者的外周阻力增加，其中ET-1的作用較AngⅡ收縮血管作用更強；ACEI或ARB均是通過AngⅡ通路來改善，而李興文等[17]研究發(fā)現，心脈隆注射液可以通過抑制ET-1的分泌來改善心力衰竭患者的神經內分泌情況，從而達到改善心力衰竭的目的。慢性心力衰竭患者常伴有水鈉潴留、組織水腫等表現，而水鈉潴留是對患者體內有效循環(huán)血容量減少而產生的代償反應，與腎血管收縮導致的腎血流減少有關。心脈隆注射液能夠改善腎血流情況，最終改善心力衰竭患者的臨床癥狀[9]。

3.2 本研究結果

3.2.1 心脈隆注射液用于慢性心力衰竭的療效分析 本Meta分析主要針對心力衰竭患者在常規(guī)治療基礎上加用心脈隆注射液治療心力衰竭的療效進行評價，結果顯示，在心力衰竭的治療過程中加用心脈隆注射液，能夠顯著降低患者的BNP水平和CVP，增加LVEF及6-MWD，提高臨床療效。納入的文獻均采用了多個研究指標來證明心脈隆注射液對于心力衰竭患者有益，能夠改善其生活質量。在藥物的不良反應中，納入的文獻提及的不良反應均為輸液過程中產生的不適癥狀，如頭暈、心悸等，調整輸液速度后自行好轉。

3.2.2 納入文獻的質量 本Meta分析納入的文獻質量等級偏低，表現為以下幾個方面：納入文獻中涉及隨機分組，但是均未明確敘述具體的隨機分組方法，也未描述隱藏方案和對盲法進行表述；對于失訪和退出均未做出描述，存在著陰性結果隱瞞的可能；僅有1篇文獻可能為多中心的臨床試驗，而其他的文獻均為單中心臨床試驗，存在著選擇性偏移的可能。上述幾個方面影響了文獻的質量評價等級，從而使藥物有效的證據效力減弱。

3.2.3 納入文獻異質性分析 在本Meta分析中發(fā)現：(1)針對一些明確的客觀指標，如6-MWD、臨床療效評價等，納入的文獻使用的標準均相同，其療效評價均無明顯的異質性；(2)針對各個文獻涉及的部分需要測量且使用測量工具可能不同的指標，如BNP、LVEF等，存在著干預措施及個人習慣等因素的影響，故在Meta分析中發(fā)現存在著些許溫和的異質性，在發(fā)現異質性后進一步進行亞組分析，探求異質性的來源，盡力保證減低文獻的異質性，從而提高系統(tǒng)評價的研究質量；(3)納入文獻中的對照組使用的治療方案、治療療程、觀察研究的時限等不同，這可能也是異質性的來源之一。

3.3 本研究的局限性 (1)本研究進行了中英文文獻的檢索，但是最終查閱到的文獻均為中文，這可能與國外期刊涉及中成藥均要求單體成分有部分關系；同時只檢索中英文文獻，存在著語種偏倚的可能性。(2)本次納入的文獻僅有4篇患者例數≥100例，樣本量的大小在一定程度上影響了最終結果的可靠性。(3)本次納入的文獻均未實施雙盲原則，存在著偏倚風險；(4)本研究的最終數據是基于納入文獻的基礎上進行分析，部分文獻納入患者的疾病狀態(tài)等資料未做明確的評判，對于最終的療效評價存在著一定的影響。

綜上所述，在目前心力衰竭治療的基礎上，加入心脈隆注射液對于心力衰竭的治療具有較好的促進作用；對于臨床癥狀及相關指標均有改善效果，是值得推廣的藥物；但是對于遠期預后(僅有1篇文獻報道了遠期預后結果)，本系統(tǒng)評價未能給出較好的結論。針對心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的研究需要更多設計合理、多中心、大樣本、隨機對照、雙盲試驗來進一步驗證，從而為二次評價提供更高質量的研究證據。

1 彭芳，方春生，劉曉波.心脈龍注射液對大鼠心肌細胞內游離Ca2+的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2002，13(4)：224-225.

2 唐曉鴻.心脈隆注射液藥理作用和治療心力衰竭臨床研究進展[J].中國新藥雜志，2008，17(6)：461-464.

3 張文靜，王琳琳，宋樹英.心脈隆注射液對動脈粥樣硬化大鼠血管內皮細胞的保護作用[J].河北北方學院學報：自然科學版，2012，38(2)：79-81.

4 Zipes DP，Libby P，Bonow RO，et al.Braunwald′s heart disease：a textbook of cardiovascular medicine[M].陳灝珠，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：512-531.

5 Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[updated March 2011][EB/OL].http：//www.cochrane-handbook.org.

6 趙志勇，齊幟，崔秀娥，等.心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].武警醫(yī)學院學報，2010，19(2)：120-122.

7 楊靜，陳光輝，蔣博，等.心脈隆注射液治療110例老年慢性心力衰竭患者的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2012，9(14)：93-94.

8 吳靈，鄭綺華.心脈隆注射液藥理作用和治療心力衰竭臨床觀察[J].北方藥學，2012，9(12)：10-11.

9 吳佳銘，尹中，杜立建.心脈隆聯合多巴酚丁胺治療慢性心功能不全療效觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2012，21(28)：3091-3092.

10 韓衛(wèi)紅，李國良，王淑霞，等.心脈隆注射液治療老年慢性心力衰竭的臨床觀察[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2012，21(4)：422-424.

11 董軍杰，張利宣，曲藝，等.心脈隆注射液配合常規(guī)西藥對慢性心力衰竭心功能及血清尿酸的影響[J].河北中醫(yī)，2011，33(10)：1543-1545.

12 邸春霞，唐發(fā)寬，華寧，等.心脈隆對老年充血性心力衰竭心臟結構和功能的影響[J].中國誤診學雜志，2009，9(34)：8397-8398.

13 薛錚，呂新湖，段延章，等.心脈隆注射液聯合卡維地洛治療慢性心力衰竭臨床研究[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2012，21(23)：2549-2550.

14 彭芳，劉曉波，方春生，等.心脈龍注射液對大鼠缺氧-復氧心肌細胞內游離鈣離子及脂質過氧化物的影響[J].中國藥業(yè)，2003，12(1)：33-35.

15 張麗娟，鐘榮梅，吳星恒.心脈隆對窒息新生鼠心肌NF-κB和TNF-α的影響[J].南昌大學學報：醫(yī)學版，2011，51(3)：14-17.

16 張麗娟，鐘榮梅，吳星恒.心脈隆對缺氧缺血性腦損傷模型新生大鼠心肌細胞凋亡的影響[J].南昌大學學報：醫(yī)學版，2010，50(4)：22-26.

17 李興文，張濟建，戴路明，等.心脈龍治療肺心病心衰的機制探討[J].昆明醫(yī)學院學報，1998，19(2)：42-44.