2型糖尿病合并腦梗死患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平及其臨床意義

張 璽，王 宏，賈瑞超，金 磊，畢璐潔，段玉玲

腦卒中是我國疾病死亡排序首位疾病，其中59.8%為腦梗死，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢；腦卒中存活者50%～70%遺留癱瘓、失語等后遺癥，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，給社會及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。2型糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的復(fù)雜性多基因遺傳疾病。隨著經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展、生活方式改變以及老齡化速度加快，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病之后的第三大嚴(yán)重危害人類健康的非傳染性疾病。2010年版2型糖尿病防治指南中提到，流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國20歲以上人群糖尿病患病率達(dá)9.7%[2]。大血管病變是2型糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，是指心、腦、外周大血管的動脈粥樣硬化(AS)，大量基礎(chǔ)和臨床研究已證實(shí)AS是一種亞臨床型炎癥，其與胰島素抵抗(IR)、肥胖、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)亦相關(guān)，而糖尿病大血管病變增加了糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)生率。

視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)廣泛分布于人體血液、尿液及其他體液中，在肝臟合成并釋放入血，通過與視黃醇、甲狀腺素運(yùn)載蛋白及細(xì)胞表面受體相互作用，是新近發(fā)現(xiàn)的又一個可能與IR及糖尿病有關(guān)的脂肪因子。動物實(shí)驗(yàn)己證實(shí)，IR引起的內(nèi)皮功能損傷主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性舒張功能下降和大動脈超微結(jié)構(gòu)的改變，并隨病情進(jìn)展最終可導(dǎo)致AS的發(fā)生。RBP4與多項(xiàng)已知的血管病變的危險(xiǎn)因素如高血壓[3]、血脂紊亂相關(guān)，進(jìn)而與AS相關(guān)，升高的 RBP4水平最終將促進(jìn)大血管病變?nèi)鏏S的發(fā)生和發(fā)展。但RBP4是否可作為2型糖尿病患者并發(fā)腦梗死的預(yù)測因子國內(nèi)外尚少見報(bào)道。故本研究通過比較健康者、腦梗死患者、2型糖尿病患者、2型糖尿病合并腦梗死患者血清RBP4水平，探討血清RBP4水平與2型糖尿病合并腦梗死的關(guān)系，評估血清RBP4預(yù)測2型糖尿病并發(fā)腦梗死的能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年11月—2013年7月在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的30例腦梗死患者(CI組)、30例2型糖尿病患者(DM組)、30例2型糖尿病合并腦梗死患者(DM+CI組)及30例同期體檢健康者(對照組)。4組受檢者的年齡和體質(zhì)指數(shù)(BMI)間，DM+CI組與DM組患者糖尿病病程間均有可比性(P>0.05)；而CI組男性比例高于對照組和DM組(P<0.05，見表1)，符合腦梗死疾病發(fā)生特點(diǎn)。

腦梗死患者符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，梗死病變均經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)，且首次發(fā)病時間≤72 h。2型糖尿病患者符合1999年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。以上各組均排除：存在腦出血、心源性腦梗死疾病者；有嚴(yán)重肝、腎、心臟疾病病史者；腫瘤及感染者；近期有手術(shù)及創(chuàng)傷史者；自身免疫性疾病者。受檢者對本研究均知情同意。

表1 4組受檢者的一般資料比較

注：-表示無數(shù)據(jù)；BMI=體質(zhì)指數(shù)；*為χ2值；與CI組比較，△P<0.05

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集所有受檢者的一般資料，記錄姓名、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍(取肋弓下緣至髂前上棘之間的中點(diǎn)水平測量)，計(jì)算BMI。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有受檢者入院后于24 h內(nèi)空腹采血，用全自動生化分析儀測定血脂〔TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)〕、脂蛋白(a)、胱抑素C、同型半胱氨酸(Hcy)。采用糖化血紅蛋白(HbA1c)儀測定HbA1c；對新發(fā)現(xiàn)高血糖患者，在入院后的前 10 d內(nèi)反復(fù)檢測末梢血糖，并測定HbA1c以除外應(yīng)激性高血糖。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血清RBP4水平，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供；由酶標(biāo)儀獲得樣本的吸光度值(A值)，根據(jù)上海西唐生物科技有限公司提供的標(biāo)準(zhǔn)試劑繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，將測試樣本的A值轉(zhuǎn)化為相對濃度。

2 結(jié)果

2.1 各組實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較 4組受檢者TG、LDL、胱抑素C、Hcy、HbA1c、RBP4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間兩兩比較：DM+CI組患者血清TG、HbA1c、RBP4水平均高于其他3組，LDL水平高于對照組和CI組，胱抑素C水平高于對照組，Hcy水平高于對照組卻低于CI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DM組患者血清Hcy、HbA1c水平高于對照組卻低于CI組，RBP4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CI組患者血清RBP4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 HbA1c水平與RBP4的關(guān)系 所有受檢者中，血糖控制未達(dá)標(biāo)(HbA1c>6.5%)者44例，血糖控制達(dá)標(biāo)(HbA1c≤6.5%)者76例。前者血清RBP4水平為(106.0±23.1)mg/L，后者為(87.8±32.5)mg/L，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.539，P=0.001)。

2.3 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，血清TC、TG、LDL水平均與RBP4呈正相關(guān)(r值分別為0.430、0.432和0.681；P均=0.001)。

2.4 二分類Logistic回歸分析 以2型糖尿病患者是否合并腦梗死為因變量，將年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍、BMI、脂蛋白(a)、血脂、胱抑素C、Hcy、RBP4作為自變量引入單因素Logistic回歸分析，按α=0.05標(biāo)準(zhǔn)，最終Hcy、TG、RBP4進(jìn)入回歸模型。進(jìn)一步行多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)Hcy、RBP4與2型糖尿病合并腦梗死存在回歸關(guān)系(見表3)。

3 討論

RBP是新近發(fā)現(xiàn)的又一個可能與IR及糖尿病有關(guān)的脂肪因子。目前認(rèn)為 RBP4導(dǎo)致IR及AS的可能機(jī)制如下：(1)RBP4損傷肌肉組織中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，RBP4可能主要通過降低磷脂肽肌醇3激酶(PI3K)活性和抑制胰島素受體底物-1(IRS1)的磷酸化促進(jìn)肌肉組織中胰島素作用的受損[4]；(2)RBP4促進(jìn)肝糖輸出，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 RBP4 可能直接誘導(dǎo)肝臟磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的過度表達(dá)[5]，促進(jìn)基礎(chǔ)狀態(tài)糖異生，同時又可降低胰島素抑制肝糖異生的作用[6]，間接影響糖代謝，從兩方面共同作用導(dǎo)致組織表現(xiàn)為IR；(3)血清 RBP4通過葡萄糖非氧化途徑降低胰島素敏感性[7]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病合并腦梗死患者血清RBP4水平均高于健康者、腦梗死患者及2型糖尿病患者，而且腦梗死、2型糖尿病患者血清RBP4水平亦高于健康者。提示了RBP4與2型糖尿病合并腦梗死的相關(guān)性。進(jìn)一步行二分類Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)RBP4是糖尿病合并腦梗死的危險(xiǎn)因素，即血清RBP4水平偏高的2型糖尿病患者患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是血清PBP4水平不增高者的1.023倍，進(jìn)一步證明了RBP4與糖尿病大血管病變有正相關(guān)關(guān)系，與多個研究結(jié)果相一致[8-10]。

表3 2型糖尿病合并腦梗死的影響因素多元Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for type 2 diabetes complicated with cerebral infarction

自變量bSEOR值OR值95%CIP值Hcy012200591130(1006，1269)0040RBP4002311641023(1000，1046)0046

表2 4組受檢者實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較±s)

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，Hcy=同型半胱氨酸，HbA1c=糖化血紅蛋白，RBP4=視黃醇結(jié)合蛋白4；與DM+CI組比較，*P<0.01，◇P<0.05；與DM組比較,△P<0.01；與CI組比較，▲P<0.01，☆P<0.05

胱抑素C是胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定。循環(huán)中的胱抑素C僅經(jīng)腎小球?yàn)V過而被清除，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液。因此，其血中濃度由腎小球?yàn)V過率決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球?yàn)V過率變化的理想同源性標(biāo)志物[11-12]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血清胱抑素C水平與健康者無差異，但是2型糖尿病合并腦梗死患者血清胱抑素C水平卻高于健康者，提示2型糖尿病合并腦梗死患者同時合并糖尿病性腎病的可能性大，故應(yīng)及早行24 h尿蛋白及微量清蛋白定量檢查，以早期篩查糖尿病腎病。

Hcy是含硫的氨基酸，在細(xì)胞內(nèi)由蛋氨酸脫甲基生成。Hcy最初報(bào)道與心血管疾病相關(guān)，其水平升高是心血管疾病的一個重要危險(xiǎn)因素[13-14]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病合并腦梗死及單純2型糖尿病、腦梗死患者血清Hcy水平均高于健康者，進(jìn)一步行二分類Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)Hcy也是2型糖尿病患者合并腦梗死的危險(xiǎn)因素，即血清Hcy水平偏高的2型糖尿病患者患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是血清Hcy水平不增高者的1.130倍，推測Hcy也可作為糖尿病大血管并發(fā)癥的預(yù)測因素之一。

此外，本研究相關(guān)分析還顯示，血清TC、TG、LDL水平與RBP4呈正相關(guān)。我國亦有研究發(fā)現(xiàn)TG與RBP4呈正相關(guān)[15-16]，其中Qi等[15]研究發(fā)現(xiàn)RBP4水平還與LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)相關(guān)，且RBP4水平增高的人群多有心血管病家族史，由此提示在治療糖尿病、腦梗死的同時需兼顧血脂的治療。

綜上所述，RBP4與2型糖尿病合并腦梗死有正相關(guān)關(guān)系，可作為2型糖尿病合并腦梗死的預(yù)測因子，而TC、TG、LDL均與RBP4升高相關(guān)，故治療時應(yīng)兼顧血脂治療。2型糖尿病合并腦梗死患者血清胱抑素C升高，提示患者同時合并糖尿病腎病可能性大，應(yīng)及早行24 h尿蛋白及微量清蛋白定量檢查；對于同時合并高血壓的患者可盡早給予血管緊張素受體阻滯劑降壓，保護(hù)腎臟。此外，血清Hcy水平也可作為2型糖尿病心腦血管病變的預(yù)測因子。

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