骨質(zhì)疏松癥治療藥物研究概述

當(dāng)骨崩解速率大于骨生成速率時(shí)便會(huì)形成骨質(zhì)疏松癥。有關(guān)統(tǒng)計(jì)表明，現(xiàn)在全球約有2億人處在低骨質(zhì)（骨礦物密度T得分在-1.0～-2.5間）和骨質(zhì)疏松癥（Ｔ得分 <-2.5）狀態(tài)，可以認(rèn)為該病癥已成為一種常見病。不過，盡管骨質(zhì)疏松癥十分常見，但大多數(shù)具骨折風(fēng)險(xiǎn)患者尚未接受治療。一項(xiàng)對(duì)美國(guó)國(guó)家處方數(shù)據(jù)庫(kù)信息的分析揭示，90%以上的心血管疾病人群已在服用相應(yīng)的治療藥，而骨折患者中卻僅有19%曾進(jìn)行過骨質(zhì)疏松癥評(píng)價(jià)或藥物治療。因此，提高整個(gè)社會(huì)(包括醫(yī)、患雙方)對(duì)骨質(zhì)疏松癥及其治療益處的認(rèn)識(shí)很可能是改變?nèi)绱司置娴囊粋€(gè)決定性步驟。本文就現(xiàn)有和接近上市階段的骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療藥物的臨床研究情況作一全面概述。

1 現(xiàn)有療法

1.1 維生素D和鈣

維生素D屬甾體激素，它在調(diào)控體內(nèi)鈣的動(dòng)態(tài)平衡和骨的礦物化過程中扮演著重要角色。盡管能通過牛奶和其它飲食攝取一定量的維生素D，但是成人和老年人群的維生素D水平低下仍非常普遍。當(dāng)血清25-羥基維生素D(25(OH)D)濃度小于75 nmol/L（30 ng/mL）時(shí)定義為維生素D水平低下。20%～57%的髖部骨折、高跌倒風(fēng)險(xiǎn)、骨關(guān)節(jié)炎和住院患者有維生素D水平極其低下的現(xiàn)象。早先多項(xiàng)縱向研究表明，補(bǔ)充維生素D和鈣對(duì)預(yù)防骨折有益。一項(xiàng)Cochrane薈萃分析也證實(shí)，補(bǔ)充維生素D和鈣能夠降低老年人群(尤其是養(yǎng)老院中的這類人群)的髖部和非椎骨骨折發(fā)生率。

根據(jù)此類研究，有學(xué)者提出降低骨折風(fēng)險(xiǎn)必需的最低25(OH)D濃度應(yīng)在70～80 nmol/L（28～32 ng/mL）間，但何為對(duì)骨骼健康有益的最佳25(OH)D水平則目前還沒有較為一致的觀點(diǎn)。

美國(guó)完成的“婦女健康倡議（Women’s Health Initiative，WHI）”多中心研究對(duì)36 282例絕經(jīng)后婦女進(jìn)行維生素D 400 IU加鈣1 000 mg降低髖部骨折發(fā)生率有效性的試驗(yàn)。意向治療(intention-to-treat)分析發(fā)現(xiàn)，受試者的髖部骨折發(fā)生率并未下降，且鈣攝取量最低為1 150 mg/d者的腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)還提高了17%。但是，在59%認(rèn)真遵醫(yī)囑補(bǔ)充維生素D和鈣婦女中，她們的髖部骨折發(fā)生率減少了29%。

英國(guó)進(jìn)行的“鈣或維生素D隨機(jī)評(píng)價(jià)（Randomised Evaluation of Calcium or Vitamin D，RECORD）”研究（其依從性亦差）也發(fā)現(xiàn)，鈣和維生素D治療并未降低骨折發(fā)生率。

維生素D水平不足是可預(yù)防和治療的。老年婦女和男子每日補(bǔ)充800～1 000 IU的維生素D3即可達(dá)到骨健康必需的維生素D水平(25(OH)D濃度≥75 nmol/L）。對(duì)25(OH)D水平低于60 nmol/L（24 ng/mL）的成人，每周補(bǔ)充28 000 IU或每2周補(bǔ)充25 000 IU的維生素D只需1月即能使維生素D水平恢復(fù)正常。至于25(OH)D水平更低（<50 nmol/L或20 ng/mL）的成人，他們可能需每周補(bǔ)充50 000 IU的維生素D共6～8 wk或更長(zhǎng)時(shí)間。

對(duì)接受高劑量治療方案的人群，應(yīng)監(jiān)測(cè)25(OH)D和鈣水平。對(duì)25(OH)D水平恢復(fù)且無(wú)進(jìn)行性的吸收障礙者，每日補(bǔ)充800～1 000 IU的維生素D3就可維持這一水平。一般推薦每日補(bǔ)充1 000 IU維生素D3有利于維持骨健康，而之所以優(yōu)先推薦維生素D3（膽鈣化醇，cholecalciferol）而非維生素D2（麥角骨化醇，ergociferol）是因?yàn)椋旱谝?，相?duì)于維生素D2，維生素D3能有效提高25(OH)D水平；其二，缺乏有效的維生素D2分析技術(shù)。不過，美國(guó)市場(chǎng)上的高劑量維生素D制劑只有維生素D2。另外在有些國(guó)家，活性維生素D代謝物也被用來治療骨質(zhì)疏松癥。但有數(shù)據(jù)表明，骨化三醇（calcitrol）在預(yù)防骨質(zhì)疏松癥患者骨折方面是無(wú)效的。

至于每日鈣攝取量，醫(yī)學(xué)界推薦19～50歲間和50歲以上成人分別為1 000 mg/d和1 200 mg/d。但對(duì)65歲以上老年人，因無(wú)法通過飲食獲取足夠的鈣，故需補(bǔ)鈣以提供充足的鈣攝取量。一般情況下，每日鈣攝取量的安全性上限是2 500 mg/d。

1.2 激素療法

激素療法能經(jīng)與雌激素受體相互作用、激活組織特異性基因和蛋白及降低細(xì)胞因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞再吸收而減少骨丟失和提高骨質(zhì)。WHI試驗(yàn)中也包括一項(xiàng)在美國(guó)27 347例絕經(jīng)后婦女中評(píng)價(jià)雌激素加或不加孕激素對(duì)骨折影響的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于安慰劑組患者，接受軛合馬雌激素（conjugated equine estrogen）0.625 g/d加或不加醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate）2.5 mg/d治療婦女的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)分別減少了34%和39%。不過，因雌激素加孕激素療法會(huì)提高乳腺癌、心肌梗死、血栓栓塞和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，所以目前臨床已不主張用其來降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

極低劑量的激素療法似也具骨骼益處，但目前尚不清楚它們對(duì)骨折的影響及其長(zhǎng)期安全性。一項(xiàng)在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯現(xiàn)，極低劑量經(jīng)皮雌二醇（estrodiol）0.014 mg/d治療能使椎骨骨礦物密度適度提高（2.6%）。在絕經(jīng)后早期使用2～3年激素療法對(duì)婦女骨折預(yù)防有益。激素療法控制中至重度絕經(jīng)綜合征有效，但需按風(fēng)險(xiǎn)-利益比確定藥物最低劑量及療程。按美國(guó)FDA要求，激素療法僅可用于有顯著骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的人群，且不可作為首選藥。

1.3 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物為目前最常使用的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥防治用抗再吸收療法，它們具有與活動(dòng)性骨重構(gòu)位置處骨中的羥磷灰石結(jié)合、由此抑制晶體溶解和抑制骨再吸收且對(duì)骨骼存留效應(yīng)較長(zhǎng)等作用特點(diǎn)。雙膦酸鹽類如依替膦酸鈉（etidronate）、氯屈膦酸鈉（clodronate）和替魯膦酸鈉（tiludronate）經(jīng)破骨細(xì)胞代謝的代謝物，可與三磷酸腺苷（ATP）的終末焦磷酸鹽部分交換，從而導(dǎo)致ATP不能成為可用的能源，使破骨細(xì)胞發(fā)生凋亡。

氨基雙膦酸鹽類如帕米膦酸二鈉（pamidronate）、阿侖膦酸鈉（alendronate）、利塞膦酸鈉（risedronate）、伊班膦酸鈉（ibandronate）和唑來膦酸（zoledronic acid）等，它們較前述雙膦酸鹽類藥物作用更強(qiáng)。氨基雙膦酸鹽類通過阻止法尼二磷酸酯合成酶而抑制甲羥戊酸途徑，促使破骨細(xì)胞凋亡，由此減少骨的再吸收，所以抗再吸收效力與酶性途徑的抑制能力強(qiáng)弱成正比（表1）。

1.3.1 阿侖膦酸鈉

數(shù)項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究顯示，口服阿侖膦酸鈉可提高絕經(jīng)后婦女的骨礦物密度并降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鈉治療男子骨質(zhì)疏松癥以及甾體藥物誘導(dǎo)的男、女骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防婦女骨質(zhì)疏松癥也均有效。阿侖膦酸鈉原以每日口服方案用藥，然后因其每周1次口服70 mg亦被證實(shí)在骨密度和骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志物方面療效相當(dāng)且副反應(yīng)事件亦相似，故此劑量程式隨之成為現(xiàn)今阿侖膦酸鈉的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。2005年起還上市了一種同時(shí)含有阿侖膦酸鈉和2 800IU維生素D3的每周1次用復(fù)合片劑。

但目前對(duì)臨床長(zhǎng)期使用阿侖膦酸鈉治療存在如下?lián)鷳n，即是否會(huì)過度抑制骨重構(gòu)和抑制骨微損害的修復(fù)，由此引起骨的過度礦化并使骨裂隙增加。不過，一項(xiàng)研究顯示，阿侖膦酸鈉治療10年內(nèi)能使腰椎骨礦物密度持續(xù)小幅提高，而股骨頸和轉(zhuǎn)子骨礦物密度在前3年內(nèi)會(huì)提高，而后維持穩(wěn)定。另外，阿侖膦酸鈉治療3年后對(duì)骼嵴活組織檢查的組織形態(tài)學(xué)測(cè)量結(jié)果顯示，至少此時(shí)礦化正常、骨周轉(zhuǎn)指數(shù)下降并沒有完全抑制的證據(jù)。

“骨折干預(yù)試驗(yàn)（Fracture Intervention Trial）”的長(zhǎng)期擴(kuò)展期（FLEX）研究考察了阿侖膦酸鈉療法中止后對(duì)骨礦物密度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)完成5年阿侖膦酸鈉治療后轉(zhuǎn)而服用安慰劑的絕經(jīng)后婦女的全髖部骨礦物密度有一小幅下降（3.4%），雖然腰椎骨礦物密度提高1.5%，全機(jī)體骨礦物密度沒有變化。骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志物在中止用藥后3年內(nèi)緩慢提高，但最終仍低于基線值，由此證實(shí)阿侖膦酸鈉具有對(duì)骨的存留效應(yīng)。探索性分析也揭示，5年后兩組間形態(tài)學(xué)測(cè)量法觀察到的椎骨或非椎骨骨折發(fā)生率沒有差異。不過，繼續(xù)服用阿侖膦酸鈉組患者的臨床椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)要較轉(zhuǎn)用安慰劑者低50%。

這表明有部分特定患者可在接受阿侖膦酸鈉治療5年后安全地暫停用藥且骨礦物密度不會(huì)迅速下降。但在臨床上是否暫停治療，最好還是依據(jù)患者的情況而定。

1.3.2 利塞膦酸鈉

利塞膦酸鈉能夠改善絕經(jīng)后婦女的骨礦物密度并預(yù)防髖部和椎骨骨折。利塞膦酸鈉每周1次用藥35 mg方案對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥有效，同時(shí)耐受性良好。一項(xiàng)研究表明，用利塞膦酸鈉長(zhǎng)期治療對(duì)骨骼健康有益。治療6～7年后，不僅患者的腰椎骨礦物密度持續(xù)提高，且依然對(duì)骨骼健康有益。利塞膦酸鈉尚可有效地用于治療甾體藥物誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。利塞膦酸鈉與500 mg碳酸鈣（calcium carbonate）片劑復(fù)合包裝的制劑也已上市。

1.3.3 伊班膦酸鈉

伊班膦酸鈉現(xiàn)有每月1次用150 mg和每日服用2.5 mg兩種規(guī)格制劑，在美已獲準(zhǔn)預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。一項(xiàng)在2 946例骨礦物密度T得分<-2.0且至少有過1次椎骨骨折的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的為期3年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，每日口服2.5 mg或以間歇性方式（每3個(gè)月為一療程，其中前24天內(nèi)隔日服用20 mg共12劑）使用伊班膦酸鈉均能較安慰劑顯著提高腰椎骨礦物密度、降低骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志物及減少新的臨床和形態(tài)學(xué)測(cè)量法觀察到的椎骨骨折。但伊班膦酸鈉在減少非椎骨骨折方面無(wú)效。然而對(duì)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥（骨礦物密度T得分<-3）婦女的析因分析（post-hoc analysis）揭示，她們的非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)亦有所下降。

1.3.4 帕米膦酸二鈉

帕米膦酸二鈉為靜脈注射制劑，它雖未獲準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥，但卻常在實(shí)踐中被用于不能耐受口服雙膦酸鹽類藥物療法的那些患者。帕米膦酸二鈉似能改善骨礦物密度，然而它對(duì)骨折預(yù)防的作用尚未得到臨床確認(rèn)。帕米膦酸二鈉以每年3～4次、每次靜脈內(nèi)注射30～60 mg劑量方案使用，副反應(yīng)則有輕度流感樣癥狀(包括肌痛和輕度發(fā)熱等)。

1.3.5 唑來膦酸

唑來膦酸是現(xiàn)已上市雙膦酸鹽類藥物中抗再吸收作用最強(qiáng)的一個(gè)藥物。唑來膦酸的骨骼存留期較長(zhǎng)，已批準(zhǔn)靜脈內(nèi)給藥治療惡性腫瘤相關(guān)高血鈣癥、多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移。

一項(xiàng)對(duì)351例低骨質(zhì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的1年期研究顯示，唑來膦酸能較安慰劑提高腰椎骨礦物密度4.3～5.1%和股骨頸骨礦物密度3.1～3.5%，且作用在各種劑量組間無(wú)顯著差異。所有劑量組的骨再吸收標(biāo)志物下降，并在第12個(gè)月時(shí)仍呈抑制狀態(tài)；血清鈣濃度第1個(gè)月時(shí)呈現(xiàn)下降，但第3個(gè)月時(shí)與安慰劑組相近。唑來膦酸治療的副反應(yīng)包括一過性流感樣癥狀、肌和骨骼疼痛、惡心和發(fā)熱等。唑來膦酸目前正在進(jìn)行一項(xiàng)名為“唑來膦酸每年1次用藥的健康結(jié)果和減少發(fā)生率（Health Outcomes and ReducedIncidence with Zoledronic acid ONce yearly，HORIZON）”的大規(guī)模臨床研究，評(píng)定該劑量方案對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女及曾經(jīng)歷髖部骨折患者減少骨折發(fā)生的療效。

1.4 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）為含84個(gè)氨基酸肽，它是調(diào)控體內(nèi)鈣動(dòng)態(tài)平衡必需的物質(zhì)。鈣會(huì)與甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏受體結(jié)合，其水平和PTH分泌呈反比關(guān)系。PTH能提高腎鈣的再吸收及經(jīng)由它對(duì)25(OH)D的1-羥基化效應(yīng)而增強(qiáng)腸鈣吸收并提高骨重構(gòu)。有關(guān)臨床研究業(yè)已顯示，間歇性地皮下注射PTH對(duì)改善骨礦物密度和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)有益。一項(xiàng)在1 637例曾有椎骨骨折史的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的大型、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，每日皮下注射PTH片斷即PTH (1-34)20 μg或40 μg者的腰椎和股骨頸骨礦物密度分別較安慰劑組提高9～13個(gè)百分點(diǎn)和3～6個(gè)百分點(diǎn)，椎骨和非椎骨骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約分別降低65%和50%。周期性地給予PTH也能改善骨礦物密度，盡管沒有證實(shí)該方案具有骨折預(yù)防效果。

與雙膦酸鹽類藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素等抗再吸收療法抑制破骨細(xì)胞活性和降低骨重構(gòu)不同，PTH反而會(huì)提高骨重構(gòu)和改善骨骼微體系結(jié)構(gòu)。接受抗再吸收療法時(shí)骨吸收和生成標(biāo)志物迅速下降，但在PTH治療期間卻有提高。盡管骨周轉(zhuǎn)提高，PTH仍能改善骨質(zhì)和降低骨折發(fā)生率。

特列旁肽（teriparatide）即為一種重組PTH(1-34)，已在歐美獲準(zhǔn)每日皮下注射20 μg用于治療不能耐受其它抗骨質(zhì)疏松癥療法且具高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女和男子的骨質(zhì)疏松癥。特列旁肽通常耐受性良好，但價(jià)格卻較其它骨質(zhì)疏松癥治療藥物貴得多。

PTH具血管擴(kuò)張性質(zhì)，故患者最初用藥時(shí)應(yīng)以坐位姿勢(shì)接受藥物注射。PTH的副反應(yīng)包括頭痛、惡心、頭暈及血清和尿鈣水平的暫時(shí)升高等，其中輕度高鈣血癥可以采用中止補(bǔ)鈣或通過降低給藥頻率予以治療。一般而言，PTH治療期間的日總鈣攝取量不應(yīng)超過1 500 mg。除特列旁肽外，PTH(1-84)也已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。PTH相關(guān)肽亦具強(qiáng)力骨促同化性質(zhì)。

大鼠研究中發(fā)現(xiàn)特列旁肽能誘導(dǎo)骨原性肉瘤，盡管沒有劑量依賴性，但可能具持續(xù)效應(yīng)。出于安全考慮，目前限制特列旁肽的最長(zhǎng)使用時(shí)間不可超過2年。有患骨原性肉瘤風(fēng)險(xiǎn)患者(兒童、放療史者及佩吉特氏病或不明原因堿性磷酸酯酶水平升高患者等)也不可使用。

1.5 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑屬雌激素受體配基，它們會(huì)在不同組織中呈現(xiàn)雌激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑樣的活性。雷洛昔芬（raloxifene）就是這樣一種藥物，現(xiàn)已在世界大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)獲準(zhǔn)預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥?！袄茁逦舴叶嘈гu(píng)價(jià)（Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation，MORE）”試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷洛昔芬60或120 mg/d治療能使腰椎骨礦物密度分別提高2.6%和2.7%，同時(shí)使椎骨骨折發(fā)生率分別減少30%和50%。雷洛昔芬還能提高股骨頸骨礦物密度，但不能減少非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)“雷洛昔芬相關(guān)連續(xù)結(jié)果（Continuing Outcomes Relevant to Evista，CORE）”試驗(yàn)的隨訪研究還證實(shí)，雷洛昔芬對(duì)骨礦物密度作用的維持時(shí)間可達(dá)7年之久。雷洛昔芬會(huì)提高靜脈血栓栓塞、潮熱和腿部痙攣等風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也能降低低密度脂蛋白膽固醇值并減少乳腺癌發(fā)生率。目前已有多種新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其中包括阿佐昔芬（arzoxifene）、拉索昔芬（lasofoxifene）、巴澤昔芬（bazedoxifeng）、屈洛昔芬（droloxifene）和沃司米芬（ospemifene）等業(yè)已進(jìn)入Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

1.6 降鈣素

降鈣素（calcitonin）是一含32個(gè)氨基酸的內(nèi)源性肽物質(zhì)，它能經(jīng)由高度親和性受體而結(jié)合至破骨細(xì)胞并由此抑制骨再吸收?！邦A(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)生（Prevent Recurrent of Osteoporotic Fractures，PROOF）”研究顯示，鼻噴霧合成鮭降鈣素（salmon calcitonin）治療可使腰椎骨礦物密度輕度提高（1.0%～1.5%），但卻僅有200 IU/d劑量給藥組的椎骨骨折發(fā)生率減少（約33%）。鼻噴霧降鈣素不能提高股骨頸骨礦物密度，也不能降低非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。由于相對(duì)較弱的抗骨折效力，降鈣素一般不作為一線骨質(zhì)疏松癥治療藥。DNA重組型鮭降鈣素鼻噴霧劑和一種鮭降鈣素的口服處方亦在研究之中。

2 新的在研療法

現(xiàn)有一些新且有望的骨質(zhì)疏松癥療法正處不同開發(fā)階段，其中雷奈酸鍶（strontium ranelate）已在歐盟獲準(zhǔn)上市。

2.1 雷奈酸鍶

雷奈酸鍶能優(yōu)先分布于骨并具有在多孔骨中的分布大于皮質(zhì)骨、在新骨中的分布大于老骨的特點(diǎn)。雷奈酸鍶的體外研究顯示可刺激骨生成和抑制骨再吸收，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)它能在保存骨生成的同時(shí)通過抑制骨再吸收（減少破骨細(xì)胞表面及其數(shù)量）而提高卵巢切除大鼠的小梁骨體積。某些試驗(yàn)亦評(píng)價(jià)了雷奈酸鍶對(duì)絕經(jīng)后婦女骨礦物密度和骨折的影響。雷奈酸鍶治療引起的骨礦物密度變化必須經(jīng)骨鍶含量的校正。

“脊柱骨質(zhì)疏松癥療法干預(yù)試驗(yàn)（The Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention Trial，SOTI）”顯示，雷奈酸鍶一日1次2 g治療能使腰椎骨礦物密度較基線提高6.8%，而安慰劑組的相應(yīng)值則是降低1.3%。在3年治療期內(nèi)，雷奈酸鍶組的新椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組減少41%。隨后進(jìn)行的一項(xiàng)總計(jì)包括5 019例絕經(jīng)后婦女的稱為“外周骨質(zhì)疏松癥治療（Treratment of Peripheral Osteoporosis，TROPOS）”的5年期研究還顯示，受試者的所有非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)均減少且高風(fēng)險(xiǎn)亞組患者的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)也降低。對(duì)骨活組織檢查，均未發(fā)現(xiàn)骨軟化證據(jù)和原發(fā)性礦物化缺陷體征。雷奈酸鍶的耐受性相對(duì)良好，它的副反應(yīng)主要為惡心、腹瀉、頭痛和一過性骨骼肌肌酸激酶濃度升高等，這些癥狀隨著治療的繼續(xù)會(huì)自行緩解。

2.2 單克隆抗體

核因子κB受體激活劑配基（RANKL）是破骨細(xì)胞激活的重要調(diào)控者，它表達(dá)于成骨細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞上，能經(jīng)與破骨細(xì)胞前體上的核因子κB受體（RANK）結(jié)合而致提高破骨細(xì)胞生成。骨保護(hù)素（osteoprotegerin）作為一種可溶性誘捕受體，可與RANKL結(jié)合、阻止破骨細(xì)胞激活，而絕經(jīng)后婦女接受治療后可使骨再吸收標(biāo)志物迅速下降。但是患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)中和抗體，限制了骨保護(hù)素的進(jìn)一步研發(fā)。

一種RANKL人單克隆抗體已被證實(shí)能夠阻止RANKL與其受體結(jié)合。臨床試驗(yàn)顯示，412例絕經(jīng)后婦女治療1年（每3～6個(gè)月皮下給藥1次不同劑量），結(jié)果患者的腰椎、全髖和遠(yuǎn)中1/3橈骨位置處的骨礦物密度分別較安慰劑組提高3.0%～6.7%、1.9%～3.6%和0.4%～1.3%。治療能夠降低骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志物（尿和血清端肽及血清骨特異性堿性磷酸酯酶標(biāo)志物），該降低期呈劑量依賴性。動(dòng)物研究還提示，RANKL單克隆抗體還可改善皮質(zhì)幾何學(xué)和骨強(qiáng)度。目前，此抗體正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)長(zhǎng)期安全性和骨折預(yù)防療效。

2.3 其它在研新藥

除雷奈酸鍶和RANKL單克隆抗體外，其它有望用于骨質(zhì)疏松癥癥狀控制的在研藥物還有可暫時(shí)提高內(nèi)源性PTH水平的口服鈣敏受體拮抗劑及骨骼抑素（sclerostin）抑制劑、整合素拮抗劑和組織蛋白酶K抑制劑等。

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3 結(jié)語(yǔ)

骨質(zhì)疏松癥可使人的骨骼脆化并易骨折。嚴(yán)重骨折能致慢性疼痛、抑郁、病殘甚至死亡，其中髖部骨折后第1年內(nèi)的男、女患者死亡率分別高達(dá)30%和12%～24%。骨質(zhì)疏松癥預(yù)防手段包括適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣、維持健康體重、戒煙、適當(dāng)鍛煉和防止跌倒等。

但大多數(shù)骨質(zhì)疏松癥患者需以藥物療法來減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，具體治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)因子和骨密度測(cè)量值而作出個(gè)體化的決定。藥物干預(yù)對(duì)高骨折風(fēng)險(xiǎn)者如老年人、曾骨折者、正接受皮質(zhì)激素療法和骨礦物密度T得分低下者尤為適宜，其中雙膦酸鹽類藥物是改善這些人群的骨密度和預(yù)防骨折最常用的一類藥物。不過，只有阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉被證實(shí)能夠同時(shí)預(yù)防椎骨和非椎骨骨折。特列旁肽是一種促同化藥物，可改善骨微體系結(jié)構(gòu)并降低椎骨和非椎骨骨折發(fā)生率。由于安全性原因，特列旁肽目前僅限于治療處在高骨折風(fēng)險(xiǎn)中的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者，而其骨折預(yù)防療效是否優(yōu)于雙膦酸鹽類藥則需進(jìn)一步研究。相信隨著多種新型作用機(jī)制藥物的研究與開發(fā)，骨質(zhì)疏松癥治療有效率將進(jìn)一步提高。

(馬培奇編譯)(收稿日期：2007-11-23)