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    注射用三磷酸胞苷二鈉的處方設(shè)計(jì)及穩(wěn)定性考察

    2008-04-29 00:00:00周建華
    上海醫(yī)藥 2008年5期

    摘 要 目的:研究注射用三磷酸胞苷二鈉的生產(chǎn)處方并考察其穩(wěn)定性。方法:采用單因素輔料篩選和對(duì)比試驗(yàn)法,對(duì)注射用三磷酸胞苷二鈉的處方進(jìn)行優(yōu)化,并采用高效液相色譜法測(cè)定其含量并考察其穩(wěn)定性。結(jié)果:注射用三磷酸胞苷二鈉的處方為三磷酸胞苷二鈉40 mg,甘露醇20 mg,甘氨酸20 mg,注射用水1 mL,冷凍干燥。結(jié)論:該處方設(shè)計(jì)合理,制劑穩(wěn)定性好。

    關(guān)鍵詞 三磷酸胞苷二鈉 篩選 對(duì)比試驗(yàn)法 穩(wěn)定性

    中圖分類號(hào):R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B 文章編號(hào):1006-1533(2008)05-0224-03

    三磷酸胞苷二鈉為腺苷酸類藥物,可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷脂、核酸和蛋白質(zhì)的合成代謝,調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生物膜的合成,增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抗損傷能力,營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞,延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡。臨床上主要用于治療腦梗死、充血性心力衰竭、急性腦血管病、新生兒缺氧缺血性腦病和糖尿病周圍神經(jīng)病變等[1~3]。

    由于三磷酸胞苷二鈉對(duì)溫度較敏感,在常溫下易分解為二磷酸胞苷二鈉和一磷酸胞苷二鈉。為增強(qiáng)其穩(wěn)定性,筆者將該品經(jīng)過處方優(yōu)化并制成凍干粉針劑,對(duì)注射用三磷酸胞苷二鈉的處方工藝和穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。

    1 儀器與試藥 

    1.1 儀器

    SPD-10Avp高效液相色譜儀(日本島津公司);pHSJ-3FpH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司);Lyo-1真空冷凍干燥機(jī)(上海東富龍科技有限公司);SHH-250JS恒溫恒濕箱(重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠)。

    1.2 試藥

    三磷酸胞苷二鈉(杭州美亞生物技術(shù)有限公司,批號(hào):050402);甘露醇(上海長征富民藥業(yè)有限公司,批號(hào):05082701);右旋糖酐40(六安華源制藥有限公司,批號(hào):05083002);甘氨酸(協(xié)和氨基酸有限公司,批號(hào):K469194);注射用三磷酸胞苷二鈉(見工藝驗(yàn)證項(xiàng)下,批號(hào):060301、060302、060303)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方設(shè)計(jì)

    2.1.1 溶劑的確定

    根據(jù)三磷酸胞苷二鈉易溶于水的特點(diǎn),經(jīng)過溶解試驗(yàn),40 mg三磷酸胞苷二鈉可在0.5 mL的注射用水中完全溶解,且放置數(shù)日不析出。因此,選擇注射用水為本品的溶劑。

    2.1.2 凍干體積的確定

    為了保證主藥的溶解且凍干易于成型,經(jīng)試驗(yàn),確定凍干體積為1 mL。

    2.1.3賦形劑的篩選

    合適的賦形劑可以使制劑易于凍干并能保持較好的外觀性狀。本實(shí)驗(yàn)選擇甘露醇和右旋糖酐40分別制備樣品,考察樣品的干燥失重、外觀性狀、復(fù)溶性,從而篩選出最合適的賦形劑,結(jié)果見表1。

    從表1可見,用甘露醇作賦形劑時(shí),凍干品的干燥失重、外觀性狀及復(fù)溶性均優(yōu)于右旋糖酐40。因此,選擇甘露醇作為本品的賦形劑。

    2.1.4 處方篩選

    凍干制劑要求骨架成型且較牢固,外觀光平細(xì)密,含水分低,復(fù)溶性好。在確定溶劑、凍干體積、賦型劑的基礎(chǔ)上選用甘氨酸為穩(wěn)定劑。處方組成見表2。

    按上述處方組成配成藥液,過濾,灌裝于管制瓶中,每瓶1 mL,半加塞入凍干箱凍干。對(duì)制得的樣品進(jìn)行評(píng)價(jià),考察外觀性狀、干燥失重、復(fù)溶性、澄清度、含量及有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見表3。

    從表3可見,各處方的外觀性狀無明顯差異;隨著甘露醇用量的增加,干燥失重逐漸降低;而隨著甘氨酸用量的減少,含量逐漸降低。綜合考慮,可選擇處方D作為最優(yōu)處方。

    2.2 工藝驗(yàn)證

    按上述最優(yōu)處方稱取處方量三磷酸胞苷二鈉、甘氨酸及甘露醇,加入冷的注射用水中攪拌溶解,用2 mol/L 氫氧化納調(diào)pH至5.5~6.5,用冷注射用水定容,用0.22 μm微孔濾膜無菌過濾,凍干,制備3批中試樣品(批號(hào):060301、060302、060303)。結(jié)果,所制備的3批樣品的性狀均為白色凍干塊狀物,干燥失重分別為3.5%、3.2%和2.9%,均小于7.0%;含量分別為98.3%、101.6%和102.1%,含量在95 .0%~105.0%之間;有關(guān)物質(zhì)分別為1.7%、1.5%和1.9%,均小于5.0%。

    2.3 質(zhì)量控制

    2.3.1 干燥失重

    取本品,以五氧化二磷為干燥劑,60 ℃減壓干燥至恒重,失重不得超過7.0%[4]。3批樣品干燥失重分別為3.5%、3.2%和2.9%,均小于7.0%。

    2.3.2 含量測(cè)定

    總核苷酸:用分光光度法測(cè)定[4],在280 nm波長處測(cè)定吸收度,按C9H14N3Na2O14P3的吸收系數(shù)為243計(jì)算。

    三磷酸胞苷二鈉的重量比:用高效液相色譜法測(cè)定[4]。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.2 mol/L 磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉35.8 g,磷酸二氫鉀13.6 g,加水900 mL溶解,用1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0,加入四丁基溴化銨1.61 g,加水至1 000 mL搖勻。甲醇∶水(95∶5)為流動(dòng)相;柱溫為35 ℃,檢測(cè)波長為271 nm;理論板數(shù)按三磷酸胞苷二鈉峰計(jì)算應(yīng)大于1 500;各色譜峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。出峰次序依次為一磷酸胞苷、二磷酸胞苷與三磷酸胞苷。三磷酸胞苷二鈉含量(%)=總核苷酸×三磷酸胞苷二鈉的重量比。結(jié)果,3批樣品的含量分別為98.3%、101.6%和102.1%。

    2.3.3 有關(guān)物質(zhì)檢查

    按照含量測(cè)定項(xiàng)下三磷酸胞苷二鈉的重量比的方法測(cè)定,有關(guān)物質(zhì)不得超過5.0%。結(jié)果,3批樣品的有關(guān)物質(zhì)分別為1.7%、1.5%和1.9%。

    2.4 穩(wěn)定性研究[4]

    根據(jù)三磷酸胞苷二鈉對(duì)溫度比較敏感的特點(diǎn),將3批樣品(批號(hào):060301、060302、060303)按市售包裝,在溫度為(30±2)℃、相對(duì)濕度(65±5)%的加速試驗(yàn)條件下放置,分別于1、2、3、6個(gè)月取樣分析各項(xiàng)指標(biāo),結(jié)果見表4。按市售包裝,在溫度為(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±10)%的長期試驗(yàn)條件下放置,分別于3、6、9、12個(gè)月取樣分析各項(xiàng)指標(biāo),結(jié)果見表5。

    加速及長期試驗(yàn)結(jié)果表明,在溫度為(30±2)℃、相對(duì)濕度(65±5)%加速試驗(yàn)條件下,干燥失重、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在溫度為(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±10)%長期試驗(yàn)條件下,干燥失重、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

    3 結(jié)論

    三磷酸胞苷二鈉原料藥在常溫條件下具引濕性,易降解。通過制劑處方篩選,得到了一種能顯著改善該品穩(wěn)定性的處方工藝,使注射用三磷酸胞苷二鈉的各項(xiàng)指標(biāo)能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

    采用高效液相色譜法能同時(shí)準(zhǔn)確測(cè)定本品中三磷酸胞苷二鈉的含量及有關(guān)物質(zhì),具有快速、重現(xiàn)性好、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)6個(gè)月加速和12個(gè)月長期穩(wěn)定性考察,本品性狀、干燥失重、含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)均無明顯變化。說明本處方工藝合理,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

    參考文獻(xiàn)

    1 黃經(jīng)璋,王嗣春,史孟松.三磷酸胞苷二鈉治療急性腦梗塞的臨床療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2004,3(3):155-157.

    2 馮永歌,劉建軍,申敏,等.三磷酸胞苷二鈉治療新生兒缺氧缺血性腦病34例[J].河南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,36(4):494-495.

    3 武順,孫中安,任冬梅.三磷酸胞苷治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志,2003,31(6):30-31.

    4 國家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國藥典二部[M].2005年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄176.

    (收稿日期:2008-02-22)

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