“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式學(xué)術(shù)思想及其中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

趙保勝劉 洋王晶娟王 剛董紅環(huán)呂貝然唐明敏

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)科研實驗中心，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102；3中財瀚熙（北京）生物科技發(fā)展有限公司，北京，100053）

“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式學(xué)術(shù)思想及其中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

趙保勝1劉 洋2王晶娟2王 剛3董紅環(huán)2呂貝然2唐明敏2

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)科研實驗中心，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102；3中財瀚熙（北京）生物科技發(fā)展有限公司，北京，100053）

以藥效為核心的中藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)與機(jī)制研究是中藥現(xiàn)代化研究的重點問題，藥代動力學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)等不同學(xué)科交叉研究的不足使該問題的解決受到一定的限制，中藥化學(xué)、藥理學(xué)研究的孤立成果不利于中藥及其復(fù)方的現(xiàn)代化系統(tǒng)研究進(jìn)程。本文在前期工作基礎(chǔ)上，從學(xué)術(shù)思想創(chuàng)新及科研方法實踐角度，提出了“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式，并就其形成的學(xué)術(shù)背景、科學(xué)概念及研究內(nèi)容等方面進(jìn)行了論述，可望為中藥的效/毒作用物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制研究提供創(chuàng)新性學(xué)術(shù)思想，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供創(chuàng)新性研究方法。

中醫(yī)藥；暴露-反應(yīng)-機(jī)制；三聯(lián)研究模式；學(xué)術(shù)思想；研究方法

中醫(yī)藥作為我國瑰寶，在五千年的歷史長河中，為保障和促進(jìn)人類健康做出了巨大貢獻(xiàn)。由于歷史和科學(xué)條件的限制，傳統(tǒng)中醫(yī)藥治病只求“知其然”，對其“所以然”的認(rèn)識只停留在思辨推理水平，缺乏客觀指標(biāo)和數(shù)據(jù)的支持，現(xiàn)代科技的進(jìn)步和創(chuàng)新科技手段的出現(xiàn)使中醫(yī)藥現(xiàn)代化科學(xué)研究成為必然。

作為治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥成分的藥效發(fā)揮除直接治療胃腸道疾病，或是通過間接作用于胃腸道菌群及腸道免疫應(yīng)答外，絕大部分經(jīng)口服發(fā)揮藥效的成分需吸收入血，并被運(yùn)載到藥效靶點部位方能起效，因此，研究中藥的機(jī)體內(nèi)暴露成分是進(jìn)一步研究藥效作用的真正物質(zhì)基礎(chǔ)。與此同時，研究化學(xué)分子層面機(jī)理的化學(xué)知識與代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等的交叉深入，使中藥成分藥效過程的代謝動態(tài)與分子作用機(jī)制聯(lián)結(jié)更為緊密。且相關(guān)的生物學(xué)分析技術(shù)發(fā)展也為從系統(tǒng)藥理學(xué)角度研究中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用及其作用機(jī)制提供了技術(shù)支撐，使以藥效為核心研究成分暴露和作用機(jī)制的系統(tǒng)鏈條，開展中藥全面、系統(tǒng)、深層次的現(xiàn)代化研究成為可能［1］。

本課題組一直以藥效為核心、結(jié)合中藥成分暴露和靶點作用機(jī)制進(jìn)行聯(lián)動研究，開展了系列中藥及復(fù)方的相關(guān)探索，例如在“五味降壓方”研究中，以血壓為反應(yīng)指標(biāo)，對暴露成分-降壓反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了探索［2-3］，為“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”（Exposure-Response -Mechanism，E-R-M）三聯(lián)研究模式的建立積累了一定的技術(shù)經(jīng)驗；并且在前期工作基礎(chǔ)上，以此研究為題目承擔(dān)國家自然科學(xué)基金項目的研究工作。本文主要就“E-R-M”三聯(lián)研究模式的學(xué)術(shù)思想及研究方法做系統(tǒng)闡述。

1 E-R-M三聯(lián)研究模式形成的學(xué)術(shù)背景

E-R-M是在暴露-反應(yīng)（Exposure-Response，E-R）研究的基礎(chǔ)上發(fā)展提升而來，“E-R-M”三聯(lián)模式是建立在“暴露-反應(yīng)”研究體系上的，尤其適用于中藥及復(fù)方藥效、機(jī)制及有效成分探求的研究模式，他是通過定性/定量研究藥物入血/靶器官成分（暴露）與藥效/毒性（反應(yīng)）之間的關(guān)系，動態(tài)分析中藥藥效/毒理作用分子靶標(biāo)（機(jī)制）或效應(yīng)靶器官，為闡明中藥藥效、毒理作用機(jī)制提供科學(xué)參考。

需要說明的是，本文的“暴露-反應(yīng)”主要從藥物代謝學(xué)角度開展研究和闡述，有別于流行病學(xué)的病因研究，如環(huán)境污染、工作環(huán)境與疾病之間的關(guān)系研究中，“暴露”是指人或動物暴露于某種特定的環(huán)境，而“反應(yīng)”是指受該特定環(huán)境的影響，人或動物羈患的某種特定疾病，E-R關(guān)系研究即指研究機(jī)體的暴露環(huán)境與患病之間關(guān)系，找出兩者的關(guān)聯(lián)性，以期有效預(yù)防疾病的發(fā)生。如有研究表明，暴露于二氧化硅環(huán)境下的工人患肺癌的機(jī)率明顯增加，且暴露量與發(fā)病率間呈正相關(guān)［4］，接觸臭氧的量與病死率成正比［5］，花粉濃度與變應(yīng)性鼻炎就醫(yī)人次有一定暴露-反應(yīng)關(guān)系［6］等。另有研究表明，長期從事動物實驗的工作人員發(fā)生過敏的機(jī)率高于其他工作工種的人員，且IgG/IgM值明顯升高［7］，而長期暴露于高惡英（dioxin）環(huán)境中的工人患腫瘤的機(jī)率較非暴露人群高1%［8］。再比如霧霾重污染時，持續(xù)暴露于高濃度PM 2.5時人體易發(fā)生哮喘、咳嗽等呼吸系統(tǒng)疾?。?］，這些均屬于流行病學(xué)的“E-R”范疇。

而本課題組研究方向是基于國際上對藥物代謝學(xué)的“藥物成分暴露與藥效關(guān)系”，并結(jié)合成分暴露于靶點后的藥效機(jī)制探索。國際藥學(xué)領(lǐng)域，E-R關(guān)系研究已經(jīng)發(fā)展到從純學(xué)術(shù)成果向藥品管理實踐應(yīng)用的階段，受到藥品研發(fā)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的極大重視，制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)也運(yùn)用其理論和方法開展新藥設(shè)計和研發(fā)，極大提高了研究質(zhì)量，加快新藥的上市速度。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了專門針對于“暴露-反應(yīng)”的技術(shù)指導(dǎo)原則“Guidance for Industry：Exposure -Response Relationships-Study，Design，Data Analysis，and Regulatory Applications”（行業(yè)指南：暴露量-效應(yīng)關(guān)系——研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請）。簡單概括其核心內(nèi)容為，廣義的“暴露”包括給藥劑量、血漿濃度以及其他藥代動力學(xué)參數(shù)（如Cmax，Cmin，Css，AUC）等；廣義的“反應(yīng)”包括臨床終點、替代終點、生物標(biāo)志物等，囊括了從臨床生物標(biāo)記物（如受體占領(lǐng)）到藥物的預(yù)期作用機(jī)制，或是潛在或公認(rèn)的作用（surrogate）（如對血壓、脂類或心臟輸出量的影響等），同時也包含藥物短期或長期給藥的臨床療效或安全性等［10］；此規(guī)定的相關(guān)內(nèi)容已經(jīng)從具體技術(shù)管理、技術(shù)指導(dǎo)角度明確了“暴露-反應(yīng)”比劑量-效應(yīng)關(guān)系、藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)（PK/PD）研究范圍更寬、更廣［10-11］。

國際上以E-R方法為指導(dǎo)進(jìn)行藥物PK/PD的研究較為成熟，在指導(dǎo)新藥臨床合理劑量、療程及注意事項等制訂等方面做出了卓著的貢獻(xiàn)［12-13］，而在國內(nèi)E -R研究在中藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展緩慢。究其原因，除了中藥化學(xué)成分復(fù)雜這一客觀因素外，更主要的是研究者往往容易忽略中藥成分體內(nèi)研究和體外研究，以及在機(jī)體生理狀態(tài)和病理狀態(tài)的體內(nèi)過程不一致的事實［14］。另外，由于中藥化學(xué)-中藥藥理學(xué)-藥物代謝學(xué)三學(xué)科間未形成良好互動、交叉和借鑒，尚缺乏創(chuàng)新性學(xué)術(shù)思想將三方面融合起來。缺乏統(tǒng)一學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)的割裂研究導(dǎo)致中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理效應(yīng)及代謝過程缺乏系統(tǒng)性、完整性研究，進(jìn)而嚴(yán)重阻礙了中藥功效機(jī)制的闡明。

中醫(yī)素有“黑匣子醫(yī)學(xué)”之稱，此稱謂源于控制論的“黑箱理論”，他是將藥物在體內(nèi)的作用機(jī)制這一過程當(dāng)作黑箱，在未了解系統(tǒng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)和運(yùn)動細(xì)節(jié)的情況下，依靠系統(tǒng)的輸入和輸出考察系統(tǒng)的整體功能和推測其結(jié)構(gòu)的一種方法。作為現(xiàn)代科學(xué)研究復(fù)雜大系統(tǒng)的有效工具，黑箱理論在研究具有高度組織性的生命系統(tǒng)中具有獨特的作用。尤其值得重視的是，黑箱方法幾乎可以作為科學(xué)認(rèn)識的起點，因為人類對所有未知科學(xué)問題的認(rèn)知都是作為黑箱問題開始的，隨著研究的深入，研究對象的某些性質(zhì)和特征逐漸被揭示出來，人們的認(rèn)識便前進(jìn)了一步。這時黑箱變成了灰箱。認(rèn)識過程不斷深化，研究對象的本質(zhì)規(guī)律最終被揭示出來，人們對事物的特征、功能、結(jié)構(gòu)、作用方式等有了全面的認(rèn)識，灰箱也就變成了白箱。所以，黑箱方法有重要的認(rèn)識論意義，由黑箱到灰箱、再到白箱的轉(zhuǎn)化，就是認(rèn)識的不斷深化過程。

因此，要解開中醫(yī)中藥這個復(fù)雜的黑箱體系，使之變?yōu)榛蚁?，最終變?yōu)榘紫?，需要從根本上解決藥物在體內(nèi)的作用方式和作用途徑問題，也就是要明確中藥的作用機(jī)制問題。

眾所周知，中藥具有“多成分、多靶點、多途徑”綜合起效的作用特點，要闡明“多靶點、多途徑”的作用機(jī)制，首先要弄清“多成分”問題?？诜幬?，除直接治療胃腸道疾病，或間接通過腸道免疫應(yīng)答和微生態(tài)調(diào)節(jié)起效外，絕大部分中藥成分需吸收入血，且被運(yùn)輸?shù)桨悬c方能起效，同時產(chǎn)生藥效的強(qiáng)度與暴露成分的量密切相關(guān)。但值得注意的是，并不是所有吸收入血的成分都能起效，也并不是吸收入血的成分都可到達(dá)靶點部位，因此有必要進(jìn)一步明確暴露于靶點的成分種類。其次，機(jī)體內(nèi)暴露的某一化學(xué)成分可能通過多個途徑或靶點，即多種作用機(jī)制產(chǎn)生多個藥效學(xué)反應(yīng)，某一藥效學(xué)反應(yīng)亦可能由多個成分通過一個或多個作用途徑共同完成。為此，在研究藥物作用物質(zhì)基礎(chǔ)-藥效-作用機(jī)制的相互關(guān)聯(lián)的工作中，網(wǎng)絡(luò)化、立體結(jié)構(gòu)的“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式成為最適合的研究方法。

本課題組先期以中藥復(fù)方五味降壓方為載體，以血壓為反應(yīng)指標(biāo)，對腸吸收暴露成分-降壓反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了初步探索［2-3］，為“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式的建立積累了一定的技術(shù)經(jīng)驗。本課題組以“E-R-M”三聯(lián)學(xué)術(shù)思想創(chuàng)新為理念的中藥研究方法項目已獲得2014年國家自然科學(xué)基金支持，有望通過多學(xué)科交叉，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，以成分為基礎(chǔ)，以藥理為核心，以代謝為橋梁，形成化學(xué)-藥效-藥代“三位一體”的研究模式，將學(xué)術(shù)思想創(chuàng)新夯實在實驗研究佐證的基礎(chǔ)上，并進(jìn)一步凝練提升。

2 E-R-M的應(yīng)用

如上所述，“E-R-M”三聯(lián)模式是以“暴露-反應(yīng)”研究體系為基礎(chǔ)，進(jìn)而研究藥物效、毒作用機(jī)制的一種新型研究思路和方法，尤其適用于中藥及復(fù)方藥效、機(jī)制及有效成分探求的研究模式，通過綜合運(yùn)用中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)和藥代動力學(xué)等相應(yīng)技術(shù)與方法，對藥物入血/靶器官成分（暴露）與藥效/毒性（反應(yīng)）之間的關(guān)系進(jìn)行定性/定量研究，可動態(tài)分析中藥藥效/毒理作用分子靶標(biāo)（機(jī)制）或效應(yīng)靶器官，對闡明中藥藥效、毒理作用機(jī)制具有重大意義。

針對中藥“多成分、多靶點、多途徑”綜合起效的特點，將暴露、反應(yīng)與機(jī)制聯(lián)系起來的有機(jī)聯(lián)動研究方法與體系，更有利于闡述中藥治療疾病的本質(zhì)。本文結(jié)合本課題組近年來的研究成果，將“E-R-M”三聯(lián)模式構(gòu)架圖示如下（圖1）。

下面以中藥降糖、改善IR的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效及機(jī)制研究為示例，說明“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式在中藥現(xiàn)代化研究中的實際應(yīng)用情況。

基于藥效成分需被血液運(yùn)輸?shù)桨悬c，并在靶點保持足夠濃度和駐留時間的基本事實，要尋找中藥降糖的作用物質(zhì)基礎(chǔ)，需實時監(jiān)控中藥降糖作用發(fā)生時的中藥成分體內(nèi)暴露情況，并在此基礎(chǔ)上同時探討其相應(yīng)機(jī)制，即可將其治療糖尿病IR的藥效學(xué)作用機(jī)制及其暴露成分闡述清楚。從圖2可以直觀地看出，E-R -M三聯(lián)模式更適合以“多成分、多靶點、多途徑”綜合起效為特點的中藥藥效學(xué)及其機(jī)制研究。

圖1 “暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)模式示意圖

圖2 中藥降糖“暴露-反應(yīng)-機(jī)制”三聯(lián)研究模式示意圖

3 E-R-M的研究內(nèi)容

3.1 成分暴露研究 成分暴露研究包含兩方面的內(nèi)容，一是定性研究，即研究藥物暴露成分的種類，暴露成分可被進(jìn)一步分類為血中成分和靶點成分，但因靶點成分的檢測難度，開展血中成分研究的情況較多，當(dāng)然，暴露成分可以是中藥內(nèi)含的固有原型成分，也可以是中藥成分經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物等；二是定量研究，在定性研究基礎(chǔ)上，對暴露成分在機(jī)體內(nèi)不同階段的具體含量進(jìn)行測定，為藥物量-效/毒關(guān)系研究打下基礎(chǔ)，除經(jīng)常采用的藥物濃度-效應(yīng)之間的關(guān)系研究外，AUC，Cmax和Cmin等藥代學(xué)參數(shù)亦被借鑒，包含在暴露定量研究的范疇之內(nèi)。

成分暴露研究除能闡明藥物作用物質(zhì)基礎(chǔ)之外，尚有可能解決中藥量-效關(guān)系不明確這一難題。因中藥成分復(fù)雜，在研究中藥量-效關(guān)系研究中，藥量多指動物或人的給藥劑量，但忽略了中藥眾多成分具體的吸收和代謝比例，單以給藥劑量為標(biāo)準(zhǔn)來衡量中藥的量-效關(guān)系似有不妥，因為給藥劑量與入血劑量的相關(guān)性有時存在一定的問題，尤其是多藥物成分間相互作用的現(xiàn)狀下更是如此。該現(xiàn)象在西藥聯(lián)合用藥研究結(jié)果中可窺豹一斑：在健康志愿者中，環(huán)孢霉素A、地爾硫卓、利菌沙、酮康唑和維拉帕米等藥物明顯增加了西羅莫司的血中暴露量，相反，利福平則明顯降低了西羅莫司的血中暴露量，但其暴露量不受阿昔洛韋、阿伐他汀、地高辛、乙炔雌二醇/炔諾孕酮、格列本脲、硝苯地平、他克莫斯等藥物的影響［15］。因此，多成分同時用藥可能會影響彼此的暴露量，在成分復(fù)雜的中藥研究中，相關(guān)報道尚屬空白，但可以肯定的是，中藥復(fù)雜成分間相互作用與制約會影響到中藥成分吸收入血的程度，進(jìn)而造成給藥量與入血量間的關(guān)聯(lián)性減弱，這可能是造成中藥量-效關(guān)系不明確的主要原因之一。

除去藥物因素外，機(jī)體的生理、病理狀態(tài)、年齡［15］、胃腸排空速率［16-17］等均可影響藥物的暴露量，因此，用暴露量來評價藥物的量-效關(guān)系，排除了藥物、機(jī)體等復(fù)雜因素對藥物入血量的影響，以此評價成分復(fù)雜的中藥量-效關(guān)系可能更科學(xué)、更合理，更接近于用藥事實。

3.2 藥物反應(yīng)研究 藥物成分入血后，其反應(yīng)可能存在三種情況，一是產(chǎn)生藥理活性，即藥效；二是產(chǎn)生毒理反應(yīng)，即毒性；三是不產(chǎn)生任何反應(yīng)，即非活性成分，亦非毒性成分。在“E-R-M”三聯(lián)研究模式中，前兩者是我們重點關(guān)注的主要內(nèi)容，因此，反應(yīng)指標(biāo)可以是與藥物有效性有關(guān)的指標(biāo)，可以是與藥物安全性有關(guān)的指標(biāo)，也可以包括臨床終點、替代終點、生物標(biāo)志物。

測定不同指標(biāo)所反映的問題會不一樣，如選擇一種疾病的早期生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行量-效關(guān)系研究，可以對藥物是否有效做出快速的決策，而不必等待漫長的臨床前/臨床試驗結(jié)果；而后期如果采用一種反映疾病進(jìn)程的生物學(xué)指標(biāo)可以對藥物的療效做出肯定的結(jié)論。生物標(biāo)志物可以快速反映疾病的進(jìn)程，有助于建立量-效關(guān)系。

3.3 藥物反應(yīng)機(jī)制研究 中藥成分復(fù)雜，單味藥材就是一個化學(xué)分子庫，復(fù)方更是多個化學(xué)分子庫的組合。雖然不是所有化學(xué)成分都是有效成分，但在其發(fā)揮作用的過程中，各成分之間存在相互協(xié)同或抑制作用，其成分的多樣化必然導(dǎo)致作用方式和途徑的多樣化，進(jìn)而影響中藥反應(yīng)機(jī)制的研究進(jìn)程。中藥作用機(jī)制不明晰是阻礙中藥現(xiàn)代化、國際化的重要因素，也是黑箱理論的關(guān)鍵所在，如何闡明中藥的作用機(jī)制，使黑箱由灰轉(zhuǎn)白是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵與核心。最大限度地采用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)闡明中藥作用機(jī)制，用國際通用的科學(xué)語言對抽象的中醫(yī)藥理論加以詮釋，是保護(hù)我國中醫(yī)藥資源、開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥、參與國際競爭的迫切需要。

中藥的作用對象是一個具有不同結(jié)構(gòu)層次、多因素系統(tǒng)組成的復(fù)雜有機(jī)體，疾病的發(fā)生大多是不同致病因素通過多種途徑導(dǎo)致整體功能紊亂的過程。中藥對機(jī)體功能狀態(tài)的調(diào)節(jié)過程，涉及到分子、細(xì)胞、組織、器官、整體多個層面，對多層面的系統(tǒng)關(guān)聯(lián)性研究正是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的主要內(nèi)容。人類基因組計劃的成功實施，使得從整體水平系統(tǒng)、全面揭示中藥的作用機(jī)制成為可能。借鑒基因組學(xué)［18-19］、蛋白質(zhì)組學(xué)［20-21］和生物信息學(xué)的技術(shù)支持，研究中藥作用于機(jī)體后基因和蛋白質(zhì)整體水平的變化，確定關(guān)鍵作用靶標(biāo)，有可能系統(tǒng)全面地揭示中藥的復(fù)雜作用機(jī)制。

4 小結(jié)

“E-R-M”研究，從外在形式上，是彼此獨立的，其內(nèi)涵卻是一個密不可分的有機(jī)整體，且三者之間相互作用、相互影響、相互促進(jìn)。藥物的體內(nèi)暴露成分是產(chǎn)生反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，反應(yīng)是體內(nèi)暴露成分的外在表現(xiàn)；機(jī)體反應(yīng)是研究藥物作用機(jī)制的前提，而藥物的作用機(jī)制則是機(jī)體反應(yīng)的內(nèi)在根源。同時，三者之間的研究順序并不是一成不變的，從暴露到反應(yīng)再到機(jī)制的研究，有時也可從機(jī)制到反應(yīng)再到暴露。比如，在藥物作用靶標(biāo)定位明確的基礎(chǔ)上，可通過靶標(biāo)蛋白特異性提取、分離、純化相應(yīng)中藥成分，通過結(jié)構(gòu)鑒定明確中藥產(chǎn)生作用的“反應(yīng)成分組”和不產(chǎn)生作用的“無反應(yīng)成分組”。并可明確“反應(yīng)成分組”的藥效成分、藥效拮抗成分和毒性成分，在制劑時有針對性地提取保留與治療相關(guān)的有效成分，去除藥效拮抗成分、毒性成分和無作用成分，不僅可以提高療效、減少不良反應(yīng)，而且還可以減少制劑劑量。

因此，E-R-M三聯(lián)模式研究是一個有機(jī)的整體，三者不能脫離彼此而孤立存在。這既符合中藥產(chǎn)生效/毒反應(yīng)的用藥實際，也符合中藥“整體觀念”的理論內(nèi)涵。E-R-M三聯(lián)研究模式在中藥或中藥復(fù)方研究中的靈活應(yīng)用，有望在最大可能上減少工作量、降低實驗成本的基礎(chǔ)上，為中醫(yī)藥效/毒作用物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制研究等方面帶來革命性的變革。

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（2014-03-21收稿 責(zé)任編輯：曹柏）

The Academ ic Theory of Triple Mode Research“Exposure-Response-Mechanism”and Its Application in Chinese Medicine Study

Zhao Baosheng1，Liu Yang2，Wang Jingjuan2，Wang Gang3，Lv Beiran2，Tang Mingmin2
（1 Center of Scientific Experiment，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；2 School of Chinese Materia Medica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100102，China；3 Zhongcai Han Xi（Beijing）Biological Technology Development Co．，Ltd．，Beijing 100053，China）

The active principle and medicalmechanism study with the core of pharmacodynamics action is the focal problem to Chinese Medicinemodernization，and the deficiency of cross study among chemistry of Chinese Medicine，pharmacology and molecular biology influences its resolution.Based on our former study，from theaspects of academic innovation and scientific research practice，a new Triple Research Mode“Exposure-Response-Mechanism”is proposed.Its academic background，scientific concept and research content are discussed，and we hope to provide a new academic thinking to the study of Chinesemedicine pharmacological and/or toxicologicalmaterials and mechanisms，so as to supply the innovativemethods tomodernization of Chinesemedicine.

Chinese Medicine；Exposure-response-mechanism；Trip le research mode；Academ ic idea；Research method

R284.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.037

國家自然科學(xué)基金面上資助項目（編號：81374027、81303217、81274042）；北京中醫(yī)藥大學(xué)中青年教師資助項目（編號：2013-JYBZZJS-131）

劉洋（1973—），男，博士，副教授，研究方向：從事中藥藥效及暴露反應(yīng)機(jī)制研究，E-mail：liuyang＠bucm.edu.cn