呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診治中的意義

王敏 方浩徽

安徽省胸科醫(yī)院，安徽合肥230022

呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診治中的意義

王敏 方浩徽

安徽省胸科醫(yī)院，安徽合肥230022

支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道疾病，因其癥狀的易變性導(dǎo)致臨床診治的困難，而呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)以其檢測(cè)的無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快速、重復(fù)性好等特點(diǎn)成為支氣管哮喘研究的熱點(diǎn)，本文就FENO在支氣管哮喘的臨床診斷、治療和鑒別診斷中的研究進(jìn)展及意義進(jìn)行綜述。

呼出氣一氧化氮；支氣管哮喘；嗜酸性粒細(xì)胞；糖皮質(zhì)激素

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱“哮喘”）是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞共同參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。哮喘的特點(diǎn)之一是其臨床癥狀的易變性、主觀性，哮喘患者的癥狀體征隨著不同季節(jié)、病理生理狀態(tài)的變化而改變，因此，僅從患者的臨床癥狀體征難以客觀地反應(yīng)氣道炎癥程度。

臨床中評(píng)估哮喘患者氣道炎癥的方法多是基于癥狀控制情況和肺功能的改善程度，臨床癥狀的改善往往具有滯后性，而肺功能測(cè)定也僅能評(píng)估氣道阻塞的可逆性和支氣管痙攣的緩解程度，這些檢測(cè)手段與患者氣道炎癥的控制并無直接相關(guān)性。支氣管肺泡灌洗術(shù)和支氣管內(nèi)膜活檢術(shù)是評(píng)估氣道炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其創(chuàng)傷性、耐受性差、費(fèi)用高、可能加重支氣管痙攣等問題使得難以被廣大患者所接受[2]。因此，尋求一種無創(chuàng)性、簡(jiǎn)易、便攜的檢測(cè)氣道炎癥的方法成為支氣管哮喘當(dāng)今研究的熱點(diǎn)問題之一。目前較常用的方法有：外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、誘導(dǎo)痰分析、血清嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、特異反應(yīng)性標(biāo)志的IgE測(cè)定等，但由于上述方法的敏感性或特異性不高，且費(fèi)時(shí)、費(fèi)用大，仍然難以被醫(yī)師及患者接受[3]。呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測(cè)具有客觀性、便攜性、無創(chuàng)性以及高度敏感性，已經(jīng)成為當(dāng)今哮喘氣道炎癥的研究熱點(diǎn)，被稱之為“炎癥尺度”[4]。本文將對(duì)FeNO的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 呼出氣一氧化氮(FeNO)的來源

人的整個(gè)氣道都可以合成一氧化氮(NO)。氣管、各級(jí)支氣管、肺泡所合成的NO混合在一起，形成了可以檢測(cè)的呼出氣的NO。NO在整個(gè)氣道中分布并不均勻，上呼吸道(200-1000ppb)和鼻竇(1000-3000ppb)的NO水平是下呼吸道的100倍以上[5]。因此在哮喘患者中，排除上呼吸道和鼻竇NO的影響后，剩余NO即來源為下呼吸道，因此通過監(jiān)測(cè)下呼吸道NO可以有效地反映氣道炎癥程度。在NO的生產(chǎn)中一氧化氮合酶（NOS）起了重要作用,它由呼吸道上皮細(xì)胞合成。通常，NOS分為神經(jīng)元型（nNOS）、誘導(dǎo)型（iNOS）、內(nèi)皮細(xì)胞型（eNOS），均可以催化L-精氨酸產(chǎn)生NO分子。其中，由nNOS、eNOS所催化的NO具有一定的病理意義，可以損傷氣道，而iNOS則主要表達(dá)于肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及上皮細(xì)胞中，可以被炎性細(xì)胞、介質(zhì)所激活而源源不斷的產(chǎn)生NO[6-9]。

2 FeNO測(cè)定的臨床意義

Alving教授在1993年首次報(bào)道哮喘患者FeNO比正常人明顯升高(10)，隨后關(guān)于FeNO的研究報(bào)道與日俱增，1997年歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)率先制定了《一氧化氮呼氣測(cè)定指南》，之后很多國(guó)家均相繼開展FeNO的檢測(cè)。2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)發(fā)布的《支氣管哮喘防治指南》中明確指出：FeNO可作為哮喘時(shí)氣道炎癥的無創(chuàng)性標(biāo)志物，并有助于選擇最佳哮喘治療方案。2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)中用“strong recommendation”的措辭來強(qiáng)調(diào)FeNO在臨床中的應(yīng)用價(jià)值，其中最重要的應(yīng)用包括：①用于診斷嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥；②用于對(duì)慢性氣道炎癥性疾病的鑒別診斷；③用于預(yù)測(cè)慢性氣道炎癥對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)；④用于預(yù)測(cè)氣道炎癥的復(fù)發(fā)。

2.1 FeNO在支氣管哮喘診斷中的意義

哮喘的常見表型包括：嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型和混合型等[11]。在診斷哮喘之后，如能明確其亞型能夠更好指導(dǎo)醫(yī)生選擇合適的治療方案。Dupont LJ等學(xué)者通過測(cè)定FeNO水平對(duì)健康人和哮喘患者進(jìn)行鑒別，提示FeNO＞16ppb可以作為診斷哮喘的預(yù)測(cè)值，其特異性為90%，陽(yáng)性率超過90%，確定了特異性和敏感性的界限值(即正常值)，該研究成果發(fā)表在呼吸領(lǐng)域權(quán)威期刊CHEST上[12]。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是哮喘氣道炎癥的重要特征之一，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量、活性與哮喘的嚴(yán)重程度、氣道上皮細(xì)胞的損傷直接相關(guān)[13-14]。有研究表明，使用iNOS抑制劑能夠改善支氣管哮喘患者氣道嗜酸性粒細(xì)胞趨化作用，NO的滅活可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡[15-16]。因此，F(xiàn)eNO的水平與氣道嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、支氣管粘膜嗜酸性粒細(xì)胞活性相關(guān)。Warke等人報(bào)道了哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和FeNO呈正相關(guān)性(r=0.54,P=0.03)。同樣，在誘導(dǎo)痰中，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和FeNO的水平也呈正相關(guān)性(r=0.35,P=0.09)[17]。2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)發(fā)布的數(shù)據(jù)界定了FeNO在嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥中的診斷價(jià)值：成人FeNO值＜25ppb(兒童＜20ppb)提示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可能性不大，且對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性較差。成

人FeNO值＞50ppb(兒童＞35ppb)則多提示氣道炎癥系嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，且糖皮質(zhì)激素對(duì)其有效。

2.2 FeNO在慢性氣道炎癥性疾病的鑒別診斷中的意義

呼吸內(nèi)科最常見的癥狀如慢性咳嗽，其由于癥狀體征較少，臨床中極易出現(xiàn)誤診，因此明確慢性咳嗽的病因，是治療的關(guān)鍵因素。慢性咳嗽最常見的四大病因包括：嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、鼻后滴流綜合征、咳嗽變異性哮喘、胃食管反流性。FeNO在此有重要鑒別診斷意義，嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎及咳嗽變異性哮喘患者的FeNO值多會(huì)升高，且咳嗽變異性哮喘升高更加明顯。而胃食管反流、鼻后滴流綜合征等疾病FeNO值相對(duì)偏低。因此FeNO對(duì)于哮喘或咳嗽變異性哮喘的鑒別診斷意義較大[18-19]。

慢性阻塞性肺病(COPD)在臨床癥狀、體征與支氣管哮喘十分相似，部分COPD的患者也具有相似的氣流受限，單憑肺功能檢查無法完全鑒別。但是COPD患者的慢性氣道炎癥主要以中性粒細(xì)胞為主，而支氣管哮喘患者的慢性氣道炎癥，主要以嗜酸性粒細(xì)胞為主。雖然COPD患者的FeNO水平和誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目大多高于健康者，但其FeNO水平卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于哮喘患者[20-22]。

2.3 FeNO在哮喘治療中的指導(dǎo)意義

哮喘的治療目標(biāo)由緩解支氣管痙攣轉(zhuǎn)變?yōu)榭刂茪獾缆匝装Y，糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的凋亡起著截然相反的調(diào)節(jié)作用。研究表明，糖皮質(zhì)激素可以有效的誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，卻抑制了嗜中性粒細(xì)胞的凋亡，這一研究也解釋了臨床中伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的哮喘或COPD患者對(duì)糖皮質(zhì)激素較敏感的原因[23]。歐洲一項(xiàng)多中心大樣本的橫斷面研究證實(shí)，以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的哮喘表型對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療敏感性較差。FeNO＞30ppb的哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性較好，而FeNO＜30ppb對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療基本無反應(yīng)。還有研究表明FeNO與哮喘控制程度的一些指標(biāo)如癥狀、呼吸困難程度、使用需用使用緩解劑等呈明顯的相關(guān)性[24]。

Zietkowski教授研究表明：急速進(jìn)展的支氣管哮喘患者使用糖皮質(zhì)激素抗炎治療好轉(zhuǎn)后，其FeNO的水平下降迅速，且這種下降的速度遠(yuǎn)先于肺功能的改善[25]。P Jnenburg等人研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者在使用糖皮質(zhì)激素1個(gè)月以后，F(xiàn)eNO可以有效地預(yù)測(cè)激哮喘的復(fù)發(fā)，其敏感性為73%，特異性可達(dá)93%[26]。FeNO的測(cè)定來預(yù)測(cè)激素的使用劑量及評(píng)價(jià)哮喘的控制程度，和傳統(tǒng)的哮喘癥狀分級(jí)、肺功能檢查等手段相比，可以減少大約40%的激素使用量，因此FeNO可以作為監(jiān)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性、哮喘復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[27]。

4 結(jié)語

哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥。以往的支氣管哮喘診斷和治療主要是根據(jù)其臨床表現(xiàn)、體征以及肺功能檢測(cè)等，而這些不能直接的反應(yīng)患者的氣道炎癥控制程度，且影響因素較多。FeNO與氣道炎癥具有顯著的相關(guān)性，且具有重復(fù)性好、無創(chuàng)、檢測(cè)方便等優(yōu)點(diǎn)。FeNO不僅能反映支氣管哮喘的嚴(yán)重程度，還有助于治療藥物的選擇、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，F(xiàn)eNO監(jiān)測(cè)已被采納入《全球哮喘防治創(chuàng)議》中。但是，F(xiàn)eNO容易受種族、年齡、身高等因素影響，因此其具體的參考值范圍尚無統(tǒng)一結(jié)論，還需要進(jìn)一步研究以明確。

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R562.2

A

1672-5654（2014）09（c）-0196-03

2014-08-06）

王敏（1985-），女，主治醫(yī)師，碩士，呼吸科，陜西咸陽(yáng)，研究方向：呼吸病的診斷與治療。

方浩徽（1965-），男，本科，主任醫(yī)師，安徽省胸科醫(yī)院。